引用本文： 李创坤, 周晓, 凌家瑜, 曾展涛, 黄榕康, 王辉. 原发性腹膜后脂肪肉瘤的发病机制及综合治疗. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(4): 504-509. doi: 10.7507/1007-9424.201906095 复制
原发性腹膜后脂肪肉瘤（primary retroperitonealliposarcoma，PRLPS）为最常见的原发性腹膜后恶性肿瘤，可起源于腹膜后间隙正常脂肪组织，以肾周、肠系膜内较为多见[1]，占所有肿瘤的 0.07%～0.2%[2]，平均发病年龄 40～60 岁，男女发病率相近[3]。PRLPS早期无明显临床症状，随着肿瘤体积逐渐增大，会伴随一系列压迫症状，患者往往因为腹部肿物不断增大或肿瘤压迫邻近器官进而影响饮食、排尿及排便而就诊[4]。PRLPS 结合患者病史、症状、体征、体格检查及影像学检查（B 超、CT、MRI 等）基本能够诊断，但诊断金标准仍为活组织病理检查和术后病理组织学检查。PRLPS 的治疗原则为及时且尽量完整切除肿瘤及受累的脏器或组织[5]，完整切除肿瘤是其最主要的治疗方式，根治性切除效果良好。虽然由于手术技术的进步、手术方式等的不断改进，手术切除率逐渐增高，但其术后复发率并没有下降，预后较差仍是至今为止亟需解决的问题[6]。随着 PRLPS 术后的病理分型及分子机制的不断深入研究，越来越多的分子靶向药物也逐渐应用于临床。因此，对于 PRLPS 的治疗可以采用以手术、放疗、化疗及分子靶向治疗在内的综合治疗。我们现就目前对 PRLPS 发生、发展机制及诊断和综合治疗方面的研究进展进行综述。
1 PRLPS 的病理分型
2000 年世界卫生组织（WHO）根据脂肪肉瘤的分子和细胞学特征、免疫组织化学特征将其分为高分化、去分化、黏液型或圆细胞型、多形型和混合型 5 种。其中高分化脂肪肉瘤又分为脂肪瘤样型、硬化型、炎症反应型 3 种亚型[7]。在脂肪肉瘤的不同亚型中，高分化型脂肪肉瘤是最常见的，其次是去分化脂肪肉瘤，黏液样或圆细胞型和多形型脂肪肉瘤比较罕见[8]。高分化脂肪肉瘤无远处转移潜能，被称为分化良好的脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤是指在分化良好的肿瘤内存在界限明显的非脂肪性肉瘤组织区域，它们可能难以与未分化或未分类的“多形型”肉瘤区分开来，但其生物学行为明显不同，它是高度恶性肿瘤，与分化良好的脂肪肉瘤相比，其具有更高的局部复发率，远处转移复发率为 20%～30%，而分化良好的脂肪肉瘤的远处转移复发率为 0，死亡风险高出 6 倍[6]。
2 PRLPS 的发病机制
目前 PRLPS 发病的分子机制尚不明确。从细胞遗传学突变角度出发，特定病理亚型的 PRLPS 有特异性的分子学突变机制[9]。染色体异常导致融合蛋白产生，促进间叶细胞肿瘤发生，可能是脂肪肉瘤发生的关键因素，常见的有融合肉瘤-转录因子 C/EBP 的同源蛋白（fused in sarcoma-C/EBP homologous protein，FUS-CHOP）融合基因[10]的产生；同时人类染色体 12q13 的异常可能与脂肪肉瘤的发生有关，因为在 12q13 上存在多种脂肪肉瘤发生及发展相关的基因如 2 型双微体（murine double-minute type 2，MDM2）[11]、p53、CDK4、YEATS4、HMGA2 等；另外，原癌基因 c-myc、Prune 基因及微小 RNA（microRNAs，miRNAs）的异常表达也是 PRLPS 发生及发展的重要因素[12]。
2.1 MDM2 与相关基因的协同作用
MDM2 是位于 12q13–15 区域的基因，在正常脂肪组织中，其表达蛋白与生长抑制蛋白 p53 相互抑制，二者的平衡保证了组织的正常增殖与分化。宫丽华等[13]的研究发现，在肉瘤变的肿瘤组织中 MDM2 过度扩增且其抑制 p53 的活性，使得肿瘤细胞过度扩增，这可能是 PRLPS 的发病机制之一；另有研究[14]也发现，MDM2 在体内的癌基因作用主要通过抑制野生型 p53 抑癌基因作用来实现。对 PRLPS 及脂肪瘤中的 MDM2 蛋白进行检测发现，在 PRLPS 中蛋白表达阳性率为 64.9%，而在脂肪瘤中蛋白表达阳性率仅为 20.0%；PRLPS 在分化较差的类型（圆细胞型、多形型及去分化型中 MDM2 蛋白表达阳性率明显高于其在分化良好的类型（高分化及黏液型）中的表达阳性率（93.3% 比 51.52%，P<0.05），提示 MDM2 基因过度表达可能与 PRLPS 的分化及恶性程度相关[12]。同时，12q13–15 也存在多种脂肪源性肿瘤发生及发展相关的基因（CDK4、YEATS4、HMGA2 等），因此基因之间协同作用也起着不可忽视的作用，包括脂肪肉瘤在内的多种肉瘤中发现了 CDK4 的扩增[15]，CDK4 与 MDM2 的频繁关联提示了两者对抗 p53 功能的协同作用，表明 CDK4 在脂肪肉瘤细胞系中的敲低或用 CDK4/6 抑制剂处理这些细胞可抑制其增殖；有研究[16]提示，通过免疫组织化学染色检测 MDM2 和 CDK4 过表达可能有助于诊断分化良好和去分化的脂肪肉瘤；还有研究[17]报道，过表达的 YEATS4 可与扩增的 MDM2 协同作用以阻断 p53 功能；HMGA2 基因的产物是一种高迁移率的蛋白质组，可以在衰老细胞的染色质上积累，形成衰老相关的异染色灶，但其促进衰老的能力可被 MDM2 和 CDK4 的过表达抵消[18]；HMGA2 基因在脂肪肉瘤中不仅存在基因扩增，而且经常进行基因内或闭合的基因外重排，通过与肿瘤 DNA 相融合，使细胞周期发生改变，因此，HMGA2 基因的过表达是脂肪肉瘤发生及发展的一个特征[19]。综上，MDM2 不仅通过抑制野生型 p53 抑癌基因来促进 PRLPS 的发生及发展，与多种基因之间的协同作用也成为 PRLPS 的发生机制之一。
2.2 c-myc 基因表达异常
c-myc 基因作为 myc 基因家族重要成员之一，该基因突变能够促进细胞分裂，参与多种肿瘤的发生及发展。c-myc 基因在静止期细胞进入细胞周期时表达上调，当其出现过表达时，能够独立或与其他因子共同作用引起细胞恶性转化，导致肿瘤的发生[20]。季雪梅等[21]的研究发现，脂肪肉瘤患者中c-myc 表达阳性率明显高于其在人体正常脂肪组织及脂肪瘤组织中的表达阳性率（38.09% 比 5.00%），结果提示，c-myc 表达异常可能与脂肪肉瘤的发生相关；另外，低分化类型脂肪肉瘤中 c-myc 表达阳性率明显高于高分化类型，提示 c-myc 的过度表达可能与脂肪肉瘤的恶性程度相关。在脂肪肉瘤中，c-myc 基因可能通过扩增、染色体易位、点突变、插入突变、mRNA 结构改变、低甲基化等调控肿瘤的发生及发展[22]。
2.3 Prune-nm23-H1 机制
研究[23]表明，在染色体 lq21–23 区域存在 Prune 基因 20，其编码产生的 Prune 蛋白可结合并下调 nm23-H1（即二磷酸核苷激酶）的活性，前者在人体正常组织中的表达平衡及协调功能是细胞正常增殖的重要因素，而后者则是一种具有肿瘤转移作用的细胞因子。有研究[24]发现，在脂肪肉瘤组织中 Prune 基因过度表达导致 nm23-H1 活性降低，导致其对细胞增殖的调控能力降低，进而促进肿瘤的发生与发展。目前对于 Prune 基因在 PRLPS 发病机制研究尚较少，主要是降低 nm23-H1，从而促进肿瘤的发生，因此，期待后续 Prune 基因在 PRLPS 发病机制方面的研究。
2.4 miRNAs 异常表达
miRNAs 是一类具有调控功能保守的内源性、单链、非编码短序列。成熟 miRNA 通过诱导靶 mRNA 降解或阻止其转录后翻译，参与调控细胞增殖、分化与凋亡，继而促进肿瘤的发生与发展。有 50% 左右的 miRNA 基因位于肿瘤相关脆性位点，提示 miRNA 很可能发挥原癌基因或抑癌基因的作用[25]。目前发现 miR143 和 miR145 与脂肪肉瘤的发生及发展有关。miR143 和 miR145 在脂肪肉瘤中表达下调，如果诱导 miR143 表达升高，能够观察到去分化脂肪肉瘤细胞出现生长抑制、凋亡增加的情况[26]。还有研究[27]表明，miR143 的表达可下调与细胞分裂有关的靶基因如核心蛋白复合体（polycomb repressive complex 1，PRC1）和 polo 样激酶 1（polo-like kinase 1，PLK1）的表达，能够调控细胞周期，结果提示，miR143 对脂肪肉瘤的作用可能是基于其对细胞周期的调控。目前 miRNA 主要是通过调控细胞周期，参与细胞增殖分化，最终促进 PRLPS 的发生与发展。
2.5 融合基因
融合基因相关的肉瘤约占所有肉瘤的三分之一。在许多情况下，融合基因的异常蛋白质产物充当异常转录调节因子，从而为肿瘤发生提供分子基础。对于许多与融合基因相关的肉瘤，用于鉴定某些亚型肉瘤特有的特定易位的分子检测，可用于诊断改进、预后评估或两者兼而有之[28]。黏液样和圆细胞型脂肪肉瘤，具有相同的相互易位 t（12; 16）（q13; p11）[29]，在该易位中，CHOP 基因或 TLS（易位于脂肪肉瘤）的新基因附近。FUS-CHOP 融合基因显示与 Ewing 融合基因的序列同源性，它不能诱导 G1/S 期阻滞，这是 CHOP 致癌亚型的功能之一。目前，尚未在其他间质肿瘤中发现 FUS-CHOP 融合基因，其可能是黏液样或圆细胞型脂肪肉瘤所特有，故 FUS-CHOP 基因对该型脂肪肉瘤有一定的诊断及鉴别诊断价值[30-31]。提示融合基因与肿瘤的发生及发展关系密切，融合基因的鉴定已被用作这些脂肪肉瘤亚型的诊断辅助。
总之，虽然随着分子生物学技术的发展及进步，国内外关于 PRLPS 病因和发病机制的研究日渐增多并取得了一定的成果，有部分研究已经应用于治疗并取得了一定的效果，但 PRLPS 的分子生物学特性及发病机理仍不十分清楚，没有统一的共识或指南，尚需进一步的探索。
3 PRLPS 的治疗
PRLPS 的治疗原则是在手术适应证范围内和保证安全的前提下，尽可能在符合安全切缘标准的情况下彻底切除肿瘤，并联合放疗、化疗以及分子靶向治疗。
3.1 手术切除
目前手术切除仍是 PRLPS 最主要的治疗手段[32]，包括根治性切除术、扩大切除术、姑息切除术（也称姑息性减瘤手术）。尽管手术切除率逐渐增高，但 PRLPS 术后复发率并没有下降且预后较差。手术切除时应注意切除边界尽量远离肿瘤的肉眼边界，尽量完整切除肿瘤的假包膜，必要时需联合脏器切除以确保肿瘤的完整切除。有文献[33]报道，PRLPS 完整切除率为 66%，部分切除率为 18.2%，探查活检率为 7.9%，联合脏器切除率为 7.8%，由于 PRLPS 在确诊时通常瘤体较大、包绕重要的血管和器官，因此，通常无法实现显微镜下的 R0 切除，局部复发仍常见，特别是对于低度恶性肿瘤。大多数肉瘤专家将腹膜后肉瘤的完全切除定义为 R0 或者 R1，尽量达到 R0 切除，但是显微镜下切缘阳性也是可以理解的。由于 PRLPS 的罕见性、治疗的复杂性、较差的预后以及较高的复发率，理想的评估和管理应该在具有多学科专业知识的中心进行[34]。
3.1.1 根治切除术
完整肿瘤切除是指术中不破坏肿瘤组织，沿肿瘤假包膜锐性分离，整块切除肿瘤病灶，达到肉眼无肿瘤病灶残留，术后病理学检查证实切缘为阴性。初次发生的肿瘤与腹腔脏器之间间隙相对清晰，多数能够完整切除，如肿瘤侵犯周围脏器，则需要联合单个或多个脏器切除，其中最常见的是联合单侧肾脏切除。对于复发的 PRLPS，建议也尽可能手术切除。多次手术后造成腹腔内粘连严重，联合脏器的切除及重建造成正常解剖结构丧失都给术者带来极大困难。对多次复发者，联合脏器切除可增加切除的彻底性，常见的切除器官包括肾脏、脾、结肠、十二指肠等，根治性切除术后患者的预后要明显好于部分切除或姑息性切除的患者[33]。
3.1.2 扩大切除术
肿瘤常侵及邻近脏器，对于肿瘤虽累及邻近脏器或血管但仍能切除者需行扩大切除或联合脏器切除[35]。扩大切除可降低高分化脂肪肉瘤术后复发率，完整切除肿瘤后可继续清除周围可疑脂肪组织。联合脏器切除主要以肾脏居多，但对主要脏器应尽量保留[36]。尤其注意的是，脏器的压迫并不代表脏器受到侵犯，术中应适当选取部分组织送冰冻病理检查，防止盲目扩大切除范围[37]。
3.1.3 姑息性切除术
部分患者由于肿瘤体积大、相邻关系复杂、肿瘤浸润性生长等原因造成难以做到肿瘤根治性切除，可以选择姑息性切除来解除压迫及梗阻，缓减患者症状。姑息性切除旨在提高患者生活质量、延长生存时间以及尽可能保证重要器官的基本功能。但对于大多数患者，应避免进行姑息性减瘤手术，可能的例外是高分化脂肪肉瘤，姑息性减瘤手术可改善症状并延长生存期[37]。
3.2 放疗
放疗可以降低 PRLPS 局部复发率，治疗效果与病理类型、肿瘤负荷、放疗剂量及面积均有关。Kelly 等[38]对一组 204 例腹膜后软组织肉瘤的回顾性研究发现，新辅助放疗联合手术的患者局部复发率比单纯手术患者低，但二者的 5 年生存率比较差异无统计学意义（93% 比 85%，P>0.05）。于腹膜后软组织肉瘤而言，虽然术前联合新辅助化疗可以降低局部复发率，但 5 年生存率并没有升高。为了探讨新辅助放疗对 PRLPS 术后复发率及生存获益的影响，Ecker 等[39]对一组 2 082 例 PRLPS 患者进行回顾性研究发现，术前放疗联合手术的患者比单纯手术患者的中位生存期更长（129.2 个月比 89.3 个月），提出术前联合新辅助放疗可以提高 PRLPS 患者的生存率。但多数 PRLPS 的瘤体巨大，传统放疗需要对腹部进行大面积照射，易出现放射性肠炎、放射性盆腔器官损伤。为了降低放射性损伤，Harb 等[40]的研究发现，图像引导的调强放射治疗（IG-IMRT）可以减少对皮肤、骨髓及周围组织的损伤，而且并发症发生率更低，具有放射区域相对可控、放疗剂量更高的特点。另外值得注意的是，放疗会增加腹部组织粘连及纤维化，特别是位于重要血管周围的肿瘤，放疗引起的局部纤维化使得瘤床十分坚硬，强行切除肿瘤极有可能损伤血管而引起大出血[41-42]。由于外科手术治疗是复发 PRLPS 的主要治疗方式，但腹腔组织粘连与瘤床纤维化常极大地增加了手术难度，IG-IMRT 新技术的应用可能会改变给某些临床治疗方面的问题。
3.3 化疗
化疗对于 PRLPS 的作用尚存在争议。PRLPS 对化疗药物的敏感度与病理分型相关，化疗对高分化脂肪肉瘤无效，而黏液型、去分化型脂肪肉瘤对化疗较敏感[43]。目前最主要的化疗药物为蒽环类（多柔比星）和异环磷酰胺，主要应用于无法切除的局部复发脂肪肉瘤、远处转移的高级别脂肪肉瘤等晚期患者。联合化疗优于单一化疗，但其不良反应更大。一项多中心Ⅲ期临床研究[44]结果表明，与单用多柔比星的患者相比，联合化疗组患者疾病无进展生存期平均延长 2.8 个月，但 2 组患者总生存期比较差异无统计学意义（P>0.05），而且不良反应发生率增加。曲贝替定（ETV743）和艾日布林已被欧洲药物评审组织和美国食品和药品管理局批准用于晚期脂肪肉瘤的新型化疗药物。曲贝替定是一种非铂类细胞凋亡诱导剂，临床研究[45]结果显示，曲贝替定的疗效优于达卡巴嗪，疾病无进展生存期提高了 2.7 个月，但 2 组患者总生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），且曲贝替定治疗组的骨髓抑制等不良反应发生率高于达卡巴嗪治疗组。艾日布林是一种非紫衫烷类微管抑制剂，Ⅲ期临床研究[46]结果显示，艾日布林治疗组患者生存期优于达卡巴嗪治疗组（13.5 个月比 11.5 个月），但艾日布林治疗组患者不良反应发生率更高（67% 比 56%）。
3.4 分子靶向治疗
近年出现了一些新型分子靶向药物用于治疗无法手术的晚期 PRLPS 患者，但多数药物还在进行临床试验。Olaratumab 是一种血小板衍生生长因子（PDGF）Vα 抑制剂，有临床试验[47]结果显示，相比单用阿霉素化疗患者，阿霉素联合 Olaratumab 化疗的患者预期生存期提高了 11.8 个月，但多柔比星联合 Olaratumab 化疗增加了不良反应发生率。Pappo 等[48]报道了对 1 例黏液性脂肪肉瘤患者应用胰岛素样生长因子 1 受体的单抗 R1507 治疗 4 周后肿瘤体积减小了 50%。Dong 等[49]的研究发现，应用血管内皮生长因子受体 V2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼）治疗 1 例黏液性脂肪肉瘤，结果发现，经过治疗后患者获得了 7 个月的疾病无进展生存期。根据目前的研究结果已知，12 号染色体上携带的 MDM2、CDK4、YEATS4、HMGA2 及 SAS 与 PRLPS 的形成有关，在体外直接作用于相关基因的发夹 RNA 可以抑制肿瘤细胞的增殖，如顺-咪唑啉类似物可阻断 MDM2 与 p53 的结合，下调对 p53 的抑制作用，增加 p53 的活性，从而促进肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的[50]。有研究[51]表明，lncRNA 是恶性肿瘤发生起初和进展的重要调节因子，可能成为潜在的治疗靶点。另外，如 p53-MDM2 抑制剂 RG7112、RG7388 等靶向药物的出现为 PRLPS 患者摆脱反复外科手术的疾苦带来希望[52-53]。
总体而言，近年发现了许多新型分子靶向治疗药物，多数药物可以延长患者的疾病无进展生存期，但不良反应发生率也随之增加。截至目前，PRLPS 的发病机制尚不明确，随着对本病发病的分子学机制的进一步研究，分子靶向治疗药物已经逐渐成为治疗 PRLPS 的重要方向。
4 小结与展望
PRLPS 是一种复发率高但较罕见的肿瘤，由于其发生位置较深且早期症状及体征不典型，导致早期诊治变得较困难。手术切除为其最主要的治疗手段，从单纯切除肿瘤发展到扩大范围切除以达到切缘阴性的方式；尽管 PRLPS 的手术切除率逐年增高，但即使达到临床意义上的 R0 切除也仍然难以避免 PRLPS 的转移和复发，这可能与 PRLPS 的多中心起源特性及组织学亚型、切除边缘、组织学分级等有关，为了使达到更好的预后，延长患者的生命，提高患者的生存质量，需要采取手术切除、放化疗以及分子靶向药物治疗的综合治疗。目前国内外对于 PRLPS 的病理亚型的临床及基础研究逐渐有新的进展，但在有效的治疗措施方面的研究进展不明显。因此，对患有 PRLPS 患者应该通过多学科综合平台讨论；另外，由于 PRLPS 早期诊治及治愈困难导致的生存率低和复发率高，随着对 PRLPS 分子机制的进一步研究以及多中心病例研究，对 PRLPS 患者应进行多方式综合治疗，并加大分子靶向治疗药物方面的研究，通过大数据建立预测模型来对预测患有 PRLPS 患者治疗后的复发可能性，如 Nomograms 为 PRLPS 患者提供个体化及疾病相关的生存估计且协助临床决策。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者已阅读并了解《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：李创坤参与论文选题和设计、文章撰写；周晓指导文章的撰写；凌家瑜、曾展涛、黄榕康对文章的知识性内容作批评性审阅；王辉负责获取研究经费以及行政、技术或材料支持。
原发性腹膜后脂肪肉瘤（primary retroperitonealliposarcoma，PRLPS）为最常见的原发性腹膜后恶性肿瘤，可起源于腹膜后间隙正常脂肪组织，以肾周、肠系膜内较为多见[1]，占所有肿瘤的 0.07%～0.2%[2]，平均发病年龄 40～60 岁，男女发病率相近[3]。PRLPS早期无明显临床症状，随着肿瘤体积逐渐增大，会伴随一系列压迫症状，患者往往因为腹部肿物不断增大或肿瘤压迫邻近器官进而影响饮食、排尿及排便而就诊[4]。PRLPS 结合患者病史、症状、体征、体格检查及影像学检查（B 超、CT、MRI 等）基本能够诊断，但诊断金标准仍为活组织病理检查和术后病理组织学检查。PRLPS 的治疗原则为及时且尽量完整切除肿瘤及受累的脏器或组织[5]，完整切除肿瘤是其最主要的治疗方式，根治性切除效果良好。虽然由于手术技术的进步、手术方式等的不断改进，手术切除率逐渐增高，但其术后复发率并没有下降，预后较差仍是至今为止亟需解决的问题[6]。随着 PRLPS 术后的病理分型及分子机制的不断深入研究，越来越多的分子靶向药物也逐渐应用于临床。因此，对于 PRLPS 的治疗可以采用以手术、放疗、化疗及分子靶向治疗在内的综合治疗。我们现就目前对 PRLPS 发生、发展机制及诊断和综合治疗方面的研究进展进行综述。
1 PRLPS 的病理分型
2000 年世界卫生组织（WHO）根据脂肪肉瘤的分子和细胞学特征、免疫组织化学特征将其分为高分化、去分化、黏液型或圆细胞型、多形型和混合型 5 种。其中高分化脂肪肉瘤又分为脂肪瘤样型、硬化型、炎症反应型 3 种亚型[7]。在脂肪肉瘤的不同亚型中，高分化型脂肪肉瘤是最常见的，其次是去分化脂肪肉瘤，黏液样或圆细胞型和多形型脂肪肉瘤比较罕见[8]。高分化脂肪肉瘤无远处转移潜能，被称为分化良好的脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤是指在分化良好的肿瘤内存在界限明显的非脂肪性肉瘤组织区域，它们可能难以与未分化或未分类的“多形型”肉瘤区分开来，但其生物学行为明显不同，它是高度恶性肿瘤，与分化良好的脂肪肉瘤相比，其具有更高的局部复发率，远处转移复发率为 20%～30%，而分化良好的脂肪肉瘤的远处转移复发率为 0，死亡风险高出 6 倍[6]。
2 PRLPS 的发病机制
目前 PRLPS 发病的分子机制尚不明确。从细胞遗传学突变角度出发，特定病理亚型的 PRLPS 有特异性的分子学突变机制[9]。染色体异常导致融合蛋白产生，促进间叶细胞肿瘤发生，可能是脂肪肉瘤发生的关键因素，常见的有融合肉瘤-转录因子 C/EBP 的同源蛋白（fused in sarcoma-C/EBP homologous protein，FUS-CHOP）融合基因[10]的产生；同时人类染色体 12q13 的异常可能与脂肪肉瘤的发生有关，因为在 12q13 上存在多种脂肪肉瘤发生及发展相关的基因如 2 型双微体（murine double-minute type 2，MDM2）[11]、p53、CDK4、YEATS4、HMGA2 等；另外，原癌基因 c-myc、Prune 基因及微小 RNA（microRNAs，miRNAs）的异常表达也是 PRLPS 发生及发展的重要因素[12]。
2.1 MDM2 与相关基因的协同作用
MDM2 是位于 12q13–15 区域的基因，在正常脂肪组织中，其表达蛋白与生长抑制蛋白 p53 相互抑制，二者的平衡保证了组织的正常增殖与分化。宫丽华等[13]的研究发现，在肉瘤变的肿瘤组织中 MDM2 过度扩增且其抑制 p53 的活性，使得肿瘤细胞过度扩增，这可能是 PRLPS 的发病机制之一；另有研究[14]也发现，MDM2 在体内的癌基因作用主要通过抑制野生型 p53 抑癌基因作用来实现。对 PRLPS 及脂肪瘤中的 MDM2 蛋白进行检测发现，在 PRLPS 中蛋白表达阳性率为 64.9%，而在脂肪瘤中蛋白表达阳性率仅为 20.0%；PRLPS 在分化较差的类型（圆细胞型、多形型及去分化型中 MDM2 蛋白表达阳性率明显高于其在分化良好的类型（高分化及黏液型）中的表达阳性率（93.3% 比 51.52%，P<0.05），提示 MDM2 基因过度表达可能与 PRLPS 的分化及恶性程度相关[12]。同时，12q13–15 也存在多种脂肪源性肿瘤发生及发展相关的基因（CDK4、YEATS4、HMGA2 等），因此基因之间协同作用也起着不可忽视的作用，包括脂肪肉瘤在内的多种肉瘤中发现了 CDK4 的扩增[15]，CDK4 与 MDM2 的频繁关联提示了两者对抗 p53 功能的协同作用，表明 CDK4 在脂肪肉瘤细胞系中的敲低或用 CDK4/6 抑制剂处理这些细胞可抑制其增殖；有研究[16]提示，通过免疫组织化学染色检测 MDM2 和 CDK4 过表达可能有助于诊断分化良好和去分化的脂肪肉瘤；还有研究[17]报道，过表达的 YEATS4 可与扩增的 MDM2 协同作用以阻断 p53 功能；HMGA2 基因的产物是一种高迁移率的蛋白质组，可以在衰老细胞的染色质上积累，形成衰老相关的异染色灶，但其促进衰老的能力可被 MDM2 和 CDK4 的过表达抵消[18]；HMGA2 基因在脂肪肉瘤中不仅存在基因扩增，而且经常进行基因内或闭合的基因外重排，通过与肿瘤 DNA 相融合，使细胞周期发生改变，因此，HMGA2 基因的过表达是脂肪肉瘤发生及发展的一个特征[19]。综上，MDM2 不仅通过抑制野生型 p53 抑癌基因来促进 PRLPS 的发生及发展，与多种基因之间的协同作用也成为 PRLPS 的发生机制之一。
2.2 c-myc 基因表达异常
c-myc 基因作为 myc 基因家族重要成员之一，该基因突变能够促进细胞分裂，参与多种肿瘤的发生及发展。c-myc 基因在静止期细胞进入细胞周期时表达上调，当其出现过表达时，能够独立或与其他因子共同作用引起细胞恶性转化，导致肿瘤的发生[20]。季雪梅等[21]的研究发现，脂肪肉瘤患者中c-myc 表达阳性率明显高于其在人体正常脂肪组织及脂肪瘤组织中的表达阳性率（38.09% 比 5.00%），结果提示，c-myc 表达异常可能与脂肪肉瘤的发生相关；另外，低分化类型脂肪肉瘤中 c-myc 表达阳性率明显高于高分化类型，提示 c-myc 的过度表达可能与脂肪肉瘤的恶性程度相关。在脂肪肉瘤中，c-myc 基因可能通过扩增、染色体易位、点突变、插入突变、mRNA 结构改变、低甲基化等调控肿瘤的发生及发展[22]。
2.3 Prune-nm23-H1 机制
研究[23]表明，在染色体 lq21–23 区域存在 Prune 基因 20，其编码产生的 Prune 蛋白可结合并下调 nm23-H1（即二磷酸核苷激酶）的活性，前者在人体正常组织中的表达平衡及协调功能是细胞正常增殖的重要因素，而后者则是一种具有肿瘤转移作用的细胞因子。有研究[24]发现，在脂肪肉瘤组织中 Prune 基因过度表达导致 nm23-H1 活性降低，导致其对细胞增殖的调控能力降低，进而促进肿瘤的发生与发展。目前对于 Prune 基因在 PRLPS 发病机制研究尚较少，主要是降低 nm23-H1，从而促进肿瘤的发生，因此，期待后续 Prune 基因在 PRLPS 发病机制方面的研究。
2.4 miRNAs 异常表达
miRNAs 是一类具有调控功能保守的内源性、单链、非编码短序列。成熟 miRNA 通过诱导靶 mRNA 降解或阻止其转录后翻译，参与调控细胞增殖、分化与凋亡，继而促进肿瘤的发生与发展。有 50% 左右的 miRNA 基因位于肿瘤相关脆性位点，提示 miRNA 很可能发挥原癌基因或抑癌基因的作用[25]。目前发现 miR143 和 miR145 与脂肪肉瘤的发生及发展有关。miR143 和 miR145 在脂肪肉瘤中表达下调，如果诱导 miR143 表达升高，能够观察到去分化脂肪肉瘤细胞出现生长抑制、凋亡增加的情况[26]。还有研究[27]表明，miR143 的表达可下调与细胞分裂有关的靶基因如核心蛋白复合体（polycomb repressive complex 1，PRC1）和 polo 样激酶 1（polo-like kinase 1，PLK1）的表达，能够调控细胞周期，结果提示，miR143 对脂肪肉瘤的作用可能是基于其对细胞周期的调控。目前 miRNA 主要是通过调控细胞周期，参与细胞增殖分化，最终促进 PRLPS 的发生与发展。
2.5 融合基因
融合基因相关的肉瘤约占所有肉瘤的三分之一。在许多情况下，融合基因的异常蛋白质产物充当异常转录调节因子，从而为肿瘤发生提供分子基础。对于许多与融合基因相关的肉瘤，用于鉴定某些亚型肉瘤特有的特定易位的分子检测，可用于诊断改进、预后评估或两者兼而有之[28]。黏液样和圆细胞型脂肪肉瘤，具有相同的相互易位 t（12; 16）（q13; p11）[29]，在该易位中，CHOP 基因或 TLS（易位于脂肪肉瘤）的新基因附近。FUS-CHOP 融合基因显示与 Ewing 融合基因的序列同源性，它不能诱导 G1/S 期阻滞，这是 CHOP 致癌亚型的功能之一。目前，尚未在其他间质肿瘤中发现 FUS-CHOP 融合基因，其可能是黏液样或圆细胞型脂肪肉瘤所特有，故 FUS-CHOP 基因对该型脂肪肉瘤有一定的诊断及鉴别诊断价值[30-31]。提示融合基因与肿瘤的发生及发展关系密切，融合基因的鉴定已被用作这些脂肪肉瘤亚型的诊断辅助。
总之，虽然随着分子生物学技术的发展及进步，国内外关于 PRLPS 病因和发病机制的研究日渐增多并取得了一定的成果，有部分研究已经应用于治疗并取得了一定的效果，但 PRLPS 的分子生物学特性及发病机理仍不十分清楚，没有统一的共识或指南，尚需进一步的探索。
3 PRLPS 的治疗
PRLPS 的治疗原则是在手术适应证范围内和保证安全的前提下，尽可能在符合安全切缘标准的情况下彻底切除肿瘤，并联合放疗、化疗以及分子靶向治疗。
3.1 手术切除
目前手术切除仍是 PRLPS 最主要的治疗手段[32]，包括根治性切除术、扩大切除术、姑息切除术（也称姑息性减瘤手术）。尽管手术切除率逐渐增高，但 PRLPS 术后复发率并没有下降且预后较差。手术切除时应注意切除边界尽量远离肿瘤的肉眼边界，尽量完整切除肿瘤的假包膜，必要时需联合脏器切除以确保肿瘤的完整切除。有文献[33]报道，PRLPS 完整切除率为 66%，部分切除率为 18.2%，探查活检率为 7.9%，联合脏器切除率为 7.8%，由于 PRLPS 在确诊时通常瘤体较大、包绕重要的血管和器官，因此，通常无法实现显微镜下的 R0 切除，局部复发仍常见，特别是对于低度恶性肿瘤。大多数肉瘤专家将腹膜后肉瘤的完全切除定义为 R0 或者 R1，尽量达到 R0 切除，但是显微镜下切缘阳性也是可以理解的。由于 PRLPS 的罕见性、治疗的复杂性、较差的预后以及较高的复发率，理想的评估和管理应该在具有多学科专业知识的中心进行[34]。
3.1.1 根治切除术
完整肿瘤切除是指术中不破坏肿瘤组织，沿肿瘤假包膜锐性分离，整块切除肿瘤病灶，达到肉眼无肿瘤病灶残留，术后病理学检查证实切缘为阴性。初次发生的肿瘤与腹腔脏器之间间隙相对清晰，多数能够完整切除，如肿瘤侵犯周围脏器，则需要联合单个或多个脏器切除，其中最常见的是联合单侧肾脏切除。对于复发的 PRLPS，建议也尽可能手术切除。多次手术后造成腹腔内粘连严重，联合脏器的切除及重建造成正常解剖结构丧失都给术者带来极大困难。对多次复发者，联合脏器切除可增加切除的彻底性，常见的切除器官包括肾脏、脾、结肠、十二指肠等，根治性切除术后患者的预后要明显好于部分切除或姑息性切除的患者[33]。
3.1.2 扩大切除术
肿瘤常侵及邻近脏器，对于肿瘤虽累及邻近脏器或血管但仍能切除者需行扩大切除或联合脏器切除[35]。扩大切除可降低高分化脂肪肉瘤术后复发率，完整切除肿瘤后可继续清除周围可疑脂肪组织。联合脏器切除主要以肾脏居多，但对主要脏器应尽量保留[36]。尤其注意的是，脏器的压迫并不代表脏器受到侵犯，术中应适当选取部分组织送冰冻病理检查，防止盲目扩大切除范围[37]。
3.1.3 姑息性切除术
部分患者由于肿瘤体积大、相邻关系复杂、肿瘤浸润性生长等原因造成难以做到肿瘤根治性切除，可以选择姑息性切除来解除压迫及梗阻，缓减患者症状。姑息性切除旨在提高患者生活质量、延长生存时间以及尽可能保证重要器官的基本功能。但对于大多数患者，应避免进行姑息性减瘤手术，可能的例外是高分化脂肪肉瘤，姑息性减瘤手术可改善症状并延长生存期[37]。
3.2 放疗
放疗可以降低 PRLPS 局部复发率，治疗效果与病理类型、肿瘤负荷、放疗剂量及面积均有关。Kelly 等[38]对一组 204 例腹膜后软组织肉瘤的回顾性研究发现，新辅助放疗联合手术的患者局部复发率比单纯手术患者低，但二者的 5 年生存率比较差异无统计学意义（93% 比 85%，P>0.05）。于腹膜后软组织肉瘤而言，虽然术前联合新辅助化疗可以降低局部复发率，但 5 年生存率并没有升高。为了探讨新辅助放疗对 PRLPS 术后复发率及生存获益的影响，Ecker 等[39]对一组 2 082 例 PRLPS 患者进行回顾性研究发现，术前放疗联合手术的患者比单纯手术患者的中位生存期更长（129.2 个月比 89.3 个月），提出术前联合新辅助放疗可以提高 PRLPS 患者的生存率。但多数 PRLPS 的瘤体巨大，传统放疗需要对腹部进行大面积照射，易出现放射性肠炎、放射性盆腔器官损伤。为了降低放射性损伤，Harb 等[40]的研究发现，图像引导的调强放射治疗（IG-IMRT）可以减少对皮肤、骨髓及周围组织的损伤，而且并发症发生率更低，具有放射区域相对可控、放疗剂量更高的特点。另外值得注意的是，放疗会增加腹部组织粘连及纤维化，特别是位于重要血管周围的肿瘤，放疗引起的局部纤维化使得瘤床十分坚硬，强行切除肿瘤极有可能损伤血管而引起大出血[41-42]。由于外科手术治疗是复发 PRLPS 的主要治疗方式，但腹腔组织粘连与瘤床纤维化常极大地增加了手术难度，IG-IMRT 新技术的应用可能会改变给某些临床治疗方面的问题。
3.3 化疗
化疗对于 PRLPS 的作用尚存在争议。PRLPS 对化疗药物的敏感度与病理分型相关，化疗对高分化脂肪肉瘤无效，而黏液型、去分化型脂肪肉瘤对化疗较敏感[43]。目前最主要的化疗药物为蒽环类（多柔比星）和异环磷酰胺，主要应用于无法切除的局部复发脂肪肉瘤、远处转移的高级别脂肪肉瘤等晚期患者。联合化疗优于单一化疗，但其不良反应更大。一项多中心Ⅲ期临床研究[44]结果表明，与单用多柔比星的患者相比，联合化疗组患者疾病无进展生存期平均延长 2.8 个月，但 2 组患者总生存期比较差异无统计学意义（P>0.05），而且不良反应发生率增加。曲贝替定（ETV743）和艾日布林已被欧洲药物评审组织和美国食品和药品管理局批准用于晚期脂肪肉瘤的新型化疗药物。曲贝替定是一种非铂类细胞凋亡诱导剂，临床研究[45]结果显示，曲贝替定的疗效优于达卡巴嗪，疾病无进展生存期提高了 2.7 个月，但 2 组患者总生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），且曲贝替定治疗组的骨髓抑制等不良反应发生率高于达卡巴嗪治疗组。艾日布林是一种非紫衫烷类微管抑制剂，Ⅲ期临床研究[46]结果显示，艾日布林治疗组患者生存期优于达卡巴嗪治疗组（13.5 个月比 11.5 个月），但艾日布林治疗组患者不良反应发生率更高（67% 比 56%）。
3.4 分子靶向治疗
近年出现了一些新型分子靶向药物用于治疗无法手术的晚期 PRLPS 患者，但多数药物还在进行临床试验。Olaratumab 是一种血小板衍生生长因子（PDGF）Vα 抑制剂，有临床试验[47]结果显示，相比单用阿霉素化疗患者，阿霉素联合 Olaratumab 化疗的患者预期生存期提高了 11.8 个月，但多柔比星联合 Olaratumab 化疗增加了不良反应发生率。Pappo 等[48]报道了对 1 例黏液性脂肪肉瘤患者应用胰岛素样生长因子 1 受体的单抗 R1507 治疗 4 周后肿瘤体积减小了 50%。Dong 等[49]的研究发现，应用血管内皮生长因子受体 V2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼）治疗 1 例黏液性脂肪肉瘤，结果发现，经过治疗后患者获得了 7 个月的疾病无进展生存期。根据目前的研究结果已知，12 号染色体上携带的 MDM2、CDK4、YEATS4、HMGA2 及 SAS 与 PRLPS 的形成有关，在体外直接作用于相关基因的发夹 RNA 可以抑制肿瘤细胞的增殖，如顺-咪唑啉类似物可阻断 MDM2 与 p53 的结合，下调对 p53 的抑制作用，增加 p53 的活性，从而促进肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的[50]。有研究[51]表明，lncRNA 是恶性肿瘤发生起初和进展的重要调节因子，可能成为潜在的治疗靶点。另外，如 p53-MDM2 抑制剂 RG7112、RG7388 等靶向药物的出现为 PRLPS 患者摆脱反复外科手术的疾苦带来希望[52-53]。
总体而言，近年发现了许多新型分子靶向治疗药物，多数药物可以延长患者的疾病无进展生存期，但不良反应发生率也随之增加。截至目前，PRLPS 的发病机制尚不明确，随着对本病发病的分子学机制的进一步研究，分子靶向治疗药物已经逐渐成为治疗 PRLPS 的重要方向。
4 小结与展望
PRLPS 是一种复发率高但较罕见的肿瘤，由于其发生位置较深且早期症状及体征不典型，导致早期诊治变得较困难。手术切除为其最主要的治疗手段，从单纯切除肿瘤发展到扩大范围切除以达到切缘阴性的方式；尽管 PRLPS 的手术切除率逐年增高，但即使达到临床意义上的 R0 切除也仍然难以避免 PRLPS 的转移和复发，这可能与 PRLPS 的多中心起源特性及组织学亚型、切除边缘、组织学分级等有关，为了使达到更好的预后，延长患者的生命，提高患者的生存质量，需要采取手术切除、放化疗以及分子靶向药物治疗的综合治疗。目前国内外对于 PRLPS 的病理亚型的临床及基础研究逐渐有新的进展，但在有效的治疗措施方面的研究进展不明显。因此，对患有 PRLPS 患者应该通过多学科综合平台讨论；另外，由于 PRLPS 早期诊治及治愈困难导致的生存率低和复发率高，随着对 PRLPS 分子机制的进一步研究以及多中心病例研究，对 PRLPS 患者应进行多方式综合治疗，并加大分子靶向治疗药物方面的研究，通过大数据建立预测模型来对预测患有 PRLPS 患者治疗后的复发可能性，如 Nomograms 为 PRLPS 患者提供个体化及疾病相关的生存估计且协助临床决策。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者已阅读并了解《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：李创坤参与论文选题和设计、文章撰写；周晓指导文章的撰写；凌家瑜、曾展涛、黄榕康对文章的知识性内容作批评性审阅；王辉负责获取研究经费以及行政、技术或材料支持。