引用本文： 张雁, 李非, 方育, 李昂, 李嘉, 曹锋, 王晓辉, 刘殿刚. 肿瘤免疫营养指标对预测胰腺癌可切除性的价值探讨. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(6): 703-707. doi: 10.7507/1007-9424.201908086 复制
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤。最新数据[1]显示，2014 年我国胰腺癌的发病率为 6.74/10 万，位居恶性肿瘤发病率的第 8 位；死亡率为 5.93/10 万[2]，居恶性肿瘤死亡率的第 8 位。胰腺癌患者的预后差，5 年的生存率仅为 7.7%[3]。手术是临床治愈胰腺癌的唯一方式，此外解剖学因素是判断患者能否行根治性手术的主要指标。但即使手术切除后，仍有 80% 的患者快速出现复发或转移[4]，说明解剖学因素不是影响胰腺癌预后的唯一因素。2016 年国际胰腺病年会共识提出交界可切除胰腺癌（BR-PDAC）的 ABC 标准[5]，再次强调肿瘤的可切除性评估中除了解剖学因素外，肿瘤的生物学特征及患者的全身状况也是不可忽视的因素。目前肿瘤的生物学特征可从肿瘤标志物和淋巴结状况进行评估，但患者的全身状况缺乏客观指标，靠体力状况评分（PS）评估有一定的主观性。故本研究旨在讨患者的免疫营养状态与胰腺癌可切除性之间的关系，希望通过客观指标来反映患者全身状况与可切除性的关系，为临床胰腺癌的治疗提供参考。
1 资料和方法
1.1 研究对象
本研究的纳入标准：有明确病理学胰腺癌诊断，术前 1 周内有血液学检查结果，临床资料完整。排除标准：进行新辅助放疗、化疗或放化疗的患者；合并重症感染患者。
回顾性收集 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期间就诊于首都医科大学宣武医院且经病理学检查确诊的 55 例胰腺导管腺癌患者。根据患者具体情况决定是否行手术治疗。对可切除患者，根据病灶情况选择根治性手术方式，不能切除者行活检、短路手术、术中放疗或放射性粒子植入等治疗。55 例患者中男 31 例，女 24 例；年龄 35～80 岁、（62±10）岁；22 例行根治性手术，33 例行活检术、短路手术、术中放疗或放射性粒子植入术（非根治性手术）。
1.2 临床数据收集
① 患者的一般临床资料：包括年龄、性别、身高、体质量和 BMI。② 术前 1 周内的血液学检查结果：包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白（Hb）水平、血小板计数、白蛋白（Alb）水平、前白蛋白（PA）水平、胆固醇水平和血清肿瘤标志物水平（CEA 和 CA19-9），其中 Alb、PA 和胆固醇与营养状态相关，淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数和血小板计数与免疫状态有关。③ 手术相关信息：包括肿瘤部位、手术方式、TNM 分期 ［依据国际抗癌联盟（UICC）制定的第 7 版分期[6]标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期］。
1.3 各免疫营养评分的计算方法
① 控制营养状况评分（COUNT）的计算方法见表 1[7]，该指标是免疫营养复合指标。② 老年营养风险评分（GNIR）：GNIR=1.489×Alb（g/L）+41.7× ［实际体质量（kg）/理想体质量（kg）］，当实际体质量/理想体质量≥1，取值设为 1[8]，该指标是营养复合指标。理想体质量：男性为身高–100–（身高–150）/4，女性为身高–100–（身高–150）/2.51，其中身高的单位是 cm。③ 预后营养指数（PNI），PNI=血清 Alb（g/dL）+5×外周血淋巴细胞计数（×109/L）[9]，该指标是免疫营养复合指标。④ 炎症相关预后指标[10]，包括中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比（NLR）、血小板计数/淋巴细胞计数比（PLR）和淋巴细胞计数/单核细胞计数比（LMR）。
表1
COUNT 评分计算方法
1.4 统计学方法
数据资料全部录入 Excel。采用 SPSS 21.0 统计学软件进行统计分析，计量资料采用两样本比较的 t 检验（正态分布资料、方差齐）或秩和检验（非正态分布资料）；计数资料采用成组 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线）评价各种指标的诊断效能。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 根治性手术组和非根治性手术组患者的临床病理学特征比较
根治性手术组与非根治性手术组患者的性别、BMI、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、Hb 水平、Alb 水平、PA 水平、胆固醇水平和肿瘤部位比较差异均无统计学意义（P>0.05），但 2 组患者的年龄、淋巴细胞计数、CEA 水平和 CA19-9 水平比较差异均有统计学意义（P<0.05），根治性手术组患者的年龄较小，淋巴细胞计数较高，CEA 和 CA19-9 水平较低。根治性切除与非根治性切除患者的手术方式和 TNM 分期一定有差别，统计学分析无临床意义，故未做统计分析。见表 2 。
表2
2 组患者的临床病理学特征比较
2.2 各种免疫营养评分指标对胰腺癌可切除性评估的预测价值
本研究分析了共 15 项指标与胰腺癌可切除性之间的关系，其中血液学指标共 9 个，复合指标6 个。血液学指标中，3 项指标与营养状态相关：Alb、PA 和胆固醇；4 项指标与免疫状态相关：淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数和血小板计数。前述指标的曲线下面积（AUC）均无统计学意义（P>0.05），不具有可切除性评估的意义。与肿瘤相关的 2 项指标：CEA 及 CA19-9 的 AUC 值均有统计学意义，可以作为可切除性的判别指标。复合指标中，3 项炎症相关免疫指标（NLR、PLR 和 LMR）和 1 项营养相关复合指标（GNIR）的 AUC 值均无统计学意义，不具有可切除性评估的意义。2 项免疫营养复合指标中（PNI 及 COUNT），PNI 的 AUC 值无统计学意义，不具有可切除性评估的意义；而 COUNT 的 AUC 值具有统计学意义，可以作为可切除性评估的指标。无统计学意义的各指标的 AUC 值结果见图 1，有统计学意义的 3 项指标，包括 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平对胰腺癌可切除性评估的 ROC 曲线见图 2。
图1
示各免疫营养指标对胰腺癌可切除性评估的 AUC 值
图2
示对胰腺癌可切除性具有评价意义的 3 项指标的 ROC 曲线
a：COUNT；b：CEA；c：CA19-9
2.3 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平的诊断效能比较
表 3 为 3 项具有统计学意义的诊断指标的诊断效能结果。当最佳诊断分界点为 2.0 时，COUNT 的特异度比较高，在临床筛选不能手术患者时可以参考；而 CEA 及 CA19-9 指标在诊断界点时灵敏度高，可以作为筛选可手术患者的参考指标。
表3
3 项指标的诊断效能
3 讨论
胰腺癌是预后极差的恶性肿瘤，手术是患者获得治愈的唯一机会[11]。既往研究[4]显示，即使是行 R0 手术的患者，复发及转移的概率仍高达 80%，说明胰腺癌的手术治疗不仅要考虑局部解剖因素，肿瘤因素和患者因素也是需要考量的重要方面，因为肿瘤的发生与发展不仅与肿瘤组织本身原癌基因的激活及抑癌基因的突变有关系，并且与宿主的营养状况和免疫状态相关[3]，患者的免疫营养状态与胰腺癌可切除性之间的关系值得探讨。
对多种肿瘤的研究[12-13]显示，患者的免疫营养状况影响着肿瘤治疗的结局。对于免疫状况的评估，临床上常采用淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、NLR、PLR 和 LMR 这几项指标[14]，但遗憾的是，在本研究中，这些指标对于胰腺癌可切除性的评估并没有显示出良好的诊断价值。患者的营养指标也是我们常用的临床参数，且患者的营养状况与胃肠道肿瘤的预后明显相关[15-16]。但在本研究中，患者术前的 Alb、PA、胆固醇水平以及 PNI 均未显示出对胰腺癌可切除性的预测价值。这些结果说明，单独从免疫状况或营养状态去评估胰腺癌的可切除性，诊断效率低，故我们又探讨了二者结合的一些免疫营养指标的预测价值。
临床上联合评估患者免疫营养状况的指标常用的有 PNI 和 COUNT[17-18]。这两项指标的特点是简单易用、价格低廉、快速测量、客观且在手术前获得，不需要进一步特殊的检查。PNI 系由血清 Alb 及淋巴细胞计数计算而来，与胃癌、膀胱癌、食管癌等肿瘤的预后相关[19-21]，但本研究中 PNI 对胰腺癌可切除性评估的 AUC 值仅为 0.581，无统计学意义。COUNT 最初是由 Gonzalez 等提出，是预测住院时间的综合营养指标[22]。COUNT 从血液学参数（包括血清 Alb 浓度、胆固醇浓度和淋巴细胞计数）计算出来[23]，这些参数分别代表患者的蛋白质代谢、脂质代谢和免疫能力。高 COUNT 表示免疫营养状况较差。COUNT 因在多种癌症患者中作为预后因素而受到关注，可预测结直肠癌、肺癌、胃癌等恶性肿瘤患者的围手术期并发症和长期预后[24-26]。本研究结果表明，COUNT 对胰腺癌患者可否行根治性手术的预测价值高于多数血液参数，且优于 PNI。这可能是由于，COUNT 中的参数除评价免疫及蛋白代谢外，还加入了评价脂代谢的参数，由于胰腺是脂代谢较关键的器官，故该指标更适合评价胰腺癌患者。同时，本研究又评价了这一指标的诊断价值。与血清学指标 CEA 及 CA19-9 相比，COUNT 的特异性较高，当评分高时，患者的免疫营养状况差，故手术耐受性差，可以筛选不宜手术的患者。而我们熟知的 CEA 及 CA19-9 这两项指标的灵敏度高，将两者结合应用，则对手术患者的筛选将更精确。
当然，本研究也存在不足之处：仅采用了单中心数据，病例数也较少，仅 55 例，结论具有片面性，可能存在偏差，需要在临床上增加样本例数进行进一步确认。
综上，胰腺癌能否切除要依靠影像学判断，同时反映患者免疫营养状况的 COUNT 可作为预测胰腺癌可切除性的一个临床参考指标。COUNT 和血清肿瘤标志物（CEA 及 CA19-9）需综合应用，它可以帮助临床更好地判断胰腺癌的手术指征。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张雁和李非，负责文章的设计、数据分析以及文章撰写；方育、李昂、李嘉、曹锋、王晓辉和刘殿刚，负责数据采集、数据分析和整理。
伦理声明：本研究通过了首都医科大学宣武医院伦理委员会的审批 ［批准文号：临研审（2019）035号］。
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤。最新数据[1]显示，2014 年我国胰腺癌的发病率为 6.74/10 万，位居恶性肿瘤发病率的第 8 位；死亡率为 5.93/10 万[2]，居恶性肿瘤死亡率的第 8 位。胰腺癌患者的预后差，5 年的生存率仅为 7.7%[3]。手术是临床治愈胰腺癌的唯一方式，此外解剖学因素是判断患者能否行根治性手术的主要指标。但即使手术切除后，仍有 80% 的患者快速出现复发或转移[4]，说明解剖学因素不是影响胰腺癌预后的唯一因素。2016 年国际胰腺病年会共识提出交界可切除胰腺癌（BR-PDAC）的 ABC 标准[5]，再次强调肿瘤的可切除性评估中除了解剖学因素外，肿瘤的生物学特征及患者的全身状况也是不可忽视的因素。目前肿瘤的生物学特征可从肿瘤标志物和淋巴结状况进行评估，但患者的全身状况缺乏客观指标，靠体力状况评分（PS）评估有一定的主观性。故本研究旨在讨患者的免疫营养状态与胰腺癌可切除性之间的关系，希望通过客观指标来反映患者全身状况与可切除性的关系，为临床胰腺癌的治疗提供参考。
1 资料和方法
1.1 研究对象
本研究的纳入标准：有明确病理学胰腺癌诊断，术前 1 周内有血液学检查结果，临床资料完整。排除标准：进行新辅助放疗、化疗或放化疗的患者；合并重症感染患者。
回顾性收集 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期间就诊于首都医科大学宣武医院且经病理学检查确诊的 55 例胰腺导管腺癌患者。根据患者具体情况决定是否行手术治疗。对可切除患者，根据病灶情况选择根治性手术方式，不能切除者行活检、短路手术、术中放疗或放射性粒子植入等治疗。55 例患者中男 31 例，女 24 例；年龄 35～80 岁、（62±10）岁；22 例行根治性手术，33 例行活检术、短路手术、术中放疗或放射性粒子植入术（非根治性手术）。
1.2 临床数据收集
① 患者的一般临床资料：包括年龄、性别、身高、体质量和 BMI。② 术前 1 周内的血液学检查结果：包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白（Hb）水平、血小板计数、白蛋白（Alb）水平、前白蛋白（PA）水平、胆固醇水平和血清肿瘤标志物水平（CEA 和 CA19-9），其中 Alb、PA 和胆固醇与营养状态相关，淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数和血小板计数与免疫状态有关。③ 手术相关信息：包括肿瘤部位、手术方式、TNM 分期 ［依据国际抗癌联盟（UICC）制定的第 7 版分期[6]标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期］。
1.3 各免疫营养评分的计算方法
① 控制营养状况评分（COUNT）的计算方法见表 1[7]，该指标是免疫营养复合指标。② 老年营养风险评分（GNIR）：GNIR=1.489×Alb（g/L）+41.7× ［实际体质量（kg）/理想体质量（kg）］，当实际体质量/理想体质量≥1，取值设为 1[8]，该指标是营养复合指标。理想体质量：男性为身高–100–（身高–150）/4，女性为身高–100–（身高–150）/2.51，其中身高的单位是 cm。③ 预后营养指数（PNI），PNI=血清 Alb（g/dL）+5×外周血淋巴细胞计数（×109/L）[9]，该指标是免疫营养复合指标。④ 炎症相关预后指标[10]，包括中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比（NLR）、血小板计数/淋巴细胞计数比（PLR）和淋巴细胞计数/单核细胞计数比（LMR）。
表1
COUNT 评分计算方法
1.4 统计学方法
数据资料全部录入 Excel。采用 SPSS 21.0 统计学软件进行统计分析，计量资料采用两样本比较的 t 检验（正态分布资料、方差齐）或秩和检验（非正态分布资料）；计数资料采用成组 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线）评价各种指标的诊断效能。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 根治性手术组和非根治性手术组患者的临床病理学特征比较
根治性手术组与非根治性手术组患者的性别、BMI、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、Hb 水平、Alb 水平、PA 水平、胆固醇水平和肿瘤部位比较差异均无统计学意义（P>0.05），但 2 组患者的年龄、淋巴细胞计数、CEA 水平和 CA19-9 水平比较差异均有统计学意义（P<0.05），根治性手术组患者的年龄较小，淋巴细胞计数较高，CEA 和 CA19-9 水平较低。根治性切除与非根治性切除患者的手术方式和 TNM 分期一定有差别，统计学分析无临床意义，故未做统计分析。见表 2 。
表2
2 组患者的临床病理学特征比较
2.2 各种免疫营养评分指标对胰腺癌可切除性评估的预测价值
本研究分析了共 15 项指标与胰腺癌可切除性之间的关系，其中血液学指标共 9 个，复合指标6 个。血液学指标中，3 项指标与营养状态相关：Alb、PA 和胆固醇；4 项指标与免疫状态相关：淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数和血小板计数。前述指标的曲线下面积（AUC）均无统计学意义（P>0.05），不具有可切除性评估的意义。与肿瘤相关的 2 项指标：CEA 及 CA19-9 的 AUC 值均有统计学意义，可以作为可切除性的判别指标。复合指标中，3 项炎症相关免疫指标（NLR、PLR 和 LMR）和 1 项营养相关复合指标（GNIR）的 AUC 值均无统计学意义，不具有可切除性评估的意义。2 项免疫营养复合指标中（PNI 及 COUNT），PNI 的 AUC 值无统计学意义，不具有可切除性评估的意义；而 COUNT 的 AUC 值具有统计学意义，可以作为可切除性评估的指标。无统计学意义的各指标的 AUC 值结果见图 1，有统计学意义的 3 项指标，包括 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平对胰腺癌可切除性评估的 ROC 曲线见图 2。
图1
示各免疫营养指标对胰腺癌可切除性评估的 AUC 值
图2
示对胰腺癌可切除性具有评价意义的 3 项指标的 ROC 曲线
a：COUNT；b：CEA；c：CA19-9
2.3 COUNT、CEA 水平和 CA19-9 水平的诊断效能比较
表 3 为 3 项具有统计学意义的诊断指标的诊断效能结果。当最佳诊断分界点为 2.0 时，COUNT 的特异度比较高，在临床筛选不能手术患者时可以参考；而 CEA 及 CA19-9 指标在诊断界点时灵敏度高，可以作为筛选可手术患者的参考指标。
表3
3 项指标的诊断效能
3 讨论
胰腺癌是预后极差的恶性肿瘤，手术是患者获得治愈的唯一机会[11]。既往研究[4]显示，即使是行 R0 手术的患者，复发及转移的概率仍高达 80%，说明胰腺癌的手术治疗不仅要考虑局部解剖因素，肿瘤因素和患者因素也是需要考量的重要方面，因为肿瘤的发生与发展不仅与肿瘤组织本身原癌基因的激活及抑癌基因的突变有关系，并且与宿主的营养状况和免疫状态相关[3]，患者的免疫营养状态与胰腺癌可切除性之间的关系值得探讨。
对多种肿瘤的研究[12-13]显示，患者的免疫营养状况影响着肿瘤治疗的结局。对于免疫状况的评估，临床上常采用淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、NLR、PLR 和 LMR 这几项指标[14]，但遗憾的是，在本研究中，这些指标对于胰腺癌可切除性的评估并没有显示出良好的诊断价值。患者的营养指标也是我们常用的临床参数，且患者的营养状况与胃肠道肿瘤的预后明显相关[15-16]。但在本研究中，患者术前的 Alb、PA、胆固醇水平以及 PNI 均未显示出对胰腺癌可切除性的预测价值。这些结果说明，单独从免疫状况或营养状态去评估胰腺癌的可切除性，诊断效率低，故我们又探讨了二者结合的一些免疫营养指标的预测价值。
临床上联合评估患者免疫营养状况的指标常用的有 PNI 和 COUNT[17-18]。这两项指标的特点是简单易用、价格低廉、快速测量、客观且在手术前获得，不需要进一步特殊的检查。PNI 系由血清 Alb 及淋巴细胞计数计算而来，与胃癌、膀胱癌、食管癌等肿瘤的预后相关[19-21]，但本研究中 PNI 对胰腺癌可切除性评估的 AUC 值仅为 0.581，无统计学意义。COUNT 最初是由 Gonzalez 等提出，是预测住院时间的综合营养指标[22]。COUNT 从血液学参数（包括血清 Alb 浓度、胆固醇浓度和淋巴细胞计数）计算出来[23]，这些参数分别代表患者的蛋白质代谢、脂质代谢和免疫能力。高 COUNT 表示免疫营养状况较差。COUNT 因在多种癌症患者中作为预后因素而受到关注，可预测结直肠癌、肺癌、胃癌等恶性肿瘤患者的围手术期并发症和长期预后[24-26]。本研究结果表明，COUNT 对胰腺癌患者可否行根治性手术的预测价值高于多数血液参数，且优于 PNI。这可能是由于，COUNT 中的参数除评价免疫及蛋白代谢外，还加入了评价脂代谢的参数，由于胰腺是脂代谢较关键的器官，故该指标更适合评价胰腺癌患者。同时，本研究又评价了这一指标的诊断价值。与血清学指标 CEA 及 CA19-9 相比，COUNT 的特异性较高，当评分高时，患者的免疫营养状况差，故手术耐受性差，可以筛选不宜手术的患者。而我们熟知的 CEA 及 CA19-9 这两项指标的灵敏度高，将两者结合应用，则对手术患者的筛选将更精确。
当然，本研究也存在不足之处：仅采用了单中心数据，病例数也较少，仅 55 例，结论具有片面性，可能存在偏差，需要在临床上增加样本例数进行进一步确认。
综上，胰腺癌能否切除要依靠影像学判断，同时反映患者免疫营养状况的 COUNT 可作为预测胰腺癌可切除性的一个临床参考指标。COUNT 和血清肿瘤标志物（CEA 及 CA19-9）需综合应用，它可以帮助临床更好地判断胰腺癌的手术指征。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张雁和李非，负责文章的设计、数据分析以及文章撰写；方育、李昂、李嘉、曹锋、王晓辉和刘殿刚，负责数据采集、数据分析和整理。
伦理声明：本研究通过了首都医科大学宣武医院伦理委员会的审批 ［批准文号：临研审（2019）035号］。
