引用本文： 唐伟, 邱建国, 杜成友. 程序性死亡受体蛋白 1 单克隆抗体治疗肝移植术后肝癌复发的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(9): 1122-1125. doi: 10.7507/1007-9424.201903097 复制
原发性肝癌是我国第 4 位常见恶性肿瘤和第 3 位肿瘤致死病因[1-2]。现阶段，对于原发性肝癌的治疗方式主要包括手术治疗、化学治疗、靶向治疗以及近年来较为热门的免疫治疗等[3-4]。免疫治疗是通过各种手段和方法增强机体自身的免疫功能从而达到杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式[5]，而免疫检查点抑制剂便是其中备受关注的一类免疫治疗药物。免疫检查点是机体免疫系统天然存在的一系列免疫抑制性信号通路[6]，通过对此类通路的抑制可达到免疫增强的治疗作用，此即为免疫检查点抑制剂的作用机理[7]。目前研究和应用较为广泛的主要有细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受体蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD-1）通路。笔者现就 PD-1 通路抑制剂应用于肝移植术后肝癌复发患者的治疗现状做一总结。
1 PD-1 及 PD-1 单克隆抗体（简称“单抗” ）
PD-1 是人体一种重要的免疫抑制分子，它是属于 CD28/CTLA-4 免疫球蛋白超家族成员的Ⅰ型跨膜糖蛋白[8-9]，最初是从凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 克隆出来的[10]，其在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及诱导免疫耐受方面有重要作用[11]。
PD-1 主要表达于 T 细胞、B 细胞、活化的单核细胞及树突状细胞[12-14]。PD-1 的配体有两个，即 PD-L1 和 PD-L2，它们均是免疫球蛋白超家族成员，前者主要表达于 T 细胞、B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞、骨髓间充质干细胞以及骨髓来源的肥大细胞[15-16]；后者主要表达于激活的树突状细胞、巨噬细胞、骨髓来源的肥大细胞、超过 50% 的腹膜 B1 细胞[17-18]。此外，人类许多肿瘤也可表达 PD-L1，可与抗原特异性 T 细胞表面高表达的 PD-1 结合从而抑制其增殖和细胞因子分泌并诱导其凋亡[19]，因而成为肿瘤细胞免疫逃逸的重要原因。PD-1 单抗正是针对这一信号通路的免疫治疗药物，它使得 PD-1与其配体不能结合，从而让抗原特异性 T 细胞发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，最终达到抗肿瘤的目的。有文献[20]报道在晚期黑色素瘤患者中应用 PD-1 单抗治疗后的客观缓解率达 30%。目前，PD-1 单抗的代表药物纳武单抗及派姆单抗已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准应用于晚期黑色素瘤的治疗，其在原发性肝癌患者中的应用目前也处于研究中并取得了一定的成果[21]。
2 肝移植术后肝癌复发及其治疗
肝移植术为各类终末期肝病的最佳选择，我国接受肝移植手术的患者中近一半为肝癌患者[22]，根据米兰标准选择肝癌患者行肝移植术已使得其术后 5 年生存率接近良性肝病行肝移植术者[23]。然而，肝移植术后肝癌复发仍然是一个需要面对的问题。有文献[24]报道，肝移植术后 5 年肝癌复发率达 20.0%～57.8%。对于肝移植术后肝癌复发患者的治疗手段非常有限，主要包括对肿瘤的局部治疗、全身综合治疗等[25]。
PD-1 单抗作为一种新兴的通过增强自身机体免疫系统活性达到抗癌作用的药物，是肝移植术后肝癌复发患者为数不多的选择之一。然而许多事物都其两面性，当这一属于免疫增强类的药物应用于肝移植术后需接受免疫抑制治疗的患者时，这一问题显得尤为突出，如增强的机体免疫力导致的是对肿瘤的抑制作用还是对移植肝的排斥反应？如何权衡免疫增强药物及免疫抑制剂的使用？这些问题也是目前对于肝移植术后患者应用 PD-1 单抗治疗存在巨大争议的主要原因。
3 肝移植术后肝癌复发患者使用 PD-1 单抗的现状
目前，国内外关于肝移植术后肝癌复发患者使用 PD-1 单抗治疗的文献为数不多，现将文献报道的几例病例做一分析，病例报道见表1。
表1
肝移植术后肝癌复发应用 PD-1 单抗治疗患者汇总
第 1 例[26]是来自美国加州大学洛杉矶分校美泰儿童医院儿科的 20 岁男性患者，16 岁时被诊断为肝细胞肝癌，其病灶分布于肝左右叶并累及门静脉。在予以了 5 个疗程的吉西他滨和奥沙利铂化疗后患者接受了肝移植术，术后辅以索拉非尼治疗。手术后 3 年时患者复查胸部 CT 提示双肺结节、肺门及气管旁淋巴结肿大，病理检查结果提示为转移性肝细胞肝癌。在进行了一次失败的卡培他滨单药治疗后，患者接受了 1 次/2 周的纳武单抗治疗，同时口服西罗莫司抗排斥治疗。在第 2 次纳武单抗治疗后的第 3 天，患者开始出现右上腹痛、发热、黄疸、发热、咳嗽等症状，查肝功能：AST 377 U/L，ALT 373 U/L，总胆红素 12.9 mg/dL；肝脏活检提示急慢性 T 细胞及抗体介导的排斥反应。该患者在出现排斥反应 3 周后最终死于爆发性肝功能衰竭。
第 2 例[26]同为来自美国加州大学洛杉矶分校美泰儿童医院的 14 岁男性患儿，11 岁时被诊断为肝细胞肝癌，其为单发病灶累及肝左右叶、肝门及门静脉，在 4 个疗程的索拉非尼、阿霉素及顺铂治疗后接受了肝移植手术，术后辅以索拉非尼治疗。手术后 1 年，患者复查甲胎蛋白升高，胸片示双肺多发结节，病理检查结果提示转移性肝细胞肝癌。在 18 个疗程吉西他滨及奥沙利铂化疗后，患者接受了 1 次/2 周的纳武单抗免疫疗法，同时口服他克莫司抗排斥治疗。在第 1 次给药后 1 周，患者开始出现发热、腹痛、黄疸及腹泻的症状，查肝功能示：AST 379 U/L，ALT 434 U/L，总胆红素 4.7 mg/dL。肝脏活检提示 T 细胞及抗体介导的排斥反应。患者在出现排斥反应 4 周后死于爆发性肝功能衰竭。
第 3 例[27]是 1 例 70 岁男性患者，2008 年因肝硬化及肝细胞肝癌行肝移植术，术后口服他克莫司抗排斥治疗。2014 年患者复查提示腹膜后淋巴结肿大，活检证实为转移性肝细胞肝癌，随后进行了 4 个疗程的索拉非尼靶向治疗、卡培他滨化疗及放疗，肿瘤负荷明显减轻。2016 年患者接受了派姆单抗治疗，剂量为 2 mg/kg，并将他克莫司剂量减量为原来的 50%。治疗过程中肝功能检查未见明显异常，但患者最终因治疗效果欠佳疾病进展而死亡，随后的病理检查结果未见移植器官的排斥反应现象。
第 4 例[28]是 1 例 57 岁的男性患者，2008 年被诊断为肝细胞肝癌，此前有 20 余年慢性乙肝病史，随后进行了 9 次经肝动脉化疗栓塞及 5 次射频消融术，并在 2012 年接受了活体肝移植，术后免疫抑制方案为他克莫司、吗替麦考酚酯及类固醇药物。患者 2015 年复查发现肺部多发结节，活检提示为肝细胞肝癌，随后其免疫抑制方案增加了雷帕霉素，并将他克莫司血药浓度降低为 2～3 μg/L，同时开始了索拉非尼靶向治疗。后因治疗效果不佳，患者接受了派姆单抗免疫治疗，方案为 1 次/3 周，每次剂量为 200 mg，同时继续使用索拉非尼治疗。3 个月后，患者肺部影像学检查提示病灶完全缓解，治疗期间未发生任何副反应或移植器官排斥反应。
第 5 例[29]是 1 例 41 岁男性患者，其既往医源性感染了慢性丙肝及艾滋病，在被诊断为肝细胞肝癌 16 个月后接受了肝移植术，同时口服他克莫司抗排斥治疗，术后 11 个月时复查提示肿瘤复发，并经病理学检查结果证实。患者之后进行了经肝动脉化疗栓塞术及射频消融术治疗，并做了肾上腺转移瘤切除手术。随后患者开始了纳武单抗治疗，剂量为 3 mg/kg，每 2 周给药 1 次，并将他克莫司血药浓度调整为 2.5 μg/L，患者总共接受了 15 个周期的治疗，未发生移植器官的排斥反应，患者最终因治疗效果不佳死于疾病的进展。
第 6 例[30]是由我国中山大学附属第三医院报道的 1 例 48 岁男性患者，因肝细胞肝癌行肝移植术，免疫抑制方案为他克莫司，术后近 6 个月多次随访肝功能均正常，肝脏影像学未发现明显的肝内外胆管扩张。患者术后 4 个月复查发现肺部多发转移灶，遂加用西罗莫司 2 mg/d，术后 12 个月接受了派姆单抗治疗，剂量为 120 mg，给药后第 5 天出现尿黄伴皮肤瘙痒，随后查肝功能示：AST 490 U/L，ALT 532 U/L，总胆红素 51 μmol/L，腹部影像学提示胆管吻合口狭窄，肝内胆管轻中度扩张，肝脏穿刺活检考虑为轻至中度的急性排斥反应，最终诊断为急性免疫性肝炎，经积极治疗患者未发生致死性排斥反应，但肝功能持续异常。
以上为目前检索到的国内外文献报道的 6 例肝移植术后肝细胞肝癌复发患者应用 PD-1 单抗治疗的病例，其中 1 例患者接受治疗后达到肺部转移病灶的完全缓解，治疗期间无副反应及排斥反应的发生，2 例患者接受治疗后因效果不佳死于疾病进展但无移植肝发生排斥反应的证据，3 例患者发生了移植肝排斥反应且其中 2 例因严重的急性排斥反应死于爆发性肝功能衰竭。
4 小结与展望
PD-1 单抗是一种针对人体内 PD-1 蛋白并阻断其信号通路的免疫治疗药物，它通过改变由肿瘤细胞介导的机体对于肿瘤细胞的免疫耐受，恢复人体自身免疫系统的抗肿瘤作用从而达到治疗目的[31]。
对于肝移植术后患者，因 PD-1 单抗的免疫增强效果与移植状态的免疫抑制需要之间的矛盾以及肿瘤免疫治疗在肝移植术后患者的可行性缺乏大量的临床研究，故其有效性及安全性尚不确定，可能存在治疗无效甚至诱发严重的移植物排斥反应导致移植物的丢失，这一严峻问题制约了此类药物对于该类患者的应用。
相较于 PD-1 单抗，同为免疫增强剂的 CTLA-4 单抗却较少发生排斥反应与移植物的丢失[32]，这似乎与 PD-1 信号通路之于移植物免疫耐受的诱导与维持的重要作用有密切关系[33-34]，这也是目前对于 PD-1 单抗的应用慎之又慎的原因。
对于同为实体器官移植手术的肾移植领域，有相关文献[35]报道，在肾移植术后患者应用 PD-1 抑制剂之前，预先应用糖皮质激素治疗，可能起到阻止排斥反应发生的作用。同理，在肝移植术后患者中，应用 PD-1 单抗的同时合理使用他克莫司等抗排斥药物或许同样可以达到防止排斥反应发生的作用，但这样又会妨碍 PD-1 单抗的抗肿瘤活性，如何在二者之间取得平衡是一个亟待解决的问题。从本次搜集到的有限病例可以得到提示，移植时间长、年龄偏大的肝移植术后肝癌复发患者应用 PD-1 单抗治疗时发生移植器官排斥反应可能性较小。然而，患者的性别、年龄、机体免疫状态、移植时间、移植肝功能状态、PD-1 单抗的给药方案、免疫抑制方案等在决定肝移植术后肝癌复发患者应用 PD-1 单抗时是否发生排斥反应方面扮演何种角色，尚需大量临床研究去探索、发现。
免疫检查点抑制剂是一种很有前景的免疫治疗方法，但其在肝移植术后肝癌复发患者的应用仍需谨慎对待，如何使此类药物选择性地增强人体抗肿瘤能力的同时维持机体对于移植物的免疫耐受，是一个值得研究的热点问题。
总之，现阶段对于肝移植术后患者，在使用 PD-1 单抗过程中，必须严密监测其肝功能状况，警惕可能发生的移植器官急性排斥反应。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：唐伟、邱建国参与了文章的起草及修改和表格的制作；杜成友对文章进行了审阅。
原发性肝癌是我国第 4 位常见恶性肿瘤和第 3 位肿瘤致死病因[1-2]。现阶段，对于原发性肝癌的治疗方式主要包括手术治疗、化学治疗、靶向治疗以及近年来较为热门的免疫治疗等[3-4]。免疫治疗是通过各种手段和方法增强机体自身的免疫功能从而达到杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式[5]，而免疫检查点抑制剂便是其中备受关注的一类免疫治疗药物。免疫检查点是机体免疫系统天然存在的一系列免疫抑制性信号通路[6]，通过对此类通路的抑制可达到免疫增强的治疗作用，此即为免疫检查点抑制剂的作用机理[7]。目前研究和应用较为广泛的主要有细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受体蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD-1）通路。笔者现就 PD-1 通路抑制剂应用于肝移植术后肝癌复发患者的治疗现状做一总结。
1 PD-1 及 PD-1 单克隆抗体（简称“单抗” ）
PD-1 是人体一种重要的免疫抑制分子，它是属于 CD28/CTLA-4 免疫球蛋白超家族成员的Ⅰ型跨膜糖蛋白[8-9]，最初是从凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 克隆出来的[10]，其在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及诱导免疫耐受方面有重要作用[11]。
PD-1 主要表达于 T 细胞、B 细胞、活化的单核细胞及树突状细胞[12-14]。PD-1 的配体有两个，即 PD-L1 和 PD-L2，它们均是免疫球蛋白超家族成员，前者主要表达于 T 细胞、B 细胞、树突状细胞、巨噬细胞、骨髓间充质干细胞以及骨髓来源的肥大细胞[15-16]；后者主要表达于激活的树突状细胞、巨噬细胞、骨髓来源的肥大细胞、超过 50% 的腹膜 B1 细胞[17-18]。此外，人类许多肿瘤也可表达 PD-L1，可与抗原特异性 T 细胞表面高表达的 PD-1 结合从而抑制其增殖和细胞因子分泌并诱导其凋亡[19]，因而成为肿瘤细胞免疫逃逸的重要原因。PD-1 单抗正是针对这一信号通路的免疫治疗药物，它使得 PD-1与其配体不能结合，从而让抗原特异性 T 细胞发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，最终达到抗肿瘤的目的。有文献[20]报道在晚期黑色素瘤患者中应用 PD-1 单抗治疗后的客观缓解率达 30%。目前，PD-1 单抗的代表药物纳武单抗及派姆单抗已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准应用于晚期黑色素瘤的治疗，其在原发性肝癌患者中的应用目前也处于研究中并取得了一定的成果[21]。
2 肝移植术后肝癌复发及其治疗
肝移植术为各类终末期肝病的最佳选择，我国接受肝移植手术的患者中近一半为肝癌患者[22]，根据米兰标准选择肝癌患者行肝移植术已使得其术后 5 年生存率接近良性肝病行肝移植术者[23]。然而，肝移植术后肝癌复发仍然是一个需要面对的问题。有文献[24]报道，肝移植术后 5 年肝癌复发率达 20.0%～57.8%。对于肝移植术后肝癌复发患者的治疗手段非常有限，主要包括对肿瘤的局部治疗、全身综合治疗等[25]。
PD-1 单抗作为一种新兴的通过增强自身机体免疫系统活性达到抗癌作用的药物，是肝移植术后肝癌复发患者为数不多的选择之一。然而许多事物都其两面性，当这一属于免疫增强类的药物应用于肝移植术后需接受免疫抑制治疗的患者时，这一问题显得尤为突出，如增强的机体免疫力导致的是对肿瘤的抑制作用还是对移植肝的排斥反应？如何权衡免疫增强药物及免疫抑制剂的使用？这些问题也是目前对于肝移植术后患者应用 PD-1 单抗治疗存在巨大争议的主要原因。
3 肝移植术后肝癌复发患者使用 PD-1 单抗的现状
目前，国内外关于肝移植术后肝癌复发患者使用 PD-1 单抗治疗的文献为数不多，现将文献报道的几例病例做一分析，病例报道见表1。
表1
肝移植术后肝癌复发应用 PD-1 单抗治疗患者汇总
第 1 例[26]是来自美国加州大学洛杉矶分校美泰儿童医院儿科的 20 岁男性患者，16 岁时被诊断为肝细胞肝癌，其病灶分布于肝左右叶并累及门静脉。在予以了 5 个疗程的吉西他滨和奥沙利铂化疗后患者接受了肝移植术，术后辅以索拉非尼治疗。手术后 3 年时患者复查胸部 CT 提示双肺结节、肺门及气管旁淋巴结肿大，病理检查结果提示为转移性肝细胞肝癌。在进行了一次失败的卡培他滨单药治疗后，患者接受了 1 次/2 周的纳武单抗治疗，同时口服西罗莫司抗排斥治疗。在第 2 次纳武单抗治疗后的第 3 天，患者开始出现右上腹痛、发热、黄疸、发热、咳嗽等症状，查肝功能：AST 377 U/L，ALT 373 U/L，总胆红素 12.9 mg/dL；肝脏活检提示急慢性 T 细胞及抗体介导的排斥反应。该患者在出现排斥反应 3 周后最终死于爆发性肝功能衰竭。
第 2 例[26]同为来自美国加州大学洛杉矶分校美泰儿童医院的 14 岁男性患儿，11 岁时被诊断为肝细胞肝癌，其为单发病灶累及肝左右叶、肝门及门静脉，在 4 个疗程的索拉非尼、阿霉素及顺铂治疗后接受了肝移植手术，术后辅以索拉非尼治疗。手术后 1 年，患者复查甲胎蛋白升高，胸片示双肺多发结节，病理检查结果提示转移性肝细胞肝癌。在 18 个疗程吉西他滨及奥沙利铂化疗后，患者接受了 1 次/2 周的纳武单抗免疫疗法，同时口服他克莫司抗排斥治疗。在第 1 次给药后 1 周，患者开始出现发热、腹痛、黄疸及腹泻的症状，查肝功能示：AST 379 U/L，ALT 434 U/L，总胆红素 4.7 mg/dL。肝脏活检提示 T 细胞及抗体介导的排斥反应。患者在出现排斥反应 4 周后死于爆发性肝功能衰竭。
第 3 例[27]是 1 例 70 岁男性患者，2008 年因肝硬化及肝细胞肝癌行肝移植术，术后口服他克莫司抗排斥治疗。2014 年患者复查提示腹膜后淋巴结肿大，活检证实为转移性肝细胞肝癌，随后进行了 4 个疗程的索拉非尼靶向治疗、卡培他滨化疗及放疗，肿瘤负荷明显减轻。2016 年患者接受了派姆单抗治疗，剂量为 2 mg/kg，并将他克莫司剂量减量为原来的 50%。治疗过程中肝功能检查未见明显异常，但患者最终因治疗效果欠佳疾病进展而死亡，随后的病理检查结果未见移植器官的排斥反应现象。
第 4 例[28]是 1 例 57 岁的男性患者，2008 年被诊断为肝细胞肝癌，此前有 20 余年慢性乙肝病史，随后进行了 9 次经肝动脉化疗栓塞及 5 次射频消融术，并在 2012 年接受了活体肝移植，术后免疫抑制方案为他克莫司、吗替麦考酚酯及类固醇药物。患者 2015 年复查发现肺部多发结节，活检提示为肝细胞肝癌，随后其免疫抑制方案增加了雷帕霉素，并将他克莫司血药浓度降低为 2～3 μg/L，同时开始了索拉非尼靶向治疗。后因治疗效果不佳，患者接受了派姆单抗免疫治疗，方案为 1 次/3 周，每次剂量为 200 mg，同时继续使用索拉非尼治疗。3 个月后，患者肺部影像学检查提示病灶完全缓解，治疗期间未发生任何副反应或移植器官排斥反应。
第 5 例[29]是 1 例 41 岁男性患者，其既往医源性感染了慢性丙肝及艾滋病，在被诊断为肝细胞肝癌 16 个月后接受了肝移植术，同时口服他克莫司抗排斥治疗，术后 11 个月时复查提示肿瘤复发，并经病理学检查结果证实。患者之后进行了经肝动脉化疗栓塞术及射频消融术治疗，并做了肾上腺转移瘤切除手术。随后患者开始了纳武单抗治疗，剂量为 3 mg/kg，每 2 周给药 1 次，并将他克莫司血药浓度调整为 2.5 μg/L，患者总共接受了 15 个周期的治疗，未发生移植器官的排斥反应，患者最终因治疗效果不佳死于疾病的进展。
第 6 例[30]是由我国中山大学附属第三医院报道的 1 例 48 岁男性患者，因肝细胞肝癌行肝移植术，免疫抑制方案为他克莫司，术后近 6 个月多次随访肝功能均正常，肝脏影像学未发现明显的肝内外胆管扩张。患者术后 4 个月复查发现肺部多发转移灶，遂加用西罗莫司 2 mg/d，术后 12 个月接受了派姆单抗治疗，剂量为 120 mg，给药后第 5 天出现尿黄伴皮肤瘙痒，随后查肝功能示：AST 490 U/L，ALT 532 U/L，总胆红素 51 μmol/L，腹部影像学提示胆管吻合口狭窄，肝内胆管轻中度扩张，肝脏穿刺活检考虑为轻至中度的急性排斥反应，最终诊断为急性免疫性肝炎，经积极治疗患者未发生致死性排斥反应，但肝功能持续异常。
以上为目前检索到的国内外文献报道的 6 例肝移植术后肝细胞肝癌复发患者应用 PD-1 单抗治疗的病例，其中 1 例患者接受治疗后达到肺部转移病灶的完全缓解，治疗期间无副反应及排斥反应的发生，2 例患者接受治疗后因效果不佳死于疾病进展但无移植肝发生排斥反应的证据，3 例患者发生了移植肝排斥反应且其中 2 例因严重的急性排斥反应死于爆发性肝功能衰竭。
4 小结与展望
PD-1 单抗是一种针对人体内 PD-1 蛋白并阻断其信号通路的免疫治疗药物，它通过改变由肿瘤细胞介导的机体对于肿瘤细胞的免疫耐受，恢复人体自身免疫系统的抗肿瘤作用从而达到治疗目的[31]。
对于肝移植术后患者，因 PD-1 单抗的免疫增强效果与移植状态的免疫抑制需要之间的矛盾以及肿瘤免疫治疗在肝移植术后患者的可行性缺乏大量的临床研究，故其有效性及安全性尚不确定，可能存在治疗无效甚至诱发严重的移植物排斥反应导致移植物的丢失，这一严峻问题制约了此类药物对于该类患者的应用。
相较于 PD-1 单抗，同为免疫增强剂的 CTLA-4 单抗却较少发生排斥反应与移植物的丢失[32]，这似乎与 PD-1 信号通路之于移植物免疫耐受的诱导与维持的重要作用有密切关系[33-34]，这也是目前对于 PD-1 单抗的应用慎之又慎的原因。
对于同为实体器官移植手术的肾移植领域，有相关文献[35]报道，在肾移植术后患者应用 PD-1 抑制剂之前，预先应用糖皮质激素治疗，可能起到阻止排斥反应发生的作用。同理，在肝移植术后患者中，应用 PD-1 单抗的同时合理使用他克莫司等抗排斥药物或许同样可以达到防止排斥反应发生的作用，但这样又会妨碍 PD-1 单抗的抗肿瘤活性，如何在二者之间取得平衡是一个亟待解决的问题。从本次搜集到的有限病例可以得到提示，移植时间长、年龄偏大的肝移植术后肝癌复发患者应用 PD-1 单抗治疗时发生移植器官排斥反应可能性较小。然而，患者的性别、年龄、机体免疫状态、移植时间、移植肝功能状态、PD-1 单抗的给药方案、免疫抑制方案等在决定肝移植术后肝癌复发患者应用 PD-1 单抗时是否发生排斥反应方面扮演何种角色，尚需大量临床研究去探索、发现。
免疫检查点抑制剂是一种很有前景的免疫治疗方法，但其在肝移植术后肝癌复发患者的应用仍需谨慎对待，如何使此类药物选择性地增强人体抗肿瘤能力的同时维持机体对于移植物的免疫耐受，是一个值得研究的热点问题。
总之，现阶段对于肝移植术后患者，在使用 PD-1 单抗过程中，必须严密监测其肝功能状况，警惕可能发生的移植器官急性排斥反应。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：唐伟、邱建国参与了文章的起草及修改和表格的制作；杜成友对文章进行了审阅。
