引用本文： 周强, 沈俊颐, 李川, 文天夫. 5 mm 手术切缘对肝细胞肝癌患者无复发生存影响分析. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(5): 552-559. doi: 10.7507/1007-9424.202003001 复制
原发性肝癌在全球范围内发病率排所有肿瘤的第 6 位、肿瘤相关死亡排第 4 位，其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 75%～85%[1]。以肝切除和肝移植为主的外科治疗是 HCC 主要的根治性手段，但术后 5 年内仍有 40%～70% 的患者发生肿瘤复发[2-3]。因此，如何改善患者预后、减少肿瘤复发尤为重要。欧洲肝脏研究学会肝癌指南推荐 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的治疗方式有肝切除、肝移植和射频消融术[4]。选择合适的外科切缘（surgical margin，SM）切除肿瘤有可能一并切除微小转移灶，然而有许多因素限制可切除范围，如肿瘤毗邻大血管、肝硬变程度、剩余功能肝体积、肝功能等[4]。肿瘤大小在一定程度上也影响 SM。Shi 等[5]推荐 HCC≤3 cm 时 SM 应达 10 mm，对于>3 cm 的 HCC 近端 SM 应达 10 mm、远端 SM 应达 20 mm。即使是符合米兰标准的多结节 HCC 患者，SM>10 mm 也能为患者带来生存获益[6]。但在 Lee 等[7]的研究中，SM>10 mm 能为 2～5 cm 的 HCC 患者带来生存获益，而 SM>10 mm 不能为>5 cm 的 HCC 患者带来生存获益。从另一研究[8]发现，对于超过和符合米兰标准的 HCC 所需切缘并不一致。除肿瘤大小外，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）也可影响切缘[9]。也有研究[10]提示 SM≤5 mm 是肿瘤患者无复发生存情况和总生存情况的独立危险因素，Nanashima 等[11]及 Dong 等[12]的研究发现，SM>5 mm 能改善行非解剖性肝切除患者的无复发生存。但对于单个肿瘤，5 mm 切缘否改善患者预后，肿瘤大小和 MVI 对切缘决策是否有影响目前尚不明确。因此，本研究通过对四川大学华西医院（以下简称“我院”）的患者进行倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后以分析 5 mm SM 对单个 HCC 患者生存的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2014 年 1 月至 2015 年 9 月期间于我院行手术治疗的 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的临床病理信息。患者纳入标准为：① 首次诊断为 HCC；② 术前未接受过手术治疗、介入治疗、放化疗、靶向药物治疗；③ 肿瘤为单个；④ 均接受根治性手术切除（开放性手术或腹腔镜手术）；⑤ 术后病理诊断为 HCC。患者排除标准：① 患者既往接受过手术治疗、介入治疗、放化疗、靶向药物等治疗；② 患者行射频消融术、肝移植术、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）；③ 肿瘤伴有大血管、胆管侵犯或肝外转移；④ 术后病理诊断为肝内胆管癌、混合性肝癌、良性肿瘤及转移性肝癌。已获取所有患者知情同意。本研究数据来源的临床资料及术后随访数据库已获华西医院伦理委员会批准建立。
1.2 术后随访及资料采集
1.2.1 术后随访
所有患者术后 2 年内每 3～4 个月复查 1 次，2 年后每 6 个月复查 1 次，本研究随访截至 2018 年 10 月。
1.2.2 资料采集
① 患者的性别、年龄、血常规检查、生化检查、凝血功能检查、乙肝病原学检查、影像及病理检查结果、手术等相关信息，这些数据均来自“华西医院肝脏外科肝脏原发恶性肿瘤临床资料及术后随访数据库”。② 无创性炎症指标如中性粒细胞淋巴细胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞单核细胞比（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）[13]。③ 无创性肝硬化指标如基于 4 个指标计算的肝纤维指标（fibrosis-4，FIB-4）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）与血小板（platelet，PLT）计数比率指数（AST to PLT count ratio index，APRI）[14]。
1.3 标准的定义
肝硬变的定义为 Ishak 评分>5 分或 Batts-Ludwig 分级 4 级；乙肝病毒 DNA（HBV-DNA）阳性的定义为 HBV-DNA 病毒载量>103 U/mL；SM 定义为肿瘤边缘至手术切面间的最短距离。
1.4 统计学方法
数据分析采用 SPSS 23.0 统计软件。分类变量采用例或百分率表示，采用卡方（χ2）检验；对符合正态分布的连续变量以均数±标准差（
±s）表示，不符合正态分布的连续变量以中位数及四分位间距 ［M（IQR）］ 表示，采用 t 检验或秩和检验进行比较。对单个 HCC 患者生存情况的影响因素分析采用 Cox 回归分析；采用 Kaplan-Meier 生存曲线展示患者的总生存率和无复发生存率。PSM 分析以最邻近的倾向值按 1∶1 匹配，卡钳值设为 0.2。PSM 因素包括有年龄、性别、HBV-DNA、HBsAg、HBeAb、HBcAb、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、白蛋白（albumin，ALB）、PLT、甲胎蛋白（alfa-fetal protein，AFP）及肿瘤直径。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 本研究纳入患者的基本情况
根据纳入和排除标准，本研究最终纳入了 266 例患者，纳入患者的筛选流程见图 1。对 266 例患者的随访时间 0.79～54.38 个月，患者中位总生存时间为 40.01 个月，中位无复发生存时间为 37.01 个月；在随访时间内共有 137 例患者复发，75 例患者死亡。
图1
示纳入患者筛选流程图
2.2 PSM 前后患者的基本情况
对纳入患者进行 PSM 前，SM>5 mm 者 99 例，SM≤5 mm 者 167 例，二者在ALT（P=0.011）、AST（P<0.001）、APRI（P=0.032）、HBeAg （P=0.043）、肿瘤直径（P<0.001）以及肿瘤直径≤5 cm 和>5 cm 患者例数（P<0.001）方面比较差异均有统计学意义，见表 1；对纳入患者进行 PSM 后，SM≤5 mm 者 78 例，SM>5 mm 者 78 例，二者间除 SM（P<0.001）外，其他指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。
表1
PSM 前后患者的基本信息
2.3 PSM 前后患者的总生存和无复发生存的影响因素分析结果
单因素 Cox 回归分析发现，匹配前，AST、FIB-4、APRI、肿瘤直径（P<0.001）、肿瘤直径≤5 cm 和>5 cm患者例数（P<0.001）及 MVI 与 HCC 患者的总生存时间和无复发生存时间有关（P<0.05），HBeAg 和 AFP 与 HCC 患者的总生存时间有关（P<0.05）而其与无复发生存时间无关（P>0.05）；匹配后，AST、肿瘤直径（P<0.001）、肿瘤直径≤5 cm 和>5 cm 患者例数（P<0.001）及 MVI 与 HCC 患者的总生存时间和无复发生存时间有关（P<0.05），性别、PLT 及 AFP 与 HCC 患者的总生存时间有关（P<0.05）而其与无复发生存时间无关（P>0.05），SM与总生存时间无关（P>0.05）而其与无复发生存时间有关（P<0.05）。见表 2。
表2
影响 PSM 前、后患者总生存时间和无复发生存时间的单因素分析结果
多因素 Cox 回归分析发现，匹配前，HBeAg、AFP、肿瘤直径及 MVI 是总生存时间的重要影响因素（P<0.05），肿瘤直径及 MVI 是无复发生存时间的重要影响因素（P<0.05）；匹配后，性别、AFP 和 MVI 是总生存时间的重要影响因素（P<0.05），MVI 及 SM 是无复发生存时间的重要影响因素（P<0.05）。见表 3。
表3
影响 PSM 前、后患者总生存时间和无复发生存时间的多因素分析结果
2.4 5 mm 切缘对不同患者总生存率或无复发生存率的影响
2.4.1 PSM 前和 PSM 后患者的生存率比较
PSM 前 266 例患者和 PSM 后 156 例患者总生存率（P=0.189）和无复发生存率（P=0.347）比较，差异均无统计学意义，见图 2a、2b。
图2
示 5 mm 切缘对不同患者总生存率和无复发生存率的生存曲线
a、b：PSM 前、后患者的总生存率（a）和无复发生存率（b）；c、d：PSM 后 SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的总生存率（c）和无复发生存率（d）；e、f：PSM 后的 MVI 阴性（e）或阳性（f）患者的无复发生存率；g、h：PSM 后的大 HCC（g）或小 HCC（h）患者的无复发生存率
2.4.2 PSM 后不同切缘距离对患者生存率的影响
SM>5 mm和 SM≤5 mm 患者的总生存率比较差异无统计学意义（P=0.222），见图 2c；SM>5 mm 患者的无复发生存率明显好于 SM≤5 mm 患者（P=0.012），见图 2d。
2.4.3 切缘对 PSM 后的 MVI 阳性或阴性患者无复发生存率的影响
在 MVI 阴性患者中，SM>5 mm 患者的无复发生存率明显好于 SM≤5 mm 患者（P=0.045），见图 2e；而在 MVI 阳性患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的无复发生存率比较差异无统计学意义（P=0.078），见图 2f。
2.4.4 切缘对 PSM 后的大 HCC 或小 HCC 患者无复发生存率的影响
在大 HCC（>5 cm）患者中，SM>5 mm 患者的无复发生存率明显好于 SM≤5 mm 患者（P=0.011），见图 2g；而在小 HCC（≤5 cm）患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的无复发生存率比较差异无统计学意义（P=0.101），见图 2h。
3 讨论
肝切除术是 HCC 根治性治疗方式之一，SM 对预后的影响尚无统一观点。在本研究中经 PSM 后分析结果发现，SM（≤5 mm/>5 mm）是 HCC 患者无复发生存时间的影响因素，即宽 SM（>5 mm）能改善单个 HCC 患者的无复发生存时间；亚组分析发现，宽 SM 也能改善大 HCC（>5 cm）患者的无复发生存时间，然而其对小 HCC（≤5 cm）患者的预后改善不明显。Sasaki 等[15]的研究也有类似的发现，即使是多结节 HCC，宽 SM（>3 mm）也能改善大 HCC（≥3 cm）患者的无复发生存时间，而其不能明显改善小 HCC（<3 cm）患者的无复发生存时间。这些研究结果提示，对于小 HCC，SM 可能对预后无明显影响，而大 HCC 需要>5 mm 的 SM。
从本研究和既往研究观察，MVI 是 BCLC 分期 0/A 期患者术后复发的危险因素[16]。肝切除术在清除癌周微小结节和血管内微小转移灶上有一定的作用。然而 Poon 等[17]发现，接受宽切缘和窄切缘的患者在肝内复发类型上无明显差异，他们分析认为，大部分肿瘤肝内复发源自肿瘤经静脉转移，宽切缘不能预防此种类型的复发。另有研究[5]显示，经静脉转移的微小转移灶最远能达 61 mm。本研究亚组分析结果显示，对于 MVI 阴性的 HCC，SM>5 mm 也能提高患者无复发生存率，而其对于 MVI 阳性的 HCC 无复发生存率没有影响。既往研究[9]提示 SM>10 mm 对 MVI 阳性的 HCC 能明显改善预后，而其对 MVI 阴性的 HCC 预后的改善并不显著。由此推测，对于 MVI 阳性的 HCC 可能需要更宽的切缘，而对于 MVI 阴性的 HCC 切缘>5 mm 也能改善患者预后。
在纳入的患者中，肿瘤大小和 MVI 是影响总生存情况和无复发生存情况的因素。既往研究提示，MVI 在肝内的分布与肿瘤大小和血流方向有关。Shi 等[5]对 HCC 患者术后病理组织研究发现，肿瘤微卫星灶分布在肿瘤边缘 1～8 mm，而经静脉转移的病灶分布在肿瘤边缘 0.5～61.0 mm，若考虑门静脉血流方向时，肿瘤近端微转移灶转移距离中位数为 29 mm，而肿瘤远端转移灶转移距离中位数为 45 mm，当肿瘤直径>3 cm 时，肿瘤近端和远端转移灶明显增加，越靠近肿瘤微转移灶的数目越多，因此，推荐对于肿瘤直径≤3 cm 的肿瘤 SM 宜>10 mm，肿瘤直径>3 cm 的肿瘤近端 SM 应>10 mm、远端 SM 应>20 mm；考虑到肿瘤经门静脉转移，Sakon 等[18]还建议 SM 应考虑血流方向。Zhou 等[19]通过病理标本研究发现，对于没有明显癌栓、卫星灶、肝内转移的 HCC，肿瘤微小转移灶转移距离在 3.5～6.0 mm，因此 5.5 mm 或 6.0 mm SM 对于此类肿瘤能清除 99%～100% 的微小转移灶。一项临床研究[20]发现，术后肝脏切缘放疗能改善 SM<10 mm 的小 HCC 患者的无复发生存，此结果提示即使 10 mm的 SM 也不能完全清除微小转移灶。因此，基于本研究结果发现，SM>5 mm 对于早期 HCC 及 MVI 阴性的单个 HCC 也能减少肿瘤复发。
在本研究中，SM 不能改善患者总生存情况；另一研究[21]也发现 SM>5 mm 不能改善患者的总生存情况；也有研究发现即使是更窄（≤1 mm）[22]或者更宽的 SM（>10 mm）[23]对患者总生存情况的影响也不显著；其他研究[24]发现，当考虑肿瘤血流方向，近端 SM>10 mm、远端 SM>20 mm 能延长患者总生存情况；即使 meta 分析[25]结果发现宽切缘（>10 mm）能改善患者 3 年及 5 年总生存情况，但在 1 年总生存情况上无明显作用。
在临床中，考虑手术合适的 SM 十分重要，然而残余功能肝体积同样需要考虑。合适宽度的 SM 能清除肿瘤微小转移灶的同时也保留更多的肝组织。多保留肝实质的肝切除术能减少患者围手术期死亡而不影响患者总体生存[26-27]；并且 Lee 等[23]的研究提示较宽的 SM 与患者围手术期并发症相关。宽切缘在减少肿瘤复发上也需要进一步研究[17, 23]。因此，5 mm SM 也可在预防肿瘤复发的同时也为患者保留更多的肝实质。本研究纳入患者的临床病理及随访资料均在我院数据库中，各组远期生存情况可待长时间随访后进一步分析。在匹配前、后 SM 对患者无复发生存的影响结果不一致，这可能是由于匹配后减少了混杂因素所带来的偏倚，让结果更为稳定可信。总之，SM>5 mm 能改善 BCLC 分期 0/A 期单个 HCC 患者的无复发生存情况；对于 MVI 阴性及大 HCC 患者，SM>5 mm 也能改善患者无复发生存；对于 MVI 阳性和小 HCC 患者，5 mm SM 对无复发生存的影响有待进一步研究。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：周强设计本研究、收集并分析数据且撰写文章；沈俊颐收集并分析数据；李川参与设计本研究、对文章审阅读及实施手术；文天夫参与设计本研究、对文章进行审阅并实施手术。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院伦理委员会审批［批文编号：2017 年审（62）号］。
原发性肝癌在全球范围内发病率排所有肿瘤的第 6 位、肿瘤相关死亡排第 4 位，其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占 75%～85%[1]。以肝切除和肝移植为主的外科治疗是 HCC 主要的根治性手段，但术后 5 年内仍有 40%～70% 的患者发生肿瘤复发[2-3]。因此，如何改善患者预后、减少肿瘤复发尤为重要。欧洲肝脏研究学会肝癌指南推荐 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的治疗方式有肝切除、肝移植和射频消融术[4]。选择合适的外科切缘（surgical margin，SM）切除肿瘤有可能一并切除微小转移灶，然而有许多因素限制可切除范围，如肿瘤毗邻大血管、肝硬变程度、剩余功能肝体积、肝功能等[4]。肿瘤大小在一定程度上也影响 SM。Shi 等[5]推荐 HCC≤3 cm 时 SM 应达 10 mm，对于>3 cm 的 HCC 近端 SM 应达 10 mm、远端 SM 应达 20 mm。即使是符合米兰标准的多结节 HCC 患者，SM>10 mm 也能为患者带来生存获益[6]。但在 Lee 等[7]的研究中，SM>10 mm 能为 2～5 cm 的 HCC 患者带来生存获益，而 SM>10 mm 不能为>5 cm 的 HCC 患者带来生存获益。从另一研究[8]发现，对于超过和符合米兰标准的 HCC 所需切缘并不一致。除肿瘤大小外，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）也可影响切缘[9]。也有研究[10]提示 SM≤5 mm 是肿瘤患者无复发生存情况和总生存情况的独立危险因素，Nanashima 等[11]及 Dong 等[12]的研究发现，SM>5 mm 能改善行非解剖性肝切除患者的无复发生存。但对于单个肿瘤，5 mm 切缘否改善患者预后，肿瘤大小和 MVI 对切缘决策是否有影响目前尚不明确。因此，本研究通过对四川大学华西医院（以下简称“我院”）的患者进行倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后以分析 5 mm SM 对单个 HCC 患者生存的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2014 年 1 月至 2015 年 9 月期间于我院行手术治疗的 BCLC 分期 0/A 期 HCC 患者的临床病理信息。患者纳入标准为：① 首次诊断为 HCC；② 术前未接受过手术治疗、介入治疗、放化疗、靶向药物治疗；③ 肿瘤为单个；④ 均接受根治性手术切除（开放性手术或腹腔镜手术）；⑤ 术后病理诊断为 HCC。患者排除标准：① 患者既往接受过手术治疗、介入治疗、放化疗、靶向药物等治疗；② 患者行射频消融术、肝移植术、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）；③ 肿瘤伴有大血管、胆管侵犯或肝外转移；④ 术后病理诊断为肝内胆管癌、混合性肝癌、良性肿瘤及转移性肝癌。已获取所有患者知情同意。本研究数据来源的临床资料及术后随访数据库已获华西医院伦理委员会批准建立。
1.2 术后随访及资料采集
1.2.1 术后随访
所有患者术后 2 年内每 3～4 个月复查 1 次，2 年后每 6 个月复查 1 次，本研究随访截至 2018 年 10 月。
1.2.2 资料采集
① 患者的性别、年龄、血常规检查、生化检查、凝血功能检查、乙肝病原学检查、影像及病理检查结果、手术等相关信息，这些数据均来自“华西医院肝脏外科肝脏原发恶性肿瘤临床资料及术后随访数据库”。② 无创性炎症指标如中性粒细胞淋巴细胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞单核细胞比（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）[13]。③ 无创性肝硬化指标如基于 4 个指标计算的肝纤维指标（fibrosis-4，FIB-4）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）与血小板（platelet，PLT）计数比率指数（AST to PLT count ratio index，APRI）[14]。
1.3 标准的定义
肝硬变的定义为 Ishak 评分>5 分或 Batts-Ludwig 分级 4 级；乙肝病毒 DNA（HBV-DNA）阳性的定义为 HBV-DNA 病毒载量>103 U/mL；SM 定义为肿瘤边缘至手术切面间的最短距离。
1.4 统计学方法
数据分析采用 SPSS 23.0 统计软件。分类变量采用例或百分率表示，采用卡方（χ2）检验；对符合正态分布的连续变量以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的连续变量以中位数及四分位间距 ［M（IQR）］ 表示，采用 t 检验或秩和检验进行比较。对单个 HCC 患者生存情况的影响因素分析采用 Cox 回归分析；采用 Kaplan-Meier 生存曲线展示患者的总生存率和无复发生存率。PSM 分析以最邻近的倾向值按 1∶1 匹配，卡钳值设为 0.2。PSM 因素包括有年龄、性别、HBV-DNA、HBsAg、HBeAb、HBcAb、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、白蛋白（albumin，ALB）、PLT、甲胎蛋白（alfa-fetal protein，AFP）及肿瘤直径。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 本研究纳入患者的基本情况
根据纳入和排除标准，本研究最终纳入了 266 例患者，纳入患者的筛选流程见图 1。对 266 例患者的随访时间 0.79～54.38 个月，患者中位总生存时间为 40.01 个月，中位无复发生存时间为 37.01 个月；在随访时间内共有 137 例患者复发，75 例患者死亡。
图1
示纳入患者筛选流程图
2.2 PSM 前后患者的基本情况
对纳入患者进行 PSM 前，SM>5 mm 者 99 例，SM≤5 mm 者 167 例，二者在ALT（P=0.011）、AST（P<0.001）、APRI（P=0.032）、HBeAg （P=0.043）、肿瘤直径（P<0.001）以及肿瘤直径≤5 cm 和>5 cm 患者例数（P<0.001）方面比较差异均有统计学意义，见表 1；对纳入患者进行 PSM 后，SM≤5 mm 者 78 例，SM>5 mm 者 78 例，二者间除 SM（P<0.001）外，其他指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。
表1
PSM 前后患者的基本信息
2.3 PSM 前后患者的总生存和无复发生存的影响因素分析结果
单因素 Cox 回归分析发现，匹配前，AST、FIB-4、APRI、肿瘤直径（P<0.001）、肿瘤直径≤5 cm 和>5 cm患者例数（P<0.001）及 MVI 与 HCC 患者的总生存时间和无复发生存时间有关（P<0.05），HBeAg 和 AFP 与 HCC 患者的总生存时间有关（P<0.05）而其与无复发生存时间无关（P>0.05）；匹配后，AST、肿瘤直径（P<0.001）、肿瘤直径≤5 cm 和>5 cm 患者例数（P<0.001）及 MVI 与 HCC 患者的总生存时间和无复发生存时间有关（P<0.05），性别、PLT 及 AFP 与 HCC 患者的总生存时间有关（P<0.05）而其与无复发生存时间无关（P>0.05），SM与总生存时间无关（P>0.05）而其与无复发生存时间有关（P<0.05）。见表 2。
表2
影响 PSM 前、后患者总生存时间和无复发生存时间的单因素分析结果
多因素 Cox 回归分析发现，匹配前，HBeAg、AFP、肿瘤直径及 MVI 是总生存时间的重要影响因素（P<0.05），肿瘤直径及 MVI 是无复发生存时间的重要影响因素（P<0.05）；匹配后，性别、AFP 和 MVI 是总生存时间的重要影响因素（P<0.05），MVI 及 SM 是无复发生存时间的重要影响因素（P<0.05）。见表 3。
表3
影响 PSM 前、后患者总生存时间和无复发生存时间的多因素分析结果
2.4 5 mm 切缘对不同患者总生存率或无复发生存率的影响
2.4.1 PSM 前和 PSM 后患者的生存率比较
PSM 前 266 例患者和 PSM 后 156 例患者总生存率（P=0.189）和无复发生存率（P=0.347）比较，差异均无统计学意义，见图 2a、2b。
图2
示 5 mm 切缘对不同患者总生存率和无复发生存率的生存曲线
a、b：PSM 前、后患者的总生存率（a）和无复发生存率（b）；c、d：PSM 后 SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的总生存率（c）和无复发生存率（d）；e、f：PSM 后的 MVI 阴性（e）或阳性（f）患者的无复发生存率；g、h：PSM 后的大 HCC（g）或小 HCC（h）患者的无复发生存率
2.4.2 PSM 后不同切缘距离对患者生存率的影响
SM>5 mm和 SM≤5 mm 患者的总生存率比较差异无统计学意义（P=0.222），见图 2c；SM>5 mm 患者的无复发生存率明显好于 SM≤5 mm 患者（P=0.012），见图 2d。
2.4.3 切缘对 PSM 后的 MVI 阳性或阴性患者无复发生存率的影响
在 MVI 阴性患者中，SM>5 mm 患者的无复发生存率明显好于 SM≤5 mm 患者（P=0.045），见图 2e；而在 MVI 阳性患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的无复发生存率比较差异无统计学意义（P=0.078），见图 2f。
2.4.4 切缘对 PSM 后的大 HCC 或小 HCC 患者无复发生存率的影响
在大 HCC（>5 cm）患者中，SM>5 mm 患者的无复发生存率明显好于 SM≤5 mm 患者（P=0.011），见图 2g；而在小 HCC（≤5 cm）患者中，SM>5 mm 和 SM≤5 mm 患者的无复发生存率比较差异无统计学意义（P=0.101），见图 2h。
3 讨论
肝切除术是 HCC 根治性治疗方式之一，SM 对预后的影响尚无统一观点。在本研究中经 PSM 后分析结果发现，SM（≤5 mm/>5 mm）是 HCC 患者无复发生存时间的影响因素，即宽 SM（>5 mm）能改善单个 HCC 患者的无复发生存时间；亚组分析发现，宽 SM 也能改善大 HCC（>5 cm）患者的无复发生存时间，然而其对小 HCC（≤5 cm）患者的预后改善不明显。Sasaki 等[15]的研究也有类似的发现，即使是多结节 HCC，宽 SM（>3 mm）也能改善大 HCC（≥3 cm）患者的无复发生存时间，而其不能明显改善小 HCC（<3 cm）患者的无复发生存时间。这些研究结果提示，对于小 HCC，SM 可能对预后无明显影响，而大 HCC 需要>5 mm 的 SM。
从本研究和既往研究观察，MVI 是 BCLC 分期 0/A 期患者术后复发的危险因素[16]。肝切除术在清除癌周微小结节和血管内微小转移灶上有一定的作用。然而 Poon 等[17]发现，接受宽切缘和窄切缘的患者在肝内复发类型上无明显差异，他们分析认为，大部分肿瘤肝内复发源自肿瘤经静脉转移，宽切缘不能预防此种类型的复发。另有研究[5]显示，经静脉转移的微小转移灶最远能达 61 mm。本研究亚组分析结果显示，对于 MVI 阴性的 HCC，SM>5 mm 也能提高患者无复发生存率，而其对于 MVI 阳性的 HCC 无复发生存率没有影响。既往研究[9]提示 SM>10 mm 对 MVI 阳性的 HCC 能明显改善预后，而其对 MVI 阴性的 HCC 预后的改善并不显著。由此推测，对于 MVI 阳性的 HCC 可能需要更宽的切缘，而对于 MVI 阴性的 HCC 切缘>5 mm 也能改善患者预后。
在纳入的患者中，肿瘤大小和 MVI 是影响总生存情况和无复发生存情况的因素。既往研究提示，MVI 在肝内的分布与肿瘤大小和血流方向有关。Shi 等[5]对 HCC 患者术后病理组织研究发现，肿瘤微卫星灶分布在肿瘤边缘 1～8 mm，而经静脉转移的病灶分布在肿瘤边缘 0.5～61.0 mm，若考虑门静脉血流方向时，肿瘤近端微转移灶转移距离中位数为 29 mm，而肿瘤远端转移灶转移距离中位数为 45 mm，当肿瘤直径>3 cm 时，肿瘤近端和远端转移灶明显增加，越靠近肿瘤微转移灶的数目越多，因此，推荐对于肿瘤直径≤3 cm 的肿瘤 SM 宜>10 mm，肿瘤直径>3 cm 的肿瘤近端 SM 应>10 mm、远端 SM 应>20 mm；考虑到肿瘤经门静脉转移，Sakon 等[18]还建议 SM 应考虑血流方向。Zhou 等[19]通过病理标本研究发现，对于没有明显癌栓、卫星灶、肝内转移的 HCC，肿瘤微小转移灶转移距离在 3.5～6.0 mm，因此 5.5 mm 或 6.0 mm SM 对于此类肿瘤能清除 99%～100% 的微小转移灶。一项临床研究[20]发现，术后肝脏切缘放疗能改善 SM<10 mm 的小 HCC 患者的无复发生存，此结果提示即使 10 mm的 SM 也不能完全清除微小转移灶。因此，基于本研究结果发现，SM>5 mm 对于早期 HCC 及 MVI 阴性的单个 HCC 也能减少肿瘤复发。
在本研究中，SM 不能改善患者总生存情况；另一研究[21]也发现 SM>5 mm 不能改善患者的总生存情况；也有研究发现即使是更窄（≤1 mm）[22]或者更宽的 SM（>10 mm）[23]对患者总生存情况的影响也不显著；其他研究[24]发现，当考虑肿瘤血流方向，近端 SM>10 mm、远端 SM>20 mm 能延长患者总生存情况；即使 meta 分析[25]结果发现宽切缘（>10 mm）能改善患者 3 年及 5 年总生存情况，但在 1 年总生存情况上无明显作用。
在临床中，考虑手术合适的 SM 十分重要，然而残余功能肝体积同样需要考虑。合适宽度的 SM 能清除肿瘤微小转移灶的同时也保留更多的肝组织。多保留肝实质的肝切除术能减少患者围手术期死亡而不影响患者总体生存[26-27]；并且 Lee 等[23]的研究提示较宽的 SM 与患者围手术期并发症相关。宽切缘在减少肿瘤复发上也需要进一步研究[17, 23]。因此，5 mm SM 也可在预防肿瘤复发的同时也为患者保留更多的肝实质。本研究纳入患者的临床病理及随访资料均在我院数据库中，各组远期生存情况可待长时间随访后进一步分析。在匹配前、后 SM 对患者无复发生存的影响结果不一致，这可能是由于匹配后减少了混杂因素所带来的偏倚，让结果更为稳定可信。总之，SM>5 mm 能改善 BCLC 分期 0/A 期单个 HCC 患者的无复发生存情况；对于 MVI 阴性及大 HCC 患者，SM>5 mm 也能改善患者无复发生存；对于 MVI 阳性和小 HCC 患者，5 mm SM 对无复发生存的影响有待进一步研究。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：周强设计本研究、收集并分析数据且撰写文章；沈俊颐收集并分析数据；李川参与设计本研究、对文章审阅读及实施手术；文天夫参与设计本研究、对文章进行审阅并实施手术。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院伦理委员会审批［批文编号：2017 年审（62）号］。
