引用本文： 奚士航, 王小明. 胰腺癌新辅助化疗的应用现状及进展. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(2): 226-231. doi: 10.7507/1007-9424.201906052 复制
胰腺癌作为一种恶性程度极高的消化道肿瘤，早期不易诊断，多数患者发现时已属晚期，失去手术机会。2018 年全球癌症数据统计显示，胰腺癌死亡人数占所有癌症死亡人数的 4.5%，居所有恶性肿瘤的第 7 位[1]。尽管过去几十年间，许多其他恶性肿瘤的生存率有所提高，但胰腺癌的总生存率几乎没有改善[2]，5 年总生存率甚至低于 7%[3]，在最常见的恶性肿瘤中生存率最差。根治性切除（R0）仍是胰腺癌最有效的治疗手段[4]，术前根据影像学评估可将其分为可切除胰腺癌（resectable pancratic cancer，RPC）、交界可切除胰腺癌（boardline resectable pancreatic cancer，BRPC）、局部进展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC）和合并远处转移的胰腺癌[5]；其中初诊为可切除患者仅占 15%～20%[6]，且由于胰腺癌恶劣的生物学行为，胰腺癌早期即可发生血管及淋巴组织转移，术后复发率高，即使手术干预可能也无法提高生存率。研究数据[7]显示，胰腺癌根治术后患者的 5 年生存率仅为 15%～25%。现在，越来越多的临床证据[8-12]表明，胰腺癌新辅助化疗通过缩小肿瘤病灶、提高 R0 切除率、减少血管侵犯及微转移灶、降低术后并发症发生率等而改善患者的预后，已成为临床研究的热点课题。笔者现就胰腺癌新辅助化疗的应用现状及最新进展予以综述，以为临床工作提供一定的参考价值。
1 胰腺癌新辅助化疗的国内外研究现状
胰腺癌的新辅助化疗早在 1992 年就由 Evans 教授等[13]提出，相比于辅助化疗，患者术前具备更好的体力条件，并可能剔除潜在的疾病进展迅速的患者[14]。而受限于胰腺癌的恶性程度高、疾病进展迅速、对新辅助化疗认识不足等因素，早期没有大规模的临床数据支持新辅助化疗的优势。随着对疾病研究的不断深入，人们发现，胰腺癌早期即存在血管及淋巴微转移[15]，一味地追求根治手术甚至扩大根治手术，并没有改善患者的预后[16]，因此新辅助化疗越来越受到大家的关注。
国内目前尚缺乏大样本患者的研究，多是单中心的经验报道。梁廷波教授等[8]对纳入的 41 例进展期胰腺癌患者使用 mFOLFIRINOX 方案化疗，并进行前瞻性研究，结果发现，14 例患者得到缓解并接受手术治疗，其总生存期（OS）为 27.7 个月，无进展生存期（PFS）为 19.3 个月，较直接手术患者（OS：8.9 个月；PFS：7.6 个月）明显改善。相比而言，国外各医学机构已逐渐开展多中心、大样本的各项回顾性及前瞻性研究。日本胰腺外科协会（JSPS）[9]统计了 2011–2013 期间共 884 例胰腺癌患者的临床资料，其中 211 例接受了新辅助化疗，结果较前期手术患者，其总生存期显著延长（25.7 个月比 19.0 个月），并提高了 R0 切除率；美国霍普斯金大学医学院[17]2017 年的 1 项研究结果与之相似；此外，2018 年由韩国 Jang 教授等[18]完成的第 1 项关于 BRPC 的前瞻性随机对照试验结果亦证明了，新辅助治疗相较前期手术能够提供更好的肿瘤生物学获益。近年来的 meta 分析[19-21]结果均显示，新辅助化疗可使胰腺癌患者受益，结果令人振奋。多项前瞻性临床研究也在紧锣密鼓地开展[22-23]，但目前仍缺乏高级别的循证依据以指导临床，新辅助的疗效依然存在争议，因此亟需进行更严格的高质量的随机对照试验，全面评估新辅助化疗的适应证及疗效。
2 RPC 及 BRPC 的诊治进展
从美国国家综合癌症网络（NCCN）历年发布的指南不难发现，胰腺癌的治疗理念在不断转换，尤其是针对 BRPC 的治疗：2012 年及以前，建议首选手术治疗；2013 年开始转变为首选新辅助治疗；而自 2016 年开始，则只建议行新辅助治疗。治疗理念的不断转换，随之而来的是大量针对胰腺癌新辅助化疗的临床研究。
2.1 RPC
对于 RPC 的治疗目前尚存在较大争议，即面对 RPC 这类无血管侵犯、完全可行根治性手术切除的肿瘤，如何证明新辅助化疗的优越性。尽管我们已经有了充分的理论基础，包括：① 抑制和消除术前影像学不可见的潜在的微转移灶；② 缩小肿瘤体积，提高手术 R0 切除率；③ 筛选出化疗敏感患者及生物学行为恶劣患者，提供个体化治疗；④ 降低手术患者术后如胰瘘等并发症发生率。但总体而言，RPC 的新辅助化疗尚无大宗研究报道，部分前瞻性研究也未能顺利进行，这可能和患者选择手术治疗直接相关。美国宾夕法尼亚州 Geisinger 医疗中心使用国家癌症数据库（NCDB），回顾性分析了 2004–2012 年期间共 12 983 例接受辅助或新辅助化疗的 RPC 患者的临床资料，结果观察到新辅助化疗患者的病理预后改善，且新辅助化疗提高了患者的手术切缘阴性率及淋巴结阴性率，但未提及远期生存率[24]；相反，Golcher 等[25]和 Casadei 等[26]学者认为其改善预后不明显，没有提高手术 R0 切除率和淋巴结阴性率。2017 年 NCCN 指南仅建议具有高危因素（如 CA19-9 显著升高、原发肿瘤巨大、大的局部淋巴结、严重消瘦、剧烈疼痛者等）的 RPC 患者接受新辅助治疗[27]。因此，对于新辅助化疗是否有益于 RPC 的后续治疗，我们仍感困惑。
2.2 BRPC
近年来，随着对胰腺癌诊疗技术的不断提升以及治疗理念的转变，提出了 BRPC 的概念。目前 BRPC 尚无明确的解剖学定义，其定义主要见于 NCCN、安德森癌症中心（MDACC）、美国肝胰胆协会（AHPBA）/美国肿瘤外科学会（SSO）/消化道外科学会（SSAT）和 Alliance for clinical trials in Oncology 4 个标准，但存差异[28]。NCCN 指南对 BRPC 的定义为：① 肿瘤无远处转移；② 肠系膜上静脉-门静脉系统肿瘤侵犯，有节段性狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；③ 胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平，但未累及腹腔干；④ 肿瘤侵犯肠系膜上动脉、未超过周径的 180°[27]。该指南已将新辅助治疗作为 BRPC 患者的优先级选择[27]。多项临床研究证实了新辅助化疗可改善 BRPC 患者的预后，提高远期生存率。在韩国蔚山大学医学院[10]2018 年的 1 项回顾性分析中，65 例 BRPC 患者接受了新辅助化疗，其 OS 及 PFS 均优于前期手术患者（OS：29.7 个月比 24.5 个月；PFS：13.4 个月比 9.0 个月），且术后并发症发生率亦明显降低（27% 比 38%）；哈佛大学附属麻省总医院 Murphy 教授等[11]的一项 Ⅱ 期临床研究总结了 48 例 BRPC 患者的临床资料，认为新辅助化疗可提高 R0 切除率，并延长患者的 OS 及 PFS，这为正在进行的 Ⅲ 期临床试验提供了有利证据。一项对 39 项前瞻性研究进行的 meta 分析[12]结果显示，BRPC 患者可从新辅助化疗中获益，而对 RPC 的效果尚不明确。BRPC 的手术治疗通常需联合血管切除及重建，这在外科手术方面并非技术难点，困扰外科医师的是如何实现根治切除，提高 R0 切除率。伴随着更多高质量循证证据的出现，新辅助化疗似乎已打开了一条崭新的道路。
由于 LAPC 及远处转移胰腺癌两者属于晚期胰腺癌范畴，属初诊时即诊断为不可切胰腺癌，其治疗应称作为转化治疗更佳，因此笔者未作阐述。
3 可供选择的新辅助化疗方案及其疗效
目前国际上并没有标准的胰腺癌新辅助化疗方案，各中心使用的化疗方案（周期、剂量等）差异亦较大，自 Evans 教授等[13]第 1 次提出新辅助化疗时使用氟尿嘧啶至今（2019 年），出现的各种化疗方案包括吉西他滨单药、吉西他滨联合用药、氟尿嘧啶、亚叶酸钙等[29-30]。目前以 FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）、吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（gemcitabine plus nab-paclitaxel）和吉西他滨+替吉奥（gemcitabine plus S-1）3 种方案较为常见。
3.1 FOLFIRINOX 方案
该方案是目前公认的一线治疗方案，广泛的临床应用已证实其效果远优于吉西他滨单药治疗。2011 年新英格兰杂志就曾发表 1 篇关于晚期胰腺癌的治疗方案研究，该方案即为 FOLFIRINOX 方案，并以 31.6% 的晚期化疗有效率横空出世[31]。作为晚期胰腺癌的化疗方案，其在 LAPC 及 BRPC 的治疗中“大显身手”。Barenboim 等[32]报道，对 30 例 LAPC 患者及 23 例 BRPC 患者使用 FOLFIRINOX 方案进行新辅助化疗，结果 3 例 LAPC、20 例 BRPC 患者达到可切除状态、接受根治性手术；该研究发现，经化疗后接受手术的患者其术后并发症发生率更低；BRPC 患者的术后中位生存时间达到了 34.3 个月，3 例接受根治性手术的 LAPC 患者甚至得到病理学完全缓解。麻省总医院[33]通过多学科合作构建数学模型进行决策分析，该模型参考各机构已发表的临床数据，整合最优的可用数据，模型分析结果表明，FOLFIRINOX 方案较吉西他滨单药（gemcitabine）和吉西他滨联合卡培他滨（gemcitabine plus capecitabine）对治疗 LAPC 及 BRPC 的效果更好，并且优于前期手术。然而，作为四联用药，FOLFIRINOX 疗效显著的同时副作用亦明显，主要是血液学毒性，其他包括呕吐、腹泻、疲劳等[34-35]，患者化疗后可出现三系明显降低，使得部分患者不能耐受甚至无法继续维持化疗。因此，临床上对该方案进行了不同方式的改良，以达到“减毒等效”的目的[35]。一项针对中国地区人群的前瞻性研究[36]将奥沙利铂和伊立替康分别减至全剂量的 85% 和 75%，并取消氟尿嘧啶的静脉推注，这种 mFOLFIRINOX 方案，患者耐受情况得到改善，不良事件发生率显著降低，而 OS 与全剂量相似。相关研究[37]证实，在体力状况良好（美国东部肿瘤协作组 ECOG 评分 0～1 分）的患者中，mFOLFIRINOX 方案可以达到满意的效果。
3.2 吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案
胰腺癌作为一类具有丰富间质的肿瘤，有证据[38]表明，肿瘤间质屏障使化疗药物难以到达肿瘤局部而起效。Heinemann 等[39]研究发现，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇给药可使肿瘤间质耗竭、局部药物浓度增加、肿瘤消退等。Von Hoff 教授等[40]在新英格兰杂志上发表了 1 项 Ⅲ 期临床试验结果，该研究纳入 861 例转移性胰腺癌患者并随机分组，其中吉西他滨组 430 例，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组 431 例。该研究的结论是，在转移性胰腺癌患者中，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇可显著改善 OS、PFS 和缓解率，但化疗不良事件如周围神经病变发生率和骨髓抑制率增加。近几年，陆续有文献[41-43]报道了白蛋白结合型紫杉醇的安全性及有效性，但部分医疗机构反映出白蛋白结合型紫杉醇疗效与其高昂价格的不对称，并可使用 mFOLFIRINOX 方案替代。若患者不能耐受 FOLFIRINOX，可以考虑使用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案。无论如何，白蛋白结合型紫杉醇针对胰腺癌的去间质治疗思路给予我们深刻的启发，并表现出良好的应用前景。
3.3 吉西他滨+替吉奥方案
吉西他滨联合替吉奥方案具有给药方便、不良反应轻等优点，患者耐受良好[44-45]，主要用于体力状况较差者，以期改善患者的生活质量并延长生存时间。一项 mate 分析[46]结果显示，吉西他滨联合替吉奥治疗进展期胰腺癌患者时，能显著延长 OS 及 PFS，提供了比吉西他滨单药更好的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR），并且无预期的明显毒性。吉西他滨联合替吉奥方案还是患者不能耐受 FOLFIRINOX 及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案强毒性时的一种替代方案，具有灵活的适用性。
3.4 其他方案
其他方案包括吉西他滨单药化疗、替吉奥单药口服等单药方案，多用于体力状况较差的患者或是调整维持用药。
4 疗效评估依据
疗效评估手段现阶段主要还是依靠影像学检查及血清 CA19-9 指标变化，评估手段相对不足。CA19-9 在肿瘤进展和复发的监测方面更有优势，单纯观察其升高或降低来评判新辅助化疗疗效的特异性不高，易受多种因素干扰，如炎症感染等。尤其面对术前 CA19-9 假阴性[47]的患者，更显得“捉襟见肘”，尽管其他血清学指标如 miRNA 等[48]相继被报道，但尚未展现出足够的临床应用价值。
增强 CT 扫描是一种常规的、代表性的影像学首诊方法，但胰腺癌患者经过新辅助化疗后 CT 便不再是可靠的评估手段，原因可能在于：① 化疗后形成区域性粘连，致使实体肿瘤体积大小前后变化情况、肿瘤与血管的接触关系等均无法准确判断；② 胰腺癌自身含有丰富的纤维间质，即便化疗有效而肿瘤细胞减退，纤维化可能持续存在，某些病灶有可能为化疗后的纤维化形成。这也从侧面反映出了影像学检查如 CT 对新辅助化疗后疗效评估的局限性。早在 2001 年，White 教授等[49]就提出，经过新辅助治疗后，CT 检查会高估肿瘤的不可切除性。尽管遭受到了质疑，但 2012 年美国MDACC[50] 对 129 例 BRPC 的回顾性研究结论支持了这项观点，他们发现，新辅助治疗后影像学上的肿瘤形态学缓解是罕见的。因此，临床上针对此类情况，提倡手术探查。Cassinotto 等[51]研究认为，放射学标准通常不能帮助确定组织学反应，对病情稳定或有缓解的患者，应积极实行手术探查[52]。
实体瘤疗效评价标准（RECIST）是基于影像学作出的评估，治疗后若肿瘤体积改变不明显，则早期评价的准确性有待商榷。因此，RECIST 不适用于评价肿瘤的缓解情况，不能真实反映胰腺癌的治疗疗效。面临放射学缓解与组织学缓解相关性较差、给临床工作用药调整及手术时机选择造成困扰的局面，建立准确评价缓解的可靠标准至关重要。
5 小结
胰腺癌的新辅助化疗研究正在如火如荼地进行，国内外已有多部共识性指南及相关文献发表，但在一些核心问题上仍无统一规范。目前亟待解决的问题包括标准化疗方案的制定、疗效评估方法的补充等。相信随着更高循证级别证据的出现，同时辅以新辅助化疗结合放疗、免疫治疗、分子治疗等综合治疗，定能改善胰腺癌患者的预后，提高胰腺癌患者的远期存活率。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：奚士航，文献收集和论文撰写；王小明教授，撰写方向指导及论文修改。
志谢：感谢王冠男教授和钱道海博士对论文提出的指导意见。
胰腺癌作为一种恶性程度极高的消化道肿瘤，早期不易诊断，多数患者发现时已属晚期，失去手术机会。2018 年全球癌症数据统计显示，胰腺癌死亡人数占所有癌症死亡人数的 4.5%，居所有恶性肿瘤的第 7 位[1]。尽管过去几十年间，许多其他恶性肿瘤的生存率有所提高，但胰腺癌的总生存率几乎没有改善[2]，5 年总生存率甚至低于 7%[3]，在最常见的恶性肿瘤中生存率最差。根治性切除（R0）仍是胰腺癌最有效的治疗手段[4]，术前根据影像学评估可将其分为可切除胰腺癌（resectable pancratic cancer，RPC）、交界可切除胰腺癌（boardline resectable pancreatic cancer，BRPC）、局部进展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC）和合并远处转移的胰腺癌[5]；其中初诊为可切除患者仅占 15%～20%[6]，且由于胰腺癌恶劣的生物学行为，胰腺癌早期即可发生血管及淋巴组织转移，术后复发率高，即使手术干预可能也无法提高生存率。研究数据[7]显示，胰腺癌根治术后患者的 5 年生存率仅为 15%～25%。现在，越来越多的临床证据[8-12]表明，胰腺癌新辅助化疗通过缩小肿瘤病灶、提高 R0 切除率、减少血管侵犯及微转移灶、降低术后并发症发生率等而改善患者的预后，已成为临床研究的热点课题。笔者现就胰腺癌新辅助化疗的应用现状及最新进展予以综述，以为临床工作提供一定的参考价值。
1 胰腺癌新辅助化疗的国内外研究现状
胰腺癌的新辅助化疗早在 1992 年就由 Evans 教授等[13]提出，相比于辅助化疗，患者术前具备更好的体力条件，并可能剔除潜在的疾病进展迅速的患者[14]。而受限于胰腺癌的恶性程度高、疾病进展迅速、对新辅助化疗认识不足等因素，早期没有大规模的临床数据支持新辅助化疗的优势。随着对疾病研究的不断深入，人们发现，胰腺癌早期即存在血管及淋巴微转移[15]，一味地追求根治手术甚至扩大根治手术，并没有改善患者的预后[16]，因此新辅助化疗越来越受到大家的关注。
国内目前尚缺乏大样本患者的研究，多是单中心的经验报道。梁廷波教授等[8]对纳入的 41 例进展期胰腺癌患者使用 mFOLFIRINOX 方案化疗，并进行前瞻性研究，结果发现，14 例患者得到缓解并接受手术治疗，其总生存期（OS）为 27.7 个月，无进展生存期（PFS）为 19.3 个月，较直接手术患者（OS：8.9 个月；PFS：7.6 个月）明显改善。相比而言，国外各医学机构已逐渐开展多中心、大样本的各项回顾性及前瞻性研究。日本胰腺外科协会（JSPS）[9]统计了 2011–2013 期间共 884 例胰腺癌患者的临床资料，其中 211 例接受了新辅助化疗，结果较前期手术患者，其总生存期显著延长（25.7 个月比 19.0 个月），并提高了 R0 切除率；美国霍普斯金大学医学院[17]2017 年的 1 项研究结果与之相似；此外，2018 年由韩国 Jang 教授等[18]完成的第 1 项关于 BRPC 的前瞻性随机对照试验结果亦证明了，新辅助治疗相较前期手术能够提供更好的肿瘤生物学获益。近年来的 meta 分析[19-21]结果均显示，新辅助化疗可使胰腺癌患者受益，结果令人振奋。多项前瞻性临床研究也在紧锣密鼓地开展[22-23]，但目前仍缺乏高级别的循证依据以指导临床，新辅助的疗效依然存在争议，因此亟需进行更严格的高质量的随机对照试验，全面评估新辅助化疗的适应证及疗效。
2 RPC 及 BRPC 的诊治进展
从美国国家综合癌症网络（NCCN）历年发布的指南不难发现，胰腺癌的治疗理念在不断转换，尤其是针对 BRPC 的治疗：2012 年及以前，建议首选手术治疗；2013 年开始转变为首选新辅助治疗；而自 2016 年开始，则只建议行新辅助治疗。治疗理念的不断转换，随之而来的是大量针对胰腺癌新辅助化疗的临床研究。
2.1 RPC
对于 RPC 的治疗目前尚存在较大争议，即面对 RPC 这类无血管侵犯、完全可行根治性手术切除的肿瘤，如何证明新辅助化疗的优越性。尽管我们已经有了充分的理论基础，包括：① 抑制和消除术前影像学不可见的潜在的微转移灶；② 缩小肿瘤体积，提高手术 R0 切除率；③ 筛选出化疗敏感患者及生物学行为恶劣患者，提供个体化治疗；④ 降低手术患者术后如胰瘘等并发症发生率。但总体而言，RPC 的新辅助化疗尚无大宗研究报道，部分前瞻性研究也未能顺利进行，这可能和患者选择手术治疗直接相关。美国宾夕法尼亚州 Geisinger 医疗中心使用国家癌症数据库（NCDB），回顾性分析了 2004–2012 年期间共 12 983 例接受辅助或新辅助化疗的 RPC 患者的临床资料，结果观察到新辅助化疗患者的病理预后改善，且新辅助化疗提高了患者的手术切缘阴性率及淋巴结阴性率，但未提及远期生存率[24]；相反，Golcher 等[25]和 Casadei 等[26]学者认为其改善预后不明显，没有提高手术 R0 切除率和淋巴结阴性率。2017 年 NCCN 指南仅建议具有高危因素（如 CA19-9 显著升高、原发肿瘤巨大、大的局部淋巴结、严重消瘦、剧烈疼痛者等）的 RPC 患者接受新辅助治疗[27]。因此，对于新辅助化疗是否有益于 RPC 的后续治疗，我们仍感困惑。
2.2 BRPC
近年来，随着对胰腺癌诊疗技术的不断提升以及治疗理念的转变，提出了 BRPC 的概念。目前 BRPC 尚无明确的解剖学定义，其定义主要见于 NCCN、安德森癌症中心（MDACC）、美国肝胰胆协会（AHPBA）/美国肿瘤外科学会（SSO）/消化道外科学会（SSAT）和 Alliance for clinical trials in Oncology 4 个标准，但存差异[28]。NCCN 指南对 BRPC 的定义为：① 肿瘤无远处转移；② 肠系膜上静脉-门静脉系统肿瘤侵犯，有节段性狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；③ 胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平，但未累及腹腔干；④ 肿瘤侵犯肠系膜上动脉、未超过周径的 180°[27]。该指南已将新辅助治疗作为 BRPC 患者的优先级选择[27]。多项临床研究证实了新辅助化疗可改善 BRPC 患者的预后，提高远期生存率。在韩国蔚山大学医学院[10]2018 年的 1 项回顾性分析中，65 例 BRPC 患者接受了新辅助化疗，其 OS 及 PFS 均优于前期手术患者（OS：29.7 个月比 24.5 个月；PFS：13.4 个月比 9.0 个月），且术后并发症发生率亦明显降低（27% 比 38%）；哈佛大学附属麻省总医院 Murphy 教授等[11]的一项 Ⅱ 期临床研究总结了 48 例 BRPC 患者的临床资料，认为新辅助化疗可提高 R0 切除率，并延长患者的 OS 及 PFS，这为正在进行的 Ⅲ 期临床试验提供了有利证据。一项对 39 项前瞻性研究进行的 meta 分析[12]结果显示，BRPC 患者可从新辅助化疗中获益，而对 RPC 的效果尚不明确。BRPC 的手术治疗通常需联合血管切除及重建，这在外科手术方面并非技术难点，困扰外科医师的是如何实现根治切除，提高 R0 切除率。伴随着更多高质量循证证据的出现，新辅助化疗似乎已打开了一条崭新的道路。
由于 LAPC 及远处转移胰腺癌两者属于晚期胰腺癌范畴，属初诊时即诊断为不可切胰腺癌，其治疗应称作为转化治疗更佳，因此笔者未作阐述。
3 可供选择的新辅助化疗方案及其疗效
目前国际上并没有标准的胰腺癌新辅助化疗方案，各中心使用的化疗方案（周期、剂量等）差异亦较大，自 Evans 教授等[13]第 1 次提出新辅助化疗时使用氟尿嘧啶至今（2019 年），出现的各种化疗方案包括吉西他滨单药、吉西他滨联合用药、氟尿嘧啶、亚叶酸钙等[29-30]。目前以 FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）、吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（gemcitabine plus nab-paclitaxel）和吉西他滨+替吉奥（gemcitabine plus S-1）3 种方案较为常见。
3.1 FOLFIRINOX 方案
该方案是目前公认的一线治疗方案，广泛的临床应用已证实其效果远优于吉西他滨单药治疗。2011 年新英格兰杂志就曾发表 1 篇关于晚期胰腺癌的治疗方案研究，该方案即为 FOLFIRINOX 方案，并以 31.6% 的晚期化疗有效率横空出世[31]。作为晚期胰腺癌的化疗方案，其在 LAPC 及 BRPC 的治疗中“大显身手”。Barenboim 等[32]报道，对 30 例 LAPC 患者及 23 例 BRPC 患者使用 FOLFIRINOX 方案进行新辅助化疗，结果 3 例 LAPC、20 例 BRPC 患者达到可切除状态、接受根治性手术；该研究发现，经化疗后接受手术的患者其术后并发症发生率更低；BRPC 患者的术后中位生存时间达到了 34.3 个月，3 例接受根治性手术的 LAPC 患者甚至得到病理学完全缓解。麻省总医院[33]通过多学科合作构建数学模型进行决策分析，该模型参考各机构已发表的临床数据，整合最优的可用数据，模型分析结果表明，FOLFIRINOX 方案较吉西他滨单药（gemcitabine）和吉西他滨联合卡培他滨（gemcitabine plus capecitabine）对治疗 LAPC 及 BRPC 的效果更好，并且优于前期手术。然而，作为四联用药，FOLFIRINOX 疗效显著的同时副作用亦明显，主要是血液学毒性，其他包括呕吐、腹泻、疲劳等[34-35]，患者化疗后可出现三系明显降低，使得部分患者不能耐受甚至无法继续维持化疗。因此，临床上对该方案进行了不同方式的改良，以达到“减毒等效”的目的[35]。一项针对中国地区人群的前瞻性研究[36]将奥沙利铂和伊立替康分别减至全剂量的 85% 和 75%，并取消氟尿嘧啶的静脉推注，这种 mFOLFIRINOX 方案，患者耐受情况得到改善，不良事件发生率显著降低，而 OS 与全剂量相似。相关研究[37]证实，在体力状况良好（美国东部肿瘤协作组 ECOG 评分 0～1 分）的患者中，mFOLFIRINOX 方案可以达到满意的效果。
3.2 吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案
胰腺癌作为一类具有丰富间质的肿瘤，有证据[38]表明，肿瘤间质屏障使化疗药物难以到达肿瘤局部而起效。Heinemann 等[39]研究发现，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇给药可使肿瘤间质耗竭、局部药物浓度增加、肿瘤消退等。Von Hoff 教授等[40]在新英格兰杂志上发表了 1 项 Ⅲ 期临床试验结果，该研究纳入 861 例转移性胰腺癌患者并随机分组，其中吉西他滨组 430 例，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组 431 例。该研究的结论是，在转移性胰腺癌患者中，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇可显著改善 OS、PFS 和缓解率，但化疗不良事件如周围神经病变发生率和骨髓抑制率增加。近几年，陆续有文献[41-43]报道了白蛋白结合型紫杉醇的安全性及有效性，但部分医疗机构反映出白蛋白结合型紫杉醇疗效与其高昂价格的不对称，并可使用 mFOLFIRINOX 方案替代。若患者不能耐受 FOLFIRINOX，可以考虑使用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案。无论如何，白蛋白结合型紫杉醇针对胰腺癌的去间质治疗思路给予我们深刻的启发，并表现出良好的应用前景。
3.3 吉西他滨+替吉奥方案
吉西他滨联合替吉奥方案具有给药方便、不良反应轻等优点，患者耐受良好[44-45]，主要用于体力状况较差者，以期改善患者的生活质量并延长生存时间。一项 mate 分析[46]结果显示，吉西他滨联合替吉奥治疗进展期胰腺癌患者时，能显著延长 OS 及 PFS，提供了比吉西他滨单药更好的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR），并且无预期的明显毒性。吉西他滨联合替吉奥方案还是患者不能耐受 FOLFIRINOX 及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案强毒性时的一种替代方案，具有灵活的适用性。
3.4 其他方案
其他方案包括吉西他滨单药化疗、替吉奥单药口服等单药方案，多用于体力状况较差的患者或是调整维持用药。
4 疗效评估依据
疗效评估手段现阶段主要还是依靠影像学检查及血清 CA19-9 指标变化，评估手段相对不足。CA19-9 在肿瘤进展和复发的监测方面更有优势，单纯观察其升高或降低来评判新辅助化疗疗效的特异性不高，易受多种因素干扰，如炎症感染等。尤其面对术前 CA19-9 假阴性[47]的患者，更显得“捉襟见肘”，尽管其他血清学指标如 miRNA 等[48]相继被报道，但尚未展现出足够的临床应用价值。
增强 CT 扫描是一种常规的、代表性的影像学首诊方法，但胰腺癌患者经过新辅助化疗后 CT 便不再是可靠的评估手段，原因可能在于：① 化疗后形成区域性粘连，致使实体肿瘤体积大小前后变化情况、肿瘤与血管的接触关系等均无法准确判断；② 胰腺癌自身含有丰富的纤维间质，即便化疗有效而肿瘤细胞减退，纤维化可能持续存在，某些病灶有可能为化疗后的纤维化形成。这也从侧面反映出了影像学检查如 CT 对新辅助化疗后疗效评估的局限性。早在 2001 年，White 教授等[49]就提出，经过新辅助治疗后，CT 检查会高估肿瘤的不可切除性。尽管遭受到了质疑，但 2012 年美国MDACC[50] 对 129 例 BRPC 的回顾性研究结论支持了这项观点，他们发现，新辅助治疗后影像学上的肿瘤形态学缓解是罕见的。因此，临床上针对此类情况，提倡手术探查。Cassinotto 等[51]研究认为，放射学标准通常不能帮助确定组织学反应，对病情稳定或有缓解的患者，应积极实行手术探查[52]。
实体瘤疗效评价标准（RECIST）是基于影像学作出的评估，治疗后若肿瘤体积改变不明显，则早期评价的准确性有待商榷。因此，RECIST 不适用于评价肿瘤的缓解情况，不能真实反映胰腺癌的治疗疗效。面临放射学缓解与组织学缓解相关性较差、给临床工作用药调整及手术时机选择造成困扰的局面，建立准确评价缓解的可靠标准至关重要。
5 小结
胰腺癌的新辅助化疗研究正在如火如荼地进行，国内外已有多部共识性指南及相关文献发表，但在一些核心问题上仍无统一规范。目前亟待解决的问题包括标准化疗方案的制定、疗效评估方法的补充等。相信随着更高循证级别证据的出现，同时辅以新辅助化疗结合放疗、免疫治疗、分子治疗等综合治疗，定能改善胰腺癌患者的预后，提高胰腺癌患者的远期存活率。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：奚士航，文献收集和论文撰写；王小明教授，撰写方向指导及论文修改。
志谢：感谢王冠男教授和钱道海博士对论文提出的指导意见。