引用本文： 杨泽, 潘雪花, 李波, 柴琛. PD-1/PD-L1 抑制剂在胃癌中的研究现状. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(3): 379-382. doi: 10.7507/1007-9424.201907078 复制
据 2019 年美国癌症数据显示，恶性肿瘤是美国第二大致死原因[1]。2018 年 2 月我国发布的癌症数据显示，2014 年全国癌症发病率达 186.5/10 万例，死亡率约为 106.09/10 万例[2]。胃癌是全球第 5 位常见的恶性肿瘤，其发病率在各类肿瘤中位列第 2 位，其死亡率高居第 3 位[2-3]。目前，胃癌的治疗方式主要有外科手术治疗、内镜治疗、化学治疗、基因治疗、中医药治疗、综合治疗[4]，但是由于我国早期胃癌筛查的重视度不够，很多胃癌患者在初次就诊时就已处于中晚期，其疗效有限。目前研究如火如荼的肿瘤免疫治疗为晚期胃癌患者的治疗提供了新的思路。肿瘤免疫治疗旨在通过解除免疫抑制、诱导激活免疫细胞以及促进免疫细胞的功能，从而促进免疫系统对肿瘤的杀伤作用[5]。目前的肿瘤免疫治疗主要分为免疫监测点抑制剂、细胞因子、共刺激受体激动剂、嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）、肿瘤疫苗 5 大类[6]，其具体作用机制及代表性药物[7-14]见表 1。目前研究较多的高质量程序性死亡受体蛋白-1（programmed death receptorprotein 1，PD-1）及其配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂相关临床取得了阶段性的成功，但也暴露出诸多问题。本综述旨在复习 PD-1/PD-L1 抑制剂在胃癌中相关研究的文献并展望未来，以期为 PD-1/PD-L1 抑制剂以后的研究提供帮助。
表1
主要的肿瘤免疫治疗
1 PD-1/PD-L1 抑制剂作用机制及临床研究
免疫监测点抑制剂是截至目前免疫治疗中研究的热点[15-16]，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制剂、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂。免疫监测点分子 PD-L1 分布在癌细胞表面，通过与 T 细胞表面上的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的免疫活性，帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击。利用 PD-1或 PD-L1 单克隆抗体，可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，从而激活 T 细胞、杀灭肿瘤细胞[17-18]。目前临床研究较多的 PD-1/PD-L1 抑制剂有派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab），研究较多的 CTLA-4 抑制剂有 ipilimumab。
派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性即联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1 分的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。2015 年发布的一项国际多中心临床研究 KEYNOTE-012[19]中，PD-L1 阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件，在最终纳入治疗组的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治疗后至少有 1 次评估过肿瘤大小，其中 17 例（53%）发生了肿瘤退缩；36 例可评估疗效的患者中，8 例（22%）确认获得影像学部分缓解，4 例（11%）患者直到报告结果时未发生进展；该研究的中位反应时间为 40 周，亚洲和非亚洲地区的结果一致。该研究证明了免疫抑制剂疗法可以应用于胃癌患者的治疗，从而叩开了免疫抑制剂在胃癌研究中的大门。
纳武单抗在韩国等国家被批准可以应用于晚期胃或胃食管交界处肿瘤的三线治疗，此是基于 ATTRACTION-2 研究[20]的阳性结果，其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长，1 年以上患者生存率分别为 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。此阳性研究结果无疑为胃癌免疫治疗提供了强有力的依据。目前韩国一项纳武单抗联合奥沙利铂+替吉奥（SOX）或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）作为局部晚期或存在转移而不可手术切除的晚期或复发的胃癌及胃食管结合部腺癌一线治疗的 ATTRACTION-4 研究[21]的中期结果显示，SOX+纳武单抗的客观有效率为 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、无病生存期为 9.7 个月（5.8 个月～），XELOX+纳武单抗的客观有效率为 76.5% ［95%CI（50.1%，93.2%）］、无病生存期为 10.6 个月（5.6～12.5 个月）。纳武单抗单药或联合经典胃癌抗肿瘤方案治疗晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持续关注及进一步研究。
KEYNOTE-059 研究是胃癌或胃食管癌免疫治疗的一系列研究。① 队列 1 研究[22]是一项针对日本和欧美人群的随机Ⅱ期临床研究，该研究中派姆单抗单药被用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，最终 PD-L1 阳性（CPS≥1）者客观缓解率达 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持续缓解时间为 16.3 个月，免疫抑制剂治疗在此研究中表现出良好的疗效。得益于此研究，派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性（CPS≥1 分）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。② 队列 2 研究[23]中，派姆单抗联合顺铂和氟尿嘧啶类方案被用于初治转移性胃癌患者，结果显示，在 25 例入组患者中，客观缓解率为 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 阳性患者中客观缓解率为 73% ［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位肿瘤缓解持续时间为 4.6 个月，中位无病生存期为 6.6 个月，中位总生存期为 13.8 个月。③ 队列 3 研究 [7]是用派姆单抗单药一线治疗 PD-L1 阳性患者，结果显示，客观缓解率达到 25.8%。
KEYNOTE-059 系列研究的结果令人振奋，基于其良好结果，研究者设计了派姆单抗作为单药和联合化疗一线治疗 PD-L1 阳性胃或胃食管结合部癌的 KEYNOTE-062 临床研究[24]，该研究入组了未经治疗、不可手术切除的局部晚期或发生远处转移且 HER2 阴性、PD-L1 阳性（CPS≥1 分）的胃或胃食管结合部腺癌患者，将其随机分为派姆单抗单药组、派姆单抗联合化疗组以及化疗组进行一线治疗，结果显示，派姆单抗或化疗能够给 PD-L1 阳性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界处癌患者带来总生存期获益，派姆单抗对比单纯化疗显示非劣效，达临床终点；但派姆单抗联合化疗对比化疗，患者无病生存期或总生存期比较差异并无统计学意义，未达到临床终点。KEYNOTE-062 的研究结果无疑为胃癌免疫治疗蒙上了一层阴影。另一项研究 KEYNOTE-061[25]结果显示，派姆单抗的安全性明显好于标准二线治疗药物紫杉醇，且亚组分析显示，PD-L1 高表达或微卫星不稳定的患者可能从派姆单抗治疗中获益，但派姆单抗组未显示出明显的生存获益，2 组总生存期分别为 9.1 个月和 8.3 个月，无病生存期分别为 1.5 个月和 4.1 个月。
此外，CheckMate-032 研究[26]将纳武单抗单药或联合 ipilimumab 用于治疗欧美人群中转移性胃食管结合部癌二线治疗失败后患者，入组人群随机给予纳武单抗 3 mg/kg、纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 和纳武单抗 3 mg/kg 联合 ipilimumab 1 mg/kg 治疗，结果显示，3 组的客观缓解率分别为 12%、24% 和 8%，1 年无病生存率分别为 8%、17% 和 10%，1 年总生存率分别为 39%、35% 和 24%，但该研究中纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 组的 3～4 级不良事件的发生率高达 47%。
KEYNOTE-062 研究、KEYNOTE-061 研究，以及 CheckMate-032 这三项重要研究的结果被发表后，使很多人对胃癌免疫治疗的未来产生了一些担忧。胃癌免疫治疗的路在何方？其实大可不必过于担心。“为学患无疑，疑则有进”，深入去剖析目前研究瓶颈期的根源，问题自迎刃而解。
2 目前存在的关键问题
目前免疫抑制剂治疗主要存在以下关键问题亟待解决[27]。首先，如何筛选最佳受益人群。目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标主要有 PD-1/PD-L1 表达水平[28]、微卫星不稳定性水平[29]、肿瘤突变负荷[8, 30]、1 型人白细胞抗原[31]等，但尚无精准的筛选标准[32]。其次，如何增加实体瘤免疫细胞尤其是 T 淋巴细胞的丰度，从而提高免疫抑制剂疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因[33]。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果并不理想，仍需更深入的研究[35-36]。最后，如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应[37]。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一[38]。
3 展望——未来可期
免疫抑制剂基础研究取得了突破性进展，如联合 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂治疗，同时阻断参与免疫系统调节的蛋白质（肿瘤坏死因子），从而可将联合免疫疗法的疗效和毒性分离开来，在动物实验中已经取得了较好的结果[9]。通过敲除调节性 T 细胞（Treg 细胞）中 CARMA1 基因（一种可调节免疫活性的免疫细胞蛋白簇中的关键蛋白编码基因），重新编程 Treg 细胞可解除 Treg 细胞所致的免疫抑制，促进细胞毒性 CD8 T 细胞、NK 细胞的浸润，进一步用 PD-1 抗体可使荷瘤小鼠肿瘤完全消失[39]，因而相信随着研究的不断深入，免疫监测点抑制剂治疗必将在晚期胃癌治疗中发挥重要作用。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：杨泽参与论文题目拟定、文献检索、文稿撰写及修改；潘雪花参与文献检索、文章撰写及修改；李波老师及柴琛老师参与文献校对、指导及质量控制。
据 2019 年美国癌症数据显示，恶性肿瘤是美国第二大致死原因[1]。2018 年 2 月我国发布的癌症数据显示，2014 年全国癌症发病率达 186.5/10 万例，死亡率约为 106.09/10 万例[2]。胃癌是全球第 5 位常见的恶性肿瘤，其发病率在各类肿瘤中位列第 2 位，其死亡率高居第 3 位[2-3]。目前，胃癌的治疗方式主要有外科手术治疗、内镜治疗、化学治疗、基因治疗、中医药治疗、综合治疗[4]，但是由于我国早期胃癌筛查的重视度不够，很多胃癌患者在初次就诊时就已处于中晚期，其疗效有限。目前研究如火如荼的肿瘤免疫治疗为晚期胃癌患者的治疗提供了新的思路。肿瘤免疫治疗旨在通过解除免疫抑制、诱导激活免疫细胞以及促进免疫细胞的功能，从而促进免疫系统对肿瘤的杀伤作用[5]。目前的肿瘤免疫治疗主要分为免疫监测点抑制剂、细胞因子、共刺激受体激动剂、嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）、肿瘤疫苗 5 大类[6]，其具体作用机制及代表性药物[7-14]见表 1。目前研究较多的高质量程序性死亡受体蛋白-1（programmed death receptorprotein 1，PD-1）及其配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂相关临床取得了阶段性的成功，但也暴露出诸多问题。本综述旨在复习 PD-1/PD-L1 抑制剂在胃癌中相关研究的文献并展望未来，以期为 PD-1/PD-L1 抑制剂以后的研究提供帮助。
表1
主要的肿瘤免疫治疗
1 PD-1/PD-L1 抑制剂作用机制及临床研究
免疫监测点抑制剂是截至目前免疫治疗中研究的热点[15-16]，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制剂、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂。免疫监测点分子 PD-L1 分布在癌细胞表面，通过与 T 细胞表面上的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的免疫活性，帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击。利用 PD-1或 PD-L1 单克隆抗体，可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，从而激活 T 细胞、杀灭肿瘤细胞[17-18]。目前临床研究较多的 PD-1/PD-L1 抑制剂有派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab），研究较多的 CTLA-4 抑制剂有 ipilimumab。
派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性即联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1 分的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。2015 年发布的一项国际多中心临床研究 KEYNOTE-012[19]中，PD-L1 阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件，在最终纳入治疗组的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治疗后至少有 1 次评估过肿瘤大小，其中 17 例（53%）发生了肿瘤退缩；36 例可评估疗效的患者中，8 例（22%）确认获得影像学部分缓解，4 例（11%）患者直到报告结果时未发生进展；该研究的中位反应时间为 40 周，亚洲和非亚洲地区的结果一致。该研究证明了免疫抑制剂疗法可以应用于胃癌患者的治疗，从而叩开了免疫抑制剂在胃癌研究中的大门。
纳武单抗在韩国等国家被批准可以应用于晚期胃或胃食管交界处肿瘤的三线治疗，此是基于 ATTRACTION-2 研究[20]的阳性结果，其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长，1 年以上患者生存率分别为 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。此阳性研究结果无疑为胃癌免疫治疗提供了强有力的依据。目前韩国一项纳武单抗联合奥沙利铂+替吉奥（SOX）或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）作为局部晚期或存在转移而不可手术切除的晚期或复发的胃癌及胃食管结合部腺癌一线治疗的 ATTRACTION-4 研究[21]的中期结果显示，SOX+纳武单抗的客观有效率为 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、无病生存期为 9.7 个月（5.8 个月～），XELOX+纳武单抗的客观有效率为 76.5% ［95%CI（50.1%，93.2%）］、无病生存期为 10.6 个月（5.6～12.5 个月）。纳武单抗单药或联合经典胃癌抗肿瘤方案治疗晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持续关注及进一步研究。
KEYNOTE-059 研究是胃癌或胃食管癌免疫治疗的一系列研究。① 队列 1 研究[22]是一项针对日本和欧美人群的随机Ⅱ期临床研究，该研究中派姆单抗单药被用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，最终 PD-L1 阳性（CPS≥1）者客观缓解率达 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持续缓解时间为 16.3 个月，免疫抑制剂治疗在此研究中表现出良好的疗效。得益于此研究，派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性（CPS≥1 分）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。② 队列 2 研究[23]中，派姆单抗联合顺铂和氟尿嘧啶类方案被用于初治转移性胃癌患者，结果显示，在 25 例入组患者中，客观缓解率为 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 阳性患者中客观缓解率为 73% ［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位肿瘤缓解持续时间为 4.6 个月，中位无病生存期为 6.6 个月，中位总生存期为 13.8 个月。③ 队列 3 研究 [7]是用派姆单抗单药一线治疗 PD-L1 阳性患者，结果显示，客观缓解率达到 25.8%。
KEYNOTE-059 系列研究的结果令人振奋，基于其良好结果，研究者设计了派姆单抗作为单药和联合化疗一线治疗 PD-L1 阳性胃或胃食管结合部癌的 KEYNOTE-062 临床研究[24]，该研究入组了未经治疗、不可手术切除的局部晚期或发生远处转移且 HER2 阴性、PD-L1 阳性（CPS≥1 分）的胃或胃食管结合部腺癌患者，将其随机分为派姆单抗单药组、派姆单抗联合化疗组以及化疗组进行一线治疗，结果显示，派姆单抗或化疗能够给 PD-L1 阳性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界处癌患者带来总生存期获益，派姆单抗对比单纯化疗显示非劣效，达临床终点；但派姆单抗联合化疗对比化疗，患者无病生存期或总生存期比较差异并无统计学意义，未达到临床终点。KEYNOTE-062 的研究结果无疑为胃癌免疫治疗蒙上了一层阴影。另一项研究 KEYNOTE-061[25]结果显示，派姆单抗的安全性明显好于标准二线治疗药物紫杉醇，且亚组分析显示，PD-L1 高表达或微卫星不稳定的患者可能从派姆单抗治疗中获益，但派姆单抗组未显示出明显的生存获益，2 组总生存期分别为 9.1 个月和 8.3 个月，无病生存期分别为 1.5 个月和 4.1 个月。
此外，CheckMate-032 研究[26]将纳武单抗单药或联合 ipilimumab 用于治疗欧美人群中转移性胃食管结合部癌二线治疗失败后患者，入组人群随机给予纳武单抗 3 mg/kg、纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 和纳武单抗 3 mg/kg 联合 ipilimumab 1 mg/kg 治疗，结果显示，3 组的客观缓解率分别为 12%、24% 和 8%，1 年无病生存率分别为 8%、17% 和 10%，1 年总生存率分别为 39%、35% 和 24%，但该研究中纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 组的 3～4 级不良事件的发生率高达 47%。
KEYNOTE-062 研究、KEYNOTE-061 研究，以及 CheckMate-032 这三项重要研究的结果被发表后，使很多人对胃癌免疫治疗的未来产生了一些担忧。胃癌免疫治疗的路在何方？其实大可不必过于担心。“为学患无疑，疑则有进”，深入去剖析目前研究瓶颈期的根源，问题自迎刃而解。
2 目前存在的关键问题
目前免疫抑制剂治疗主要存在以下关键问题亟待解决[27]。首先，如何筛选最佳受益人群。目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标主要有 PD-1/PD-L1 表达水平[28]、微卫星不稳定性水平[29]、肿瘤突变负荷[8, 30]、1 型人白细胞抗原[31]等，但尚无精准的筛选标准[32]。其次，如何增加实体瘤免疫细胞尤其是 T 淋巴细胞的丰度，从而提高免疫抑制剂疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因[33]。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果并不理想，仍需更深入的研究[35-36]。最后，如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应[37]。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一[38]。
3 展望——未来可期
免疫抑制剂基础研究取得了突破性进展，如联合 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂治疗，同时阻断参与免疫系统调节的蛋白质（肿瘤坏死因子），从而可将联合免疫疗法的疗效和毒性分离开来，在动物实验中已经取得了较好的结果[9]。通过敲除调节性 T 细胞（Treg 细胞）中 CARMA1 基因（一种可调节免疫活性的免疫细胞蛋白簇中的关键蛋白编码基因），重新编程 Treg 细胞可解除 Treg 细胞所致的免疫抑制，促进细胞毒性 CD8 T 细胞、NK 细胞的浸润，进一步用 PD-1 抗体可使荷瘤小鼠肿瘤完全消失[39]，因而相信随着研究的不断深入，免疫监测点抑制剂治疗必将在晚期胃癌治疗中发挥重要作用。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：杨泽参与论文题目拟定、文献检索、文稿撰写及修改；潘雪花参与文献检索、文章撰写及修改；李波老师及柴琛老师参与文献校对、指导及质量控制。
