引用本文： 文天夫. 转化切除是提高肝细胞癌切除率的重要途径. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(2): 133-136. doi: 10.7507/1007-9424.201912003 复制
中国的肝细胞癌（后文简称肝癌），诊断时约 80% 属于中晚期，其切除率低及预后不良是导致肝癌总体生存率很低的重要原因。近年来，随着肝癌靶向药物的不断出现、介入技术和栓塞材料的改进、放疗设备及技术的进步和程序性死亡受体 1（PD-1）抑制剂研究的进展，肝癌的转化切除、肝癌的新辅助治疗等改善肝癌预后的措施，自然而然地进入到我们的临床实践和肝癌医师的广泛关注之中。笔者现就转化切除的历史与概念变迁，以及转化治疗的主要途径进行阐述。
1 肝癌转化切除的历史与概念上的变迁
1970 年，Hermann 等[1]报道，不能切除的肝胚胎细胞瘤经过放疗和化疗后进行了切除。1975 年初，Yu 等对 1 例评估不能切除的肝癌患者进行化疗（方案为噻替哌、5-氟尿嘧啶和长春新碱），9 个月后肿块明显缩小，进行了成功的手术切除；该研究团队后又对多例探查确定不能够切除的大肝癌或巨大肝癌，术中进行肝动脉结扎加插管注入栓塞剂和化疗药，3～6 个月后经过核素扫描评估肿瘤缩小 40% 到 50%，再次手术探查并进行了切除，1983 年发表论文[2]时余业勤等称之为大肝癌的分阶段治疗。紧接着，Chen 等[3]也发表了类似的研究结果。1977 年，Shafer 等[4]发表论文报道，单中心不能切除的肝胚胎细胞瘤经过放化疗后成功切除，论文中提到了联合治疗、术前辅助治疗和术前转化治疗这几个概念。1987 年，Sitzmann 等[5]报道用131I 或90Y 标记抗铁蛋白抗体治疗不能切除的肝癌，联合放疗和化疗后，11 例中有 7 例接受了切除。论文中提到了上海中山医院汤钊猷团队也在进行类似的研究：19 例患者中的 4 例经治疗达到可切除（2 例已切除，2 例待切除）。该论文中明确定义为“转化”治疗。很快汤钊猷团队[6-8]也发表了转化切除的论文。
1997 年，Bismuth 团队发表论文[9]，回顾了其所在中心开展的术前经导管动脉化疗栓塞术（TACE）对伴肝硬变肝癌患者行肝切除和肝移植的影响，结果显示，有 62% 的肝癌达到“降期”或完全坏死，改善了无复发生存时间，改善了可切除性。该文中明确提出了“降期”的概念。2004 年 Lau 等[10]发表不可切除肝癌“降期”后挽救性切除的论著，其降期措施包括系统性化疗、动脉内注射90Y 微球等，该文中也提到了“降期”的概念。
另一方面，切除后剩余肝体积（future liver remnant，FLR）不足一直是困扰肝癌肝切除的重大问题。1990 年，Makuuchi 等[11]首次报道了 1 例肝门胆管癌患者切除前行门静脉栓塞术（PVE）。后来发展起来的肝静脉系统栓堵（LVD）技术[12]及联合肝脏离断及门静脉结扎的分步肝切除术（ALPPS）的第一步[13]都能够促进 FLR 增大，其中多数患者能够达到转化切除。
近 10 年来，由于索拉非尼[14]、瑞戈非尼、仑伐替尼及 PD-1 抑制剂的逐渐应用，特别是 TACE 联合索拉非尼、TACE 联合仑伐替尼、TACE 联合靶向药物及 PD-1 抑制剂、放射治疗联合靶向药物及 PD-1 抑制剂等的应用，在临床上观察到不可切除性肝癌变成可切除性肝癌的机会好像明显增加。
1997 年 Bismuth 团队[9]提出了“降期”的概念，但初次提出 BCLC 肝癌分期是 1999 年[15]，因此用“降期”的概念值得商榷，可能用“转化”的概念更符合实际情况。药物和放疗技术的进步，使转化治疗还表现出可以转化肿瘤的生物学行为的作用，让不可控的生物学行为转化为可控，最后甚至治愈肿瘤。
因此，转化切除的基本概念是把不能够切除的肝癌经过某种治疗或某几种治疗的联合处理，变成具有可切除性的肝癌并进行了肿瘤切除。初次不能够切除的肝癌进行的介入治疗、靶向治疗、放射治疗、化疗、免疫治疗，以及它们两种或多种治疗的联合的最好目标就是达到转化切除。
2 肝癌转化治疗的主要途径
2.1 以增加 FLR 为主要目标的肝癌转化切除
2.1.1 PVE 技术
1975 年，Honjo 等[16]报道用门静脉结扎治疗不可切除的肝癌。1986 年，Kinoshita 等[17]采用 PVE 治疗经导管动脉栓塞术（TAE）后无效的肝癌伴门静脉癌栓（PVTT）的蔓延，发现 PVE 比 TAE 更安全，可协同增强 TAE 治疗肝癌的疗效，还能导致对侧肝组织的增生。1990 年，Makuuchi 等[11]首次报道了 1 例肝门胆管癌患者切除前行 PVE。此后法国等很多国家逐步开展 PVE 技术，至今（2019 年）已成为常规临床技术[18]。此外，周伟平观察发现，用 α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）胶进行 PVE（FLR 每天增生 9.4 mL），比用明胶海绵（每天增生 3.7 mL）进行 PVE，增生速度加快（待发表资料）。
2.1.2 LVD 技术
2009 年 Hwang 等[12]对 12 例拟行扩大右半肝切除的肝肿瘤患者先行 PVE，但 PVE 术后 2 周患者的 FLR 仍然小于 40%，随后进行了肝静脉栓塞术（HVE），PVE 术前 FLR 为（34.8±1.5）%，PVE 术后 2 周时 FLR 为（39.7±0.6）%，HVE 术后 2 周 FLR 增长至（44.2±1.1）%，其中 9 例患者最后成功接受了二期肝切除。2016，Guiu 等[19]取消了右支门静脉和右支肝静脉栓塞术之间的 2 周间隔期，即患者同时完成 PVE 和 HVE，并正式命名为 liver venous deprivation（LVD）。由于肝中静脉 2/3 的血液来自右半肝，2017 年 Guiu 等[20]进一步提出 extended liver venous deprivation（eLVD），即在 LVD 的基础上，再封堵肝中静脉及其附属静脉，彻底隔断右肝的静脉回流。笔者团队[21]在国内首先成功开展 1 例右肝门肝癌患者的 LVD，达到了解剖性和宽切缘肝切除，并初次中文命名 LVD 为“肝静脉系统栓堵术”。
2.1.3 ALPPS 技术
2012 年德国 Schnitzbauer 等[13]系统报道了 ALPPS 技术的研究结果。中国首次把 ALPPS 技术应用于肝癌治疗的是周俭团队[22]。随后笔者团队[23]也报道了 ALPPS 技术在肝癌转化切除中的应用。其后至今约 6 年的发展与技术改进，包括改良术式，如第一步手术经腹腔镜完成[24]，到第一和第二步手术都经腹腔镜完成[25]，以及第一步的断肝方法改变为束带结扎[26]、微波或射频[27]、肝部分离断[28]等，从而减少了并发症的发生，ALPPS 现在已经成为了临床上的常规术式。中国在国际上较大宗报道 ALPPS 转化切除肝癌的是周俭团队[29]以及笔者团队[30]。
2.2 以缩小肝癌为主要目标的转化切除
2.2.1 TACE
从 1977 年开始，Yamada 等[31]开展肝动脉灌注碘化油治疗肝癌，到 1983 年发表论文。在 1979 年，林贵等[32]开展以肝动脉造影诊断原发性肝癌。1983 年 Yu 等[2]报道了大肝癌的分阶段治疗。1984 年林贵等[33]报道用肝动脉栓塞（明胶海绵）治疗原发性肝癌。1993 年 Yu 等[8]报道，肝癌经过 TACE 缩小后切除。2005 年 Yao 等[34]报道，以 TACE 为主的局部治疗可改善肝癌肝移植的预后。
2.2.2 化疗
1975 年初，Yu 等[2]对 1 例评估不能切除的肝癌患者进行化疗（方案为噻替哌、5-氟尿嘧啶和长春新碱），9 个月后肿块明显缩小，该患者进行了成功的手术切除。2006 年美国 Aderson 癌症中心 Zorzi 等[35]报道：1 例不可切除肝癌经过 PIAF（顺铂+密拓蒽醌+5-氟尿嘧啶+干扰素）方案治疗后，甲胎蛋白明显下降、肿瘤明显缩小，然后进行了只保留Ⅵ段和部分Ⅶ段的次全肝切除，切除标本未查及癌细胞，术后 40 个月随访患者仍无瘤生存。
2.2.3 靶向药物治疗
2011 年法国 Irtan 等[14]报道了 2 例伴 PVTT 的肝癌患者，分别经过 10 个月和 12 个月的索拉非尼治疗后，患者甲胎蛋白正常、PVTT 消失和肿瘤明显缩小，然后进行了切除，切除标本行病理学检查未发现癌细胞，术后 1 年仍然无瘤生存。
2.2.4 TACE+靶向药物
2017 年周杰团队[36]报道了 21 例用 TACE 联合索拉非尼治疗初次评估不能够切除的肝癌病例，平均治疗 52.3 d 后，再次评估后进行了切除。
2.2.5 经肝动脉灌注化疗（HAIC） +靶向药物
2019 年石明团队[37]报道了 HAIC 联合索拉非尼治疗不可切除的肝癌患者，最后有 12.8% 的患者获得了切除。
2.2.6 HAIC+放疗
2017 年日本学者 Hamaoka 等[38]报道 52 例不可切除的肝癌患者，经过 HAIC 治疗，伴 PVTT 患者联合三维适形放疗（3D-CRT）治疗，最后 7 例患者获得了切除。
2.3 以促进剩余肝增生和缩小肿瘤两个维度都实施的转化切除
2.3.1 TACE+PVE
法国 Ronot 等[39]报道了 1 组 Child A 级单侧肝癌患者，无论可否进行切除术，都按计划进行 TACE 加 PVE 的序贯处理，最后 54 例中有 39 例获得了切除，其中 4/6 为 BCLC C 期患者。该研究结果还显示，无论肿瘤负荷大小，最后都获得了良好的肿瘤学预后。几乎同期发表的系统回顾[40]也显示，大肝癌接受 TACE+PVE 策略治疗后比单用 PVE 治疗有更大的 FLR、更高的切除率和更高的 5 年生存率。
2.3.2 ALPPS+TACE
周俭团队[41]报道，1 例伴慢性肝病的巨大肝癌患者在 ALPPS 第一步后未能够达到足够的 FLR，进行挽救性 TACE 后获得了成功切除。
2.3.3 TACE+LVD
笔者团队最近完成了 1 例经过 TACE 联合 LVD 转化治疗后成功切除的右侧肝癌伴肝静脉和腔静脉癌栓病例（待发表资料）。
3 目前进行的肝癌综合治疗可望提高转化切除率
随着不可切除肝癌综合治疗的进步，其治疗目标设定为二期切除已经值得期待。正在开展的研究中，不同免疫治疗药物联合或免疫治疗药物联合其他治疗方式，正在火热进行中，免疫治疗的联合治疗或将成为重要的治疗方式：如正在进行的 pembrolizumab regorafenib（NCT03347292）、pembrolizumab+lenvatinib（NCT03006926）、Nivolumab+sorafenib（NCT03439891）等研究。肝癌的重要治疗手段包括 TACE 和体部立体定向放疗（SBRT），联合靶向治疗和 PD-1 抑制剂可能是最值得研究的联合方案，如 TACE+pembrolizumab（NCT03397654）、TACE+nivolumab（NCT03572582）、TACE+durvalumab+bevacizumab（NCT03778957）、SBRT+pembrolizumab（NCT03316872）等正在进行中[42]。
4 展望
Lau 等[43]总结了 2007 年以前的 7 项研究结果：二期切除前的不同“降期”手段包括 TACE、全身化疗、化学免疫疗法、经动脉90Y 微球治疗、化疗、外放射和（或）131I-铁蛋白抗体、肝动脉结扎合并插管（HAL+HAI）、放射免疫治疗和超分割局部外放疗，其中有 8%～18% 的患者获得转化切除，其 5 年生存率为 25%～57%。随着药物治疗效果的改善，TACE、PVE、LVD 等技术的改良，以及综合治疗方案的优化，不可切除肝癌的转化切除率在不远的将来或将有明显的提高。不可切除肝癌综合治疗的最好目标就是达到挽救性切除，以争取更好的无瘤生存率和总体生存率。
另一个方面，即便是小肝癌，其切除后的 5 年复发率也达 50% 左右，明显降低肝癌切除后复发率特别是早期复发（1 年以内）也是迫切需要解决的难题。例如，目前已经有不少的方法来预测小肝癌伴发的脉管内癌栓（MVI），如果评估认为解剖性肝切除或宽切缘切除都难于切除所有 MVI，那么术前使用综合治疗来转化肿瘤的生物学行为则是可以考虑的，这就是所谓的新辅助治疗。前面的引用文献中，实际上不少报道的资料，既包括转化切除也包括新辅助治疗后切除病例，有交叠的情况。肝癌的新辅助治疗仅有初步研究结果[44]，也值得深入研究。笔者相信，在不远的将来，外科医生只会进行良好预后前提下的肝癌手术切除。
中国的肝细胞癌（后文简称肝癌），诊断时约 80% 属于中晚期，其切除率低及预后不良是导致肝癌总体生存率很低的重要原因。近年来，随着肝癌靶向药物的不断出现、介入技术和栓塞材料的改进、放疗设备及技术的进步和程序性死亡受体 1（PD-1）抑制剂研究的进展，肝癌的转化切除、肝癌的新辅助治疗等改善肝癌预后的措施，自然而然地进入到我们的临床实践和肝癌医师的广泛关注之中。笔者现就转化切除的历史与概念变迁，以及转化治疗的主要途径进行阐述。
1 肝癌转化切除的历史与概念上的变迁
1970 年，Hermann 等[1]报道，不能切除的肝胚胎细胞瘤经过放疗和化疗后进行了切除。1975 年初，Yu 等对 1 例评估不能切除的肝癌患者进行化疗（方案为噻替哌、5-氟尿嘧啶和长春新碱），9 个月后肿块明显缩小，进行了成功的手术切除；该研究团队后又对多例探查确定不能够切除的大肝癌或巨大肝癌，术中进行肝动脉结扎加插管注入栓塞剂和化疗药，3～6 个月后经过核素扫描评估肿瘤缩小 40% 到 50%，再次手术探查并进行了切除，1983 年发表论文[2]时余业勤等称之为大肝癌的分阶段治疗。紧接着，Chen 等[3]也发表了类似的研究结果。1977 年，Shafer 等[4]发表论文报道，单中心不能切除的肝胚胎细胞瘤经过放化疗后成功切除，论文中提到了联合治疗、术前辅助治疗和术前转化治疗这几个概念。1987 年，Sitzmann 等[5]报道用131I 或90Y 标记抗铁蛋白抗体治疗不能切除的肝癌，联合放疗和化疗后，11 例中有 7 例接受了切除。论文中提到了上海中山医院汤钊猷团队也在进行类似的研究：19 例患者中的 4 例经治疗达到可切除（2 例已切除，2 例待切除）。该论文中明确定义为“转化”治疗。很快汤钊猷团队[6-8]也发表了转化切除的论文。
1997 年，Bismuth 团队发表论文[9]，回顾了其所在中心开展的术前经导管动脉化疗栓塞术（TACE）对伴肝硬变肝癌患者行肝切除和肝移植的影响，结果显示，有 62% 的肝癌达到“降期”或完全坏死，改善了无复发生存时间，改善了可切除性。该文中明确提出了“降期”的概念。2004 年 Lau 等[10]发表不可切除肝癌“降期”后挽救性切除的论著，其降期措施包括系统性化疗、动脉内注射90Y 微球等，该文中也提到了“降期”的概念。
另一方面，切除后剩余肝体积（future liver remnant，FLR）不足一直是困扰肝癌肝切除的重大问题。1990 年，Makuuchi 等[11]首次报道了 1 例肝门胆管癌患者切除前行门静脉栓塞术（PVE）。后来发展起来的肝静脉系统栓堵（LVD）技术[12]及联合肝脏离断及门静脉结扎的分步肝切除术（ALPPS）的第一步[13]都能够促进 FLR 增大，其中多数患者能够达到转化切除。
近 10 年来，由于索拉非尼[14]、瑞戈非尼、仑伐替尼及 PD-1 抑制剂的逐渐应用，特别是 TACE 联合索拉非尼、TACE 联合仑伐替尼、TACE 联合靶向药物及 PD-1 抑制剂、放射治疗联合靶向药物及 PD-1 抑制剂等的应用，在临床上观察到不可切除性肝癌变成可切除性肝癌的机会好像明显增加。
1997 年 Bismuth 团队[9]提出了“降期”的概念，但初次提出 BCLC 肝癌分期是 1999 年[15]，因此用“降期”的概念值得商榷，可能用“转化”的概念更符合实际情况。药物和放疗技术的进步，使转化治疗还表现出可以转化肿瘤的生物学行为的作用，让不可控的生物学行为转化为可控，最后甚至治愈肿瘤。
因此，转化切除的基本概念是把不能够切除的肝癌经过某种治疗或某几种治疗的联合处理，变成具有可切除性的肝癌并进行了肿瘤切除。初次不能够切除的肝癌进行的介入治疗、靶向治疗、放射治疗、化疗、免疫治疗，以及它们两种或多种治疗的联合的最好目标就是达到转化切除。
2 肝癌转化治疗的主要途径
2.1 以增加 FLR 为主要目标的肝癌转化切除
2.1.1 PVE 技术
1975 年，Honjo 等[16]报道用门静脉结扎治疗不可切除的肝癌。1986 年，Kinoshita 等[17]采用 PVE 治疗经导管动脉栓塞术（TAE）后无效的肝癌伴门静脉癌栓（PVTT）的蔓延，发现 PVE 比 TAE 更安全，可协同增强 TAE 治疗肝癌的疗效，还能导致对侧肝组织的增生。1990 年，Makuuchi 等[11]首次报道了 1 例肝门胆管癌患者切除前行 PVE。此后法国等很多国家逐步开展 PVE 技术，至今（2019 年）已成为常规临床技术[18]。此外，周伟平观察发现，用 α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）胶进行 PVE（FLR 每天增生 9.4 mL），比用明胶海绵（每天增生 3.7 mL）进行 PVE，增生速度加快（待发表资料）。
2.1.2 LVD 技术
2009 年 Hwang 等[12]对 12 例拟行扩大右半肝切除的肝肿瘤患者先行 PVE，但 PVE 术后 2 周患者的 FLR 仍然小于 40%，随后进行了肝静脉栓塞术（HVE），PVE 术前 FLR 为（34.8±1.5）%，PVE 术后 2 周时 FLR 为（39.7±0.6）%，HVE 术后 2 周 FLR 增长至（44.2±1.1）%，其中 9 例患者最后成功接受了二期肝切除。2016，Guiu 等[19]取消了右支门静脉和右支肝静脉栓塞术之间的 2 周间隔期，即患者同时完成 PVE 和 HVE，并正式命名为 liver venous deprivation（LVD）。由于肝中静脉 2/3 的血液来自右半肝，2017 年 Guiu 等[20]进一步提出 extended liver venous deprivation（eLVD），即在 LVD 的基础上，再封堵肝中静脉及其附属静脉，彻底隔断右肝的静脉回流。笔者团队[21]在国内首先成功开展 1 例右肝门肝癌患者的 LVD，达到了解剖性和宽切缘肝切除，并初次中文命名 LVD 为“肝静脉系统栓堵术”。
2.1.3 ALPPS 技术
2012 年德国 Schnitzbauer 等[13]系统报道了 ALPPS 技术的研究结果。中国首次把 ALPPS 技术应用于肝癌治疗的是周俭团队[22]。随后笔者团队[23]也报道了 ALPPS 技术在肝癌转化切除中的应用。其后至今约 6 年的发展与技术改进，包括改良术式，如第一步手术经腹腔镜完成[24]，到第一和第二步手术都经腹腔镜完成[25]，以及第一步的断肝方法改变为束带结扎[26]、微波或射频[27]、肝部分离断[28]等，从而减少了并发症的发生，ALPPS 现在已经成为了临床上的常规术式。中国在国际上较大宗报道 ALPPS 转化切除肝癌的是周俭团队[29]以及笔者团队[30]。
2.2 以缩小肝癌为主要目标的转化切除
2.2.1 TACE
从 1977 年开始，Yamada 等[31]开展肝动脉灌注碘化油治疗肝癌，到 1983 年发表论文。在 1979 年，林贵等[32]开展以肝动脉造影诊断原发性肝癌。1983 年 Yu 等[2]报道了大肝癌的分阶段治疗。1984 年林贵等[33]报道用肝动脉栓塞（明胶海绵）治疗原发性肝癌。1993 年 Yu 等[8]报道，肝癌经过 TACE 缩小后切除。2005 年 Yao 等[34]报道，以 TACE 为主的局部治疗可改善肝癌肝移植的预后。
2.2.2 化疗
1975 年初，Yu 等[2]对 1 例评估不能切除的肝癌患者进行化疗（方案为噻替哌、5-氟尿嘧啶和长春新碱），9 个月后肿块明显缩小，该患者进行了成功的手术切除。2006 年美国 Aderson 癌症中心 Zorzi 等[35]报道：1 例不可切除肝癌经过 PIAF（顺铂+密拓蒽醌+5-氟尿嘧啶+干扰素）方案治疗后，甲胎蛋白明显下降、肿瘤明显缩小，然后进行了只保留Ⅵ段和部分Ⅶ段的次全肝切除，切除标本未查及癌细胞，术后 40 个月随访患者仍无瘤生存。
2.2.3 靶向药物治疗
2011 年法国 Irtan 等[14]报道了 2 例伴 PVTT 的肝癌患者，分别经过 10 个月和 12 个月的索拉非尼治疗后，患者甲胎蛋白正常、PVTT 消失和肿瘤明显缩小，然后进行了切除，切除标本行病理学检查未发现癌细胞，术后 1 年仍然无瘤生存。
2.2.4 TACE+靶向药物
2017 年周杰团队[36]报道了 21 例用 TACE 联合索拉非尼治疗初次评估不能够切除的肝癌病例，平均治疗 52.3 d 后，再次评估后进行了切除。
2.2.5 经肝动脉灌注化疗（HAIC） +靶向药物
2019 年石明团队[37]报道了 HAIC 联合索拉非尼治疗不可切除的肝癌患者，最后有 12.8% 的患者获得了切除。
2.2.6 HAIC+放疗
2017 年日本学者 Hamaoka 等[38]报道 52 例不可切除的肝癌患者，经过 HAIC 治疗，伴 PVTT 患者联合三维适形放疗（3D-CRT）治疗，最后 7 例患者获得了切除。
2.3 以促进剩余肝增生和缩小肿瘤两个维度都实施的转化切除
2.3.1 TACE+PVE
法国 Ronot 等[39]报道了 1 组 Child A 级单侧肝癌患者，无论可否进行切除术，都按计划进行 TACE 加 PVE 的序贯处理，最后 54 例中有 39 例获得了切除，其中 4/6 为 BCLC C 期患者。该研究结果还显示，无论肿瘤负荷大小，最后都获得了良好的肿瘤学预后。几乎同期发表的系统回顾[40]也显示，大肝癌接受 TACE+PVE 策略治疗后比单用 PVE 治疗有更大的 FLR、更高的切除率和更高的 5 年生存率。
2.3.2 ALPPS+TACE
周俭团队[41]报道，1 例伴慢性肝病的巨大肝癌患者在 ALPPS 第一步后未能够达到足够的 FLR，进行挽救性 TACE 后获得了成功切除。
2.3.3 TACE+LVD
笔者团队最近完成了 1 例经过 TACE 联合 LVD 转化治疗后成功切除的右侧肝癌伴肝静脉和腔静脉癌栓病例（待发表资料）。
3 目前进行的肝癌综合治疗可望提高转化切除率
随着不可切除肝癌综合治疗的进步，其治疗目标设定为二期切除已经值得期待。正在开展的研究中，不同免疫治疗药物联合或免疫治疗药物联合其他治疗方式，正在火热进行中，免疫治疗的联合治疗或将成为重要的治疗方式：如正在进行的 pembrolizumab regorafenib（NCT03347292）、pembrolizumab+lenvatinib（NCT03006926）、Nivolumab+sorafenib（NCT03439891）等研究。肝癌的重要治疗手段包括 TACE 和体部立体定向放疗（SBRT），联合靶向治疗和 PD-1 抑制剂可能是最值得研究的联合方案，如 TACE+pembrolizumab（NCT03397654）、TACE+nivolumab（NCT03572582）、TACE+durvalumab+bevacizumab（NCT03778957）、SBRT+pembrolizumab（NCT03316872）等正在进行中[42]。
4 展望
Lau 等[43]总结了 2007 年以前的 7 项研究结果：二期切除前的不同“降期”手段包括 TACE、全身化疗、化学免疫疗法、经动脉90Y 微球治疗、化疗、外放射和（或）131I-铁蛋白抗体、肝动脉结扎合并插管（HAL+HAI）、放射免疫治疗和超分割局部外放疗，其中有 8%～18% 的患者获得转化切除，其 5 年生存率为 25%～57%。随着药物治疗效果的改善，TACE、PVE、LVD 等技术的改良，以及综合治疗方案的优化，不可切除肝癌的转化切除率在不远的将来或将有明显的提高。不可切除肝癌综合治疗的最好目标就是达到挽救性切除，以争取更好的无瘤生存率和总体生存率。
另一个方面，即便是小肝癌，其切除后的 5 年复发率也达 50% 左右，明显降低肝癌切除后复发率特别是早期复发（1 年以内）也是迫切需要解决的难题。例如，目前已经有不少的方法来预测小肝癌伴发的脉管内癌栓（MVI），如果评估认为解剖性肝切除或宽切缘切除都难于切除所有 MVI，那么术前使用综合治疗来转化肿瘤的生物学行为则是可以考虑的，这就是所谓的新辅助治疗。前面的引用文献中，实际上不少报道的资料，既包括转化切除也包括新辅助治疗后切除病例，有交叠的情况。肝癌的新辅助治疗仅有初步研究结果[44]，也值得深入研究。笔者相信，在不远的将来，外科医生只会进行良好预后前提下的肝癌手术切除。