引用本文： 赵林勇, 胡建昆. 新辅助治疗在食管胃结合部腺癌中的应用. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(9): 1025-1029. doi: 10.7507/1007-9424.201905119 复制
食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）作为发病率和病死率都较高的一类恶性肿瘤，近年来愈发受到重视。考虑到 AEG 独特的流行病学特征和特殊的解剖学部位以及不同的生存预后[1]，多数学者认为 AEG 是独立于食管癌、胃癌之外的一种特殊类型癌。至目前，全球范围内 AEG 的发病率有逐年上升的趋势。欧美国家的 AEG 在食管癌中的构成比已经超过三分之一[2-3]，亚洲（东亚及东南亚）国家 AEG 的新发病例数占全球总数的 59%[4]。我国的一项研究[5]结果显示，在 1988–2012 年期间 AEG 的构成比由 22.3% 增长至 35.7%。因此，在重视 AEG 诊疗过程中探索更为优化的综合性治疗策略就显得格外的重要。
手术切除是可切除 AEG 患者获得根治性治疗的基石，完整的原发肿瘤切除和彻底的淋巴结清扫是提高患者生存的重要保障。但大多数 AEG 患者确诊时已为局部进展期，接受单纯手术治疗的患者局部复发率高，生存状况较差。因此，越来越多的学者把目光投向了新辅助治疗，以提高 AEG 患者的生存率。
新辅助治疗包括术前化疗、术前放疗或术前放化疗等方式。新辅助治疗的优势在于：局部放射性治疗可通过缩小原发灶体积，提高 R0 切除率，从而提高局部控制率，降低在手术操作中的局部和远处播散；全身系统性用药能够提前干预微小转移灶，改变肿瘤细胞的生物学行为。然而，不论是哪一种新辅助治疗方式，在治疗过程中都有可能出现肿瘤进展的风险；或者由于术前放、化疗的毒副作用，患者身体状况无法耐受手术而导致延期甚至丧失根治性切除的手术机会。因此，需要深入探讨各种新辅助治疗方式在 AEG 中应用的必要性及具体方案。
1 新辅助化疗
虽然有较多研究[6-8]结果显示，可切除的局部进展期食管癌和胃癌患者能够在新辅助化疗中明显获益，但目前少有单独针对 AEG 新辅助化疗的临床试验，多数是包含在胃癌或食管癌的临床研究中。
奠定胃癌围手术期化疗地位的是 MAGIC 研究[7]和 FNCLCC/FFCD 研究[8]，也是目前共识或指南建议新辅助化疗的重要证据来源。MAGIC 研究[7]纳入了 503 例胃癌患者（AEG 占比为 26%），随机分为围手术期化疗组（ECF 方案）和单纯手术组，结果提示，术前化疗后患者肿瘤的 R0 切除率得以提高（79% 比 69%，P=0.018），且术前化疗显著缩小了肿瘤体积，降低了淋巴结转移率及局部和远处复发率，无病生存率和 5 年生存率亦显著高于单纯手术组（30% 比 17%，P<0.001；36% 比 23%，P=0.009）。在 FNCLCC/FFCD 研究[8]中，AEG 所占比例高达 75%，该研究共纳入 224 例胃癌患者，围手术期化疗方案为 CF，结果显示，与单纯手术组相比，术前化疗后的 R0 切除率明显提高（87% 比 74%，P=0.04），而围手术期化疗组有较高的 5 年无病生存率（34% 比 19%，P=0.003）和总生存率（38% 比 24%，P=0.02）。以上两项研究表明，新辅助化疗可以使包括 AEG 在内的胃癌患者获益。除此之外，AIO-FLOT3 研究[9]结果同样显示 AEG 患者能够在新辅助化疗（FLOT 方案）中获益。另外，一项分析术前辅助化疗对 AEG 患者生存率影响的 meta 分析[10]结果提示，术前化疗组使 AEG 患者 5 年生存绝对获益 10% ［HR=0.81，95%CI（0.73，0.89），P<0.000 1］。
英国 MRC OEO2 研究[11]共入组 802 例食管癌患者，AEG 所占比例为 66%，术前化疗是 2 周期 CF 方案，结果显示，术前化疗组较单纯手术组显著提高了 R0+R1 切除率（60% 比 54%，P<0.001），且中位生存期和 5 年生存率亦均有所提高（16.8 个月比 13.3 个月，P=0.03；23% 比 17%，P=0.03）。然而，美国 INT-0113 研究[12]关于食管癌新辅助化疗的研究是阴性结果，该研究共纳入 467 例患者，AEG 所占比例为 54%，术前化疗采用 3 周期 CF 方案，结果提示，术前化疗组的病理完全缓解率很低（2.5%），R0 切除率、中位生存期、3 或 5 年生存率和总复发率与单纯手术组比较差异均无统计学意义。分析其原因可能与接受术前化疗的大部分患者没有完成术后 2 周期的辅助化疗有关，提示新辅助化疗可能需与术后辅助化疗联合起来才能使患者生存受益。我们期待比较围手术期化疗与术后辅助化疗的临床研究（MAGIC-B、JCOG-0501、SAAK 等）结果能给我们提供更多的证据。另外，虽然 EORTC 试验（AEG 占 52.8%）提前中止，新辅助化疗（CF 方案）与单纯手术组的总体生存无差异，但前者的 R0 切除率明显较高。FLOT4-AIO 试验结果[13]提示，术前 FLOT 化疗方案比 ECF 方案有更高的病理完全缓解率，可以作为局部进展期 AEG 新辅助化疗的候选方案。上述研究结论有所不同，可能与研究中不同的顺铂剂量、术前化疗方案和时间有关，导致病理完全缓解率不同，进而影响手术 R0 切除率和生存。
总体而言，目前证据支持新辅助化疗可以使 AEG 患者生存获益，《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018 年版）》 [14]已推荐新辅助化疗在预期可 R0 切除的局部进展期 AEG 病例中为优先考虑策略；同时，2019年胃癌 NCCN 指南中，对于局部进展期AEG（cT2–4N0–3M0）推荐接受新辅助化疗后再实施手术切除和术后辅助化疗；ESMO 相关指南[15]也作出了同样的推荐。但新辅助化疗的应用指征、联合方案、术前化疗最佳周期数、剂量等，仍需要高质量的前瞻性临床试验予以深入研究。
2 新辅助放疗
20 年前已有研究开始探索 AEG 的新辅助放疗。Zhang 等[16]纳入 370 例 AEG 患者，随机分为术前放疗组和单纯手术组，结果显示，术前放疗可明显提高手术切除率（89.5% 比 79.4%）、降低手术相关死亡率（0.6% 比 2.5%）、降低淋巴结阳性率（64.3% 比 84.9%）、降低术后胸内食管吻合口漏率（1.8% 比 4.0%）、提高 10 年生存率（19.75% 比 13.30%）、降低局部复发及远处转移率。有一项 meta 分析[17]结果也提示，术前放疗能够提高胃癌术后 5 年总生存率 ［RR=1.39，95%CI（1.13，1.73）］。EORTC 2019 专家共识[18]推荐，AEG 新辅助放疗技术采用调强适形放射治疗或 3D 技术，放疗剂量为 5周内45 Gy/25次。在我国，AEG 围手术期中单独应用放疗尚不普遍，通常需要结合化疗，由于缺乏大宗病例报道或临床试验证据，因此相关共识或指南尚未推荐单独使用。
3 新辅助放化疗
新辅助放化疗是当前 AEG 的研究热点之一，虽然近期的 CROSS 研究[19]结果肯定了新辅助放化疗在 AEG 中的作用，但在其之前的研究结论尚未统一。如 Walsh 等[20]和 CALBG 9781 研究[21]结果显示了新辅助放化疗使 AEG 患者生存获益，而 Urba 等[22]和 Burmeister 等[23]的研究却是阴性结果。
Walsh 等[20]研究共入组 113 例食管腺癌患者（AEG 占比 41%），术前采用 2 周期 CF 方案化疗+同期放疗 40 Gy/15 次，与单纯手术组比，术前放化疗能够明显提高 3 年生存率（32% 比 6%）和中位生存期（16 个月比 11 个月），明显降低术后病理淋巴结转移率，该研究中由于单纯手术组的 3 年生存率严重低于其他研究报道，因此该研究一直备受争议。CALBG 9781 研究[21]术前采用 CF 方案+同期放疗 50.4 Gy/28 次，由于入组速度较慢而试验提前关闭，结果显示，术前化放疗的中位生存期优势明显（54 个月比 21 个月，P=0.002），5 年生存率也明显提高（39% 比 16%，P=0.005）。虽然 CALBG 9781 研究[21]的结果与 Walsh 等[20]报道的结果相一致，但由于该试验入组率仅为 11.8%（56/475），说服力不足。Urba 等[22]纳入 100 例食管癌患者（AEG 约为 75%），与单纯手术组比，新辅助放化疗组（VCF+同期放疗 45 Gy/30 次）并未在生存方面获益；Burmeister 等[23]共纳入 256 例患者（AEG 占比 62%），采用 CF 方案+同期放疗 35 Gy/15 次进行新辅助放化疗，与单纯手术组相比生存并无显著优势，分析其原因可能与新辅助化疗周期数较少及放疗照射剂量偏低有关。
CROSS 研究[19]的结果为 AEG 的新辅助放化疗提供了重要的证据，该研究入组 363 例食管癌患者（AEG 占比 27%），术前放化疗组采用每周卡铂与紫杉醇方案，同期联合放疗 41.4 Gy/23 次，与单纯手术组比，新辅助放化疗组能够显著提高 R0 切除率（92.3% 比 67.0%，P<0.002）、降低淋巴结阳性率（31% 比 75%，P<0.001）、明显延长中位生存期（49 个月比 26 个月）和提高 3 年生存率（59% 比 48%）。有 meta 分析[24]纳入多项关于胃癌或 AEG 随机对照研究，结果也支持新辅助放化疗与单纯手术相比能使患者生存获益明显［HR=0.75，95%CI（0.65，0.86），P<0.001］。
总的来说，新辅助放化疗在 AEG 中应用的高质量临床试验不多。因此，在胃癌 NCCN 指南和日本胃癌治疗指南中，关于围手术期放化疗的推荐强度较低。结合现有证据和我国现状，由于新辅助放化疗在局部进展期 AEG 患者中应用的争议较大，暂时未作推荐[14]。
4 新辅助放化疗与新辅助化疗比较
由于新辅助放化疗可以获得更高的 R0 切除率和病理完全缓解率，在 AEG 的新辅助治疗中受到较大的关注，如 NeoRes 研究[25]和 POET 研究[26]比较了新辅助放化疗和新辅助化疗在 AEG 中应用的临床效果。NeoRes 研究[25]共入组食管癌患者 180 例，其中食管远端和 AEG （Ⅰ、Ⅱ型）占 83.9%，随机分为新辅助放化疗（采用 CF 方案+40 Gy/20 次）与新辅助化疗组（CF 方案），结果显示，新辅助放化疗组比单纯新辅助化疗组有更高的 R0 切除率（87% 比 74%，P=0.04）、更高的组织病理完全缓解率（28% 比 9%，P=0.002），但是 2 组在总生存率上比较差异无统计学意义。另外，POET 试验[26]比较了 Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 AEG（cT3–4NxM0）接受新辅助放化疗与单纯新辅助化疗患者的生存结局，在入组 27.9% 的计划病例后中止，3 年总体生存率分别为 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年无进展生存率分别为 76.5% 和 59.0%（P=0.06），虽然没有统计学差异，但新辅助放化疗已经表现出一定的生存优势。
除此之外，Stahl 等[27]、Burmeister 等[28]、Pasini 等[29-30]也开展过此类研究。Stahl 等[27]拟入组 354 例 AEG 患者，随机分为新辅助放化疗与新辅助化疗组，但因提前终止试验，仅有 126 例患者纳入研究，2 组患者 R0 切除率虽相似（70%），但新辅助放化疗组病理完全缓解率高于新辅助化疗组（15.6% 比 2.0%，P=0.03），新辅助放化疗组的 3 年总生存率和中位生存期有高于新辅助化疗组的趋势（48% 比 28%，P=0.07），术后病死率略高（10.2% 比 3.8%，P=0.26）。Burmeister 等[28]共入组 75 例食管癌患者（AEG 占 20%），与术前化疗组比，术前放化疗组病理缓解率得到显著提高（31% 比 8%，P=0.01），但中位生存期和无病生存期比较差异无统计学意义。上述两项研究虽然放疗剂量偏低均为 30 Gy，但病理完全缓解率相差较大的主要原因可能是由于 AEG 所占比例不同。Pasini 等[29-30]研究采取术前 3 周 DCF 化疗方案+50.4 Gy 的同步放疗，结果发现，新辅助放化疗的 R0 切除率为 88%，病理完全反应率为 40%。
总体而言，对于 AEG 选取新辅助放化疗还是新辅助化疗目前还存在争议。对于Ⅰ、Ⅱ型 AEG，新辅助放化疗确实可以改善局部状况，但是患者生存获益与否未有统一结论。对于两者的比较仍需要更多前瞻性临床研究证据，目前正在开展的临床试验有 TOPGEAR[31]、ICORG10-14（Neo-AEGIS）[32]、ESOPEC[33]等。
5 联合免疫治疗的新辅助治疗
放疗与免疫治疗能通过激活抗原抗体反应、激活 cGAS-STING 通路、调节肿瘤微环境等，从而产生协同作用。目前，程序性死亡受体蛋白-1 及其配体免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，而且放疗结合该免疫治疗在其他肿瘤中应用较多，并且已有临床研究提示联合免疫疗法与新辅助治疗中的应用前景，如肺癌（pembrolizumab[34]、durvalumab[35]）、恶性黑色素瘤[36]、膀胱癌等。
在 AEG 中，新辅助放化疗结合免疫治疗的研究较少，除了上述研究外，主要是一些正在进行的临床试验，包括 NCT03064490、NCT02730546、NCT03257163、NCT03776487 等（ClinicalTrials.gov）。针对可切除的局部进展期 AEG 和贲门癌，Duke 大学和 Mayo Clinic 已经分别开始了一项临床随机对照试验，用于评估术前放化疗（卡铂+多西他赛）+pembrolizumab 的作用（NCT03064490、NCT02730546）。一项由 14 个国家[37]开展的国际多中心合作的临床试验（EORTC-1203-GITCG-the “INNOVATION” Trial）总共拟纳入 215 例 HER-2 阳性的胃癌和 AEG 患者，分成围手术期单纯化疗组、化疗+曲妥珠单抗组、化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，化疗方案采用 FLOT、CapOx、FOLFOX 任意一种，目的是比较 3 组间的病理缓解率、切除率和生存率。有一项 Ⅱ 期临床试验（NCT03257163），针对错配修复蛋白缺失和Epstein-Barr病毒阳性的胃癌，评估放化疗+pembrolizumab 的效果。另外，在可切除胃癌中，正在开展的还有一项关于放化疗+nivolumab+ipilimumab 的试验（NCT03776487）。
6 小结
新辅助治疗对于局部进展期 AEG 来说较为重要。目前关于新辅助治疗相关问题依然需要更多高质量的临床试验来回答，如新辅助化疗的指征和方案选择、哪一类患者更能从新辅助放化疗中可以获益，如何针对患者的病理分期、分子标志物、不同 Siewert 分型等进行个体化治疗策略等仍然是我们需要回答的问题。虽然东西方国家的相关指南推荐存在差异，结合现有研究证据及我国实际情况，针对预期可 R0 切除的局部进展期 AEG 时可优先考虑新辅助化疗；由于新辅助放化疗在局部进展期 AEG 患者中应用的争议较大，可适用于探索性的临床研究。
食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）作为发病率和病死率都较高的一类恶性肿瘤，近年来愈发受到重视。考虑到 AEG 独特的流行病学特征和特殊的解剖学部位以及不同的生存预后[1]，多数学者认为 AEG 是独立于食管癌、胃癌之外的一种特殊类型癌。至目前，全球范围内 AEG 的发病率有逐年上升的趋势。欧美国家的 AEG 在食管癌中的构成比已经超过三分之一[2-3]，亚洲（东亚及东南亚）国家 AEG 的新发病例数占全球总数的 59%[4]。我国的一项研究[5]结果显示，在 1988–2012 年期间 AEG 的构成比由 22.3% 增长至 35.7%。因此，在重视 AEG 诊疗过程中探索更为优化的综合性治疗策略就显得格外的重要。
手术切除是可切除 AEG 患者获得根治性治疗的基石，完整的原发肿瘤切除和彻底的淋巴结清扫是提高患者生存的重要保障。但大多数 AEG 患者确诊时已为局部进展期，接受单纯手术治疗的患者局部复发率高，生存状况较差。因此，越来越多的学者把目光投向了新辅助治疗，以提高 AEG 患者的生存率。
新辅助治疗包括术前化疗、术前放疗或术前放化疗等方式。新辅助治疗的优势在于：局部放射性治疗可通过缩小原发灶体积，提高 R0 切除率，从而提高局部控制率，降低在手术操作中的局部和远处播散；全身系统性用药能够提前干预微小转移灶，改变肿瘤细胞的生物学行为。然而，不论是哪一种新辅助治疗方式，在治疗过程中都有可能出现肿瘤进展的风险；或者由于术前放、化疗的毒副作用，患者身体状况无法耐受手术而导致延期甚至丧失根治性切除的手术机会。因此，需要深入探讨各种新辅助治疗方式在 AEG 中应用的必要性及具体方案。
1 新辅助化疗
虽然有较多研究[6-8]结果显示，可切除的局部进展期食管癌和胃癌患者能够在新辅助化疗中明显获益，但目前少有单独针对 AEG 新辅助化疗的临床试验，多数是包含在胃癌或食管癌的临床研究中。
奠定胃癌围手术期化疗地位的是 MAGIC 研究[7]和 FNCLCC/FFCD 研究[8]，也是目前共识或指南建议新辅助化疗的重要证据来源。MAGIC 研究[7]纳入了 503 例胃癌患者（AEG 占比为 26%），随机分为围手术期化疗组（ECF 方案）和单纯手术组，结果提示，术前化疗后患者肿瘤的 R0 切除率得以提高（79% 比 69%，P=0.018），且术前化疗显著缩小了肿瘤体积，降低了淋巴结转移率及局部和远处复发率，无病生存率和 5 年生存率亦显著高于单纯手术组（30% 比 17%，P<0.001；36% 比 23%，P=0.009）。在 FNCLCC/FFCD 研究[8]中，AEG 所占比例高达 75%，该研究共纳入 224 例胃癌患者，围手术期化疗方案为 CF，结果显示，与单纯手术组相比，术前化疗后的 R0 切除率明显提高（87% 比 74%，P=0.04），而围手术期化疗组有较高的 5 年无病生存率（34% 比 19%，P=0.003）和总生存率（38% 比 24%，P=0.02）。以上两项研究表明，新辅助化疗可以使包括 AEG 在内的胃癌患者获益。除此之外，AIO-FLOT3 研究[9]结果同样显示 AEG 患者能够在新辅助化疗（FLOT 方案）中获益。另外，一项分析术前辅助化疗对 AEG 患者生存率影响的 meta 分析[10]结果提示，术前化疗组使 AEG 患者 5 年生存绝对获益 10% ［HR=0.81，95%CI（0.73，0.89），P<0.000 1］。
英国 MRC OEO2 研究[11]共入组 802 例食管癌患者，AEG 所占比例为 66%，术前化疗是 2 周期 CF 方案，结果显示，术前化疗组较单纯手术组显著提高了 R0+R1 切除率（60% 比 54%，P<0.001），且中位生存期和 5 年生存率亦均有所提高（16.8 个月比 13.3 个月，P=0.03；23% 比 17%，P=0.03）。然而，美国 INT-0113 研究[12]关于食管癌新辅助化疗的研究是阴性结果，该研究共纳入 467 例患者，AEG 所占比例为 54%，术前化疗采用 3 周期 CF 方案，结果提示，术前化疗组的病理完全缓解率很低（2.5%），R0 切除率、中位生存期、3 或 5 年生存率和总复发率与单纯手术组比较差异均无统计学意义。分析其原因可能与接受术前化疗的大部分患者没有完成术后 2 周期的辅助化疗有关，提示新辅助化疗可能需与术后辅助化疗联合起来才能使患者生存受益。我们期待比较围手术期化疗与术后辅助化疗的临床研究（MAGIC-B、JCOG-0501、SAAK 等）结果能给我们提供更多的证据。另外，虽然 EORTC 试验（AEG 占 52.8%）提前中止，新辅助化疗（CF 方案）与单纯手术组的总体生存无差异，但前者的 R0 切除率明显较高。FLOT4-AIO 试验结果[13]提示，术前 FLOT 化疗方案比 ECF 方案有更高的病理完全缓解率，可以作为局部进展期 AEG 新辅助化疗的候选方案。上述研究结论有所不同，可能与研究中不同的顺铂剂量、术前化疗方案和时间有关，导致病理完全缓解率不同，进而影响手术 R0 切除率和生存。
总体而言，目前证据支持新辅助化疗可以使 AEG 患者生存获益，《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018 年版）》 [14]已推荐新辅助化疗在预期可 R0 切除的局部进展期 AEG 病例中为优先考虑策略；同时，2019年胃癌 NCCN 指南中，对于局部进展期AEG（cT2–4N0–3M0）推荐接受新辅助化疗后再实施手术切除和术后辅助化疗；ESMO 相关指南[15]也作出了同样的推荐。但新辅助化疗的应用指征、联合方案、术前化疗最佳周期数、剂量等，仍需要高质量的前瞻性临床试验予以深入研究。
2 新辅助放疗
20 年前已有研究开始探索 AEG 的新辅助放疗。Zhang 等[16]纳入 370 例 AEG 患者，随机分为术前放疗组和单纯手术组，结果显示，术前放疗可明显提高手术切除率（89.5% 比 79.4%）、降低手术相关死亡率（0.6% 比 2.5%）、降低淋巴结阳性率（64.3% 比 84.9%）、降低术后胸内食管吻合口漏率（1.8% 比 4.0%）、提高 10 年生存率（19.75% 比 13.30%）、降低局部复发及远处转移率。有一项 meta 分析[17]结果也提示，术前放疗能够提高胃癌术后 5 年总生存率 ［RR=1.39，95%CI（1.13，1.73）］。EORTC 2019 专家共识[18]推荐，AEG 新辅助放疗技术采用调强适形放射治疗或 3D 技术，放疗剂量为 5周内45 Gy/25次。在我国，AEG 围手术期中单独应用放疗尚不普遍，通常需要结合化疗，由于缺乏大宗病例报道或临床试验证据，因此相关共识或指南尚未推荐单独使用。
3 新辅助放化疗
新辅助放化疗是当前 AEG 的研究热点之一，虽然近期的 CROSS 研究[19]结果肯定了新辅助放化疗在 AEG 中的作用，但在其之前的研究结论尚未统一。如 Walsh 等[20]和 CALBG 9781 研究[21]结果显示了新辅助放化疗使 AEG 患者生存获益，而 Urba 等[22]和 Burmeister 等[23]的研究却是阴性结果。
Walsh 等[20]研究共入组 113 例食管腺癌患者（AEG 占比 41%），术前采用 2 周期 CF 方案化疗+同期放疗 40 Gy/15 次，与单纯手术组比，术前放化疗能够明显提高 3 年生存率（32% 比 6%）和中位生存期（16 个月比 11 个月），明显降低术后病理淋巴结转移率，该研究中由于单纯手术组的 3 年生存率严重低于其他研究报道，因此该研究一直备受争议。CALBG 9781 研究[21]术前采用 CF 方案+同期放疗 50.4 Gy/28 次，由于入组速度较慢而试验提前关闭，结果显示，术前化放疗的中位生存期优势明显（54 个月比 21 个月，P=0.002），5 年生存率也明显提高（39% 比 16%，P=0.005）。虽然 CALBG 9781 研究[21]的结果与 Walsh 等[20]报道的结果相一致，但由于该试验入组率仅为 11.8%（56/475），说服力不足。Urba 等[22]纳入 100 例食管癌患者（AEG 约为 75%），与单纯手术组比，新辅助放化疗组（VCF+同期放疗 45 Gy/30 次）并未在生存方面获益；Burmeister 等[23]共纳入 256 例患者（AEG 占比 62%），采用 CF 方案+同期放疗 35 Gy/15 次进行新辅助放化疗，与单纯手术组相比生存并无显著优势，分析其原因可能与新辅助化疗周期数较少及放疗照射剂量偏低有关。
CROSS 研究[19]的结果为 AEG 的新辅助放化疗提供了重要的证据，该研究入组 363 例食管癌患者（AEG 占比 27%），术前放化疗组采用每周卡铂与紫杉醇方案，同期联合放疗 41.4 Gy/23 次，与单纯手术组比，新辅助放化疗组能够显著提高 R0 切除率（92.3% 比 67.0%，P<0.002）、降低淋巴结阳性率（31% 比 75%，P<0.001）、明显延长中位生存期（49 个月比 26 个月）和提高 3 年生存率（59% 比 48%）。有 meta 分析[24]纳入多项关于胃癌或 AEG 随机对照研究，结果也支持新辅助放化疗与单纯手术相比能使患者生存获益明显［HR=0.75，95%CI（0.65，0.86），P<0.001］。
总的来说，新辅助放化疗在 AEG 中应用的高质量临床试验不多。因此，在胃癌 NCCN 指南和日本胃癌治疗指南中，关于围手术期放化疗的推荐强度较低。结合现有证据和我国现状，由于新辅助放化疗在局部进展期 AEG 患者中应用的争议较大，暂时未作推荐[14]。
4 新辅助放化疗与新辅助化疗比较
由于新辅助放化疗可以获得更高的 R0 切除率和病理完全缓解率，在 AEG 的新辅助治疗中受到较大的关注，如 NeoRes 研究[25]和 POET 研究[26]比较了新辅助放化疗和新辅助化疗在 AEG 中应用的临床效果。NeoRes 研究[25]共入组食管癌患者 180 例，其中食管远端和 AEG （Ⅰ、Ⅱ型）占 83.9%，随机分为新辅助放化疗（采用 CF 方案+40 Gy/20 次）与新辅助化疗组（CF 方案），结果显示，新辅助放化疗组比单纯新辅助化疗组有更高的 R0 切除率（87% 比 74%，P=0.04）、更高的组织病理完全缓解率（28% 比 9%，P=0.002），但是 2 组在总生存率上比较差异无统计学意义。另外，POET 试验[26]比较了 Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 AEG（cT3–4NxM0）接受新辅助放化疗与单纯新辅助化疗患者的生存结局，在入组 27.9% 的计划病例后中止，3 年总体生存率分别为 47.4% 和 27.7%（P=0.07），3 年无进展生存率分别为 76.5% 和 59.0%（P=0.06），虽然没有统计学差异，但新辅助放化疗已经表现出一定的生存优势。
除此之外，Stahl 等[27]、Burmeister 等[28]、Pasini 等[29-30]也开展过此类研究。Stahl 等[27]拟入组 354 例 AEG 患者，随机分为新辅助放化疗与新辅助化疗组，但因提前终止试验，仅有 126 例患者纳入研究，2 组患者 R0 切除率虽相似（70%），但新辅助放化疗组病理完全缓解率高于新辅助化疗组（15.6% 比 2.0%，P=0.03），新辅助放化疗组的 3 年总生存率和中位生存期有高于新辅助化疗组的趋势（48% 比 28%，P=0.07），术后病死率略高（10.2% 比 3.8%，P=0.26）。Burmeister 等[28]共入组 75 例食管癌患者（AEG 占 20%），与术前化疗组比，术前放化疗组病理缓解率得到显著提高（31% 比 8%，P=0.01），但中位生存期和无病生存期比较差异无统计学意义。上述两项研究虽然放疗剂量偏低均为 30 Gy，但病理完全缓解率相差较大的主要原因可能是由于 AEG 所占比例不同。Pasini 等[29-30]研究采取术前 3 周 DCF 化疗方案+50.4 Gy 的同步放疗，结果发现，新辅助放化疗的 R0 切除率为 88%，病理完全反应率为 40%。
总体而言，对于 AEG 选取新辅助放化疗还是新辅助化疗目前还存在争议。对于Ⅰ、Ⅱ型 AEG，新辅助放化疗确实可以改善局部状况，但是患者生存获益与否未有统一结论。对于两者的比较仍需要更多前瞻性临床研究证据，目前正在开展的临床试验有 TOPGEAR[31]、ICORG10-14（Neo-AEGIS）[32]、ESOPEC[33]等。
5 联合免疫治疗的新辅助治疗
放疗与免疫治疗能通过激活抗原抗体反应、激活 cGAS-STING 通路、调节肿瘤微环境等，从而产生协同作用。目前，程序性死亡受体蛋白-1 及其配体免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，而且放疗结合该免疫治疗在其他肿瘤中应用较多，并且已有临床研究提示联合免疫疗法与新辅助治疗中的应用前景，如肺癌（pembrolizumab[34]、durvalumab[35]）、恶性黑色素瘤[36]、膀胱癌等。
在 AEG 中，新辅助放化疗结合免疫治疗的研究较少，除了上述研究外，主要是一些正在进行的临床试验，包括 NCT03064490、NCT02730546、NCT03257163、NCT03776487 等（ClinicalTrials.gov）。针对可切除的局部进展期 AEG 和贲门癌，Duke 大学和 Mayo Clinic 已经分别开始了一项临床随机对照试验，用于评估术前放化疗（卡铂+多西他赛）+pembrolizumab 的作用（NCT03064490、NCT02730546）。一项由 14 个国家[37]开展的国际多中心合作的临床试验（EORTC-1203-GITCG-the “INNOVATION” Trial）总共拟纳入 215 例 HER-2 阳性的胃癌和 AEG 患者，分成围手术期单纯化疗组、化疗+曲妥珠单抗组、化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，化疗方案采用 FLOT、CapOx、FOLFOX 任意一种，目的是比较 3 组间的病理缓解率、切除率和生存率。有一项 Ⅱ 期临床试验（NCT03257163），针对错配修复蛋白缺失和Epstein-Barr病毒阳性的胃癌，评估放化疗+pembrolizumab 的效果。另外，在可切除胃癌中，正在开展的还有一项关于放化疗+nivolumab+ipilimumab 的试验（NCT03776487）。
6 小结
新辅助治疗对于局部进展期 AEG 来说较为重要。目前关于新辅助治疗相关问题依然需要更多高质量的临床试验来回答，如新辅助化疗的指征和方案选择、哪一类患者更能从新辅助放化疗中可以获益，如何针对患者的病理分期、分子标志物、不同 Siewert 分型等进行个体化治疗策略等仍然是我们需要回答的问题。虽然东西方国家的相关指南推荐存在差异，结合现有研究证据及我国实际情况，针对预期可 R0 切除的局部进展期 AEG 时可优先考虑新辅助化疗；由于新辅助放化疗在局部进展期 AEG 患者中应用的争议较大，可适用于探索性的临床研究。