引用本文： 姜小清, 冯飞灵. 胆囊癌外科治疗的思考与进展. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(3): 257-260. doi: 10.7507/1007-9424.201903022 复制
胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）作为胆道系统最常见的恶性肿瘤，我国每年新发病率约 5.28 万例，其发病率在所有消化系统恶性肿瘤中位列第 6 位[1]。其起病隐匿，病程进展迅速，严重地威胁着人类健康[2-3]。多数胆囊癌患者就诊时已处于晚期，且常合并肝脏、淋巴结及其他脏器转移，因此其预后极差。美国癌症联合委员会报道，晚期或转移胆囊癌患者的 5 年总生存率不足 5%[4]。目前根治胆囊癌的唯一机会是手术切除，但仅有 10% 的患者可进行切除，且根治切除率较低[5]；无法切除或转移性胆囊癌患者主要依赖传统化疗和靶向治疗，但是其有效率仅为 20%～30%，并且在我国，化疗后胆囊癌患者的中位生存期短于 1 年[6-7]。
目前在许多研究中已经证实了，影响患者的主要预后因素与肿瘤的临床分期有关，如肿瘤的侵犯深度、淋巴结的转移数量等[8-9]。合理的临床评估预后可以指导临床选择合理规范的手术方式，以延长胆囊癌患者的生存期、改善预后。近年来，不少研究发现胆囊癌的肿瘤部位不仅影响患者的手术方式选择，也是影响预后的主要因素，已逐步成为研究热点。笔者现将围绕不同部位的胆囊癌的外科治疗并结合自己的工作经验，谈谈一些认识。
1 胆囊癌按部位不同的分型
根据胆囊癌的原发位置的解剖部位分型，将胆囊癌分为胆囊底部癌、胆囊体部癌、胆囊颈部癌和胆囊管癌，按这种分类方法，在临床上通过术前影像学检查或术中探查均比较容易将胆囊癌分类。受左半结肠癌与右半结肠癌的不同预后的启发，笔者将原发于胆囊底部癌和胆囊体部癌分为右半部分胆囊癌，将原发于胆囊颈部和胆囊管癌分为左半部分胆囊癌，发现两个部分的胆囊癌在临床表现、手术治疗和预后均有明显的差异。
原发性胆囊管癌比较少见，也容易侵犯肝外胆管并与胆管癌相混淆，对于胆囊管癌的判断相对比较困难[10]。1951 年 Farrar[11]提出了关于胆囊管癌的诊断标准为：瘤体必须严格位于胆囊管；肿瘤未侵犯胆囊、肝胆管或胆总管；病理学检查证实为癌。这个标准过于严苛，因而临床符合 Farrar 标准的胆囊管癌是很少的，文献[11]报道仅占胆管癌的 2.6%～3.3%。在临床上对于瘤体原发于胆囊管，但是已经侵犯了周围的胆管系统者，是不符合 Farrar 标准的，该分型方法忽略了这部分患者。2003 年，Yokoyama 提出了胆囊管癌的新的诊断标准，即瘤体中心位于胆囊管的胆囊癌，并将胆囊管癌进一步分为两种亚型，即肝门型（HH 型，肿瘤主要侵犯肝门、引起梗阻性黄疸，胆道造影和 CT 检查通常提示胆囊管内小的肿块同时合并肝内胆管的扩张）和胆囊管汇合部型（CC 型，肿瘤主要累及胆囊管汇合部、未侵犯肝门，通常肝外胆管在胆囊管汇合部呈凹凸不平的狭窄），该标准避免了 Farrar 标准的问题，能较全面描述这类起自胆囊管的胆囊癌病例，以区别于起自胆囊其他部位的胆囊癌或胆管癌[12]。CC 型胆囊管癌的中位生存期为 45.8 个月，HH 型胆囊管癌胆囊管癌的中位生存期为 11.9 个月，由于病例数较少的缘故，两者的中位生存期比较差异无统计学意义（P=0.064）[12]。两型在病理分化上、周围神经侵犯及镜下微血管转移方面均有明显差异，这个新的分型方法的提出有助于指导临床诊断和进一步的治疗方案的选择，也对胆囊癌的临床预后预测有一定的价值。
为让胆囊癌的分型更好地指导手术治疗和预测患者预后，Kondo 等[13]将胆囊癌进一步分为 6 型，即肝床型（HB 型），一般见于直径≥10 cm 的肿瘤，起源于胆囊底部或体部并突破胆囊床侵犯肝脏，无胃肠道和胆囊颈部受累；肝门型（HH 型），一般见于直径≤5 cm，起源于胆囊颈部并侵犯肝门部引起阻塞性黄疸，其余部分胆囊膨胀；肝门和胆囊床型（BH 型），见于直径≥10 cm 的巨大肿块，占据整个胆囊包括胆囊床和肝门并侵犯相邻器官；淋巴结型（LN 型），原发肿瘤体积不大，其突出特征为广泛的淋巴结转移包括肝十二指肠韧带、胰头周围，往往还有主动脉旁淋巴结；胆囊管型（CD 型），见于肿瘤直径≤2 cm，有时与肝外胆管癌鉴别困难，通常认为肿瘤的中心或起源位于胆囊管，可侵犯胆总管并导致阻塞性黄疸；局限型（LC 型），肿瘤已累及整个胆囊。根据该分型，处于相同的临床分期的不同分型的肿瘤，在周围脏器侵犯、肝脏侵犯、胆管侵犯、门静脉侵犯、淋巴结转移以及病理分化的发生比例均不一致。其预后也不尽相同，LC 型 5 年存活率为 73%，其次是 CD 型（28%）和各进展期的分型（6%～18%），在无远处转移和门静脉侵犯的情况下，BH 型的 5 年存活率为 36%，其次是 HB 型（33%）、HH 型（12%）。各型的根治性切除手术方式也不一样，将胆囊癌按照部位分型可帮助外科医生做出治疗选择，也可预测患者的预后。
2 按不同部位分型的胆囊癌对手术方式的选择
第 8 版美国癌症联合委员会（AJCC）指南根据一项国际多中心研究[14]将 T2 期胆囊癌进行分型，根据术前影像学检查肿瘤定位：位于腹膜侧的肿瘤为 T2a，肿瘤位于肝侧为 T2b。肿瘤的位置是近年来在 T2 期肿瘤切除患者治疗和选择中的研究热点。鉴于上述两个位置的解剖差异，Shindoh 等[14]对 437 例胆囊癌患者进行了分析，将肿瘤位置定义为“肝侧”或“腹膜侧”，结果发现，在肿瘤位于肝侧的患者中，血管浸润、神经浸润和淋巴结转移的发生率高于肿瘤位于腹膜侧的患者，分别为 51% 比 19%、33% 比 8% 和 40% 比 17%。腹膜侧肿瘤和肝侧肿瘤的 5 年生存率分别为 64.7% 和 42.6%（P=0.000 6），肿瘤位置可作为根治性切除后肝脏和远处淋巴结复发的预测指标。更多的研究证实了肿瘤位置在 T2 期疾病中的重要性，甚至建议对 T2b 胆囊癌实施扩大根治性切除。
Cho 等[15]报道肝侧胆囊癌复发率高于腹膜侧胆囊癌（44.4% 比 8.3%，P=0.006），T2a 期胆囊癌最常见的复发类型为主动脉旁淋巴结复发（5.6%），T2b 期胆囊癌最常见的复发类型为主动脉旁淋巴结复发（15.6%）和肝内转移（13.3%）。该研究认为在 T2 期胆囊癌的治疗中，肝脏切除不是必须的，对于 T2b 期胆囊癌患者，由于淋巴结转移常见并且是主要的影响预后的危险因素，需要扩大淋巴结清扫范围，以及实施更多的系统治疗，如辅助化疗等，是否需要行肝脏切除的问题还需做进一步的研究。
Lee 等[16]的研究证实 T2b 期胆囊癌的淋巴结转移和肝脏转移发生率高，相比之下，T2a 期胆囊癌的预后较好（P=0.002），作者认为，肿瘤位置和肝切除是影响预后的重要因素，T2a 期组无一例因肝切除导致术后复发或死亡，而肝切除是肝侧胆囊癌患者整体生存的重要因素。因此他建议，对 T2b 期胆囊癌如胆囊床或颈部有肿瘤浸润建议行肝切除术，但对 T2a 期胆囊癌肝切除术并不是必须的。
笔者认为，由于随着肝脏外科技术的日益成熟，肝脏切除的手术并发症率和死亡率已经明显下降，另外，胆囊癌根治术部分肝脏切除的目的在于保证足够的手术切缘，因此应当切除肿瘤边界 2～3 cm 的肝脏，如肿瘤已经侵犯肝脏应当切除Ⅳb+Ⅴ段的肝脏。胆囊癌不仅有直接浸润肝组织，还有部分癌细胞经过胆囊静脉形成在胆囊床周围的微小病灶，肉眼不易发现，因此行肝脏部分切除是有明确意义的[17]，也希望进行更多病例数的研究以探索是否 T2 期胆囊癌的肝脏切除手术指征。
笔者统计了 2012–2016 年期间东方肝胆外科医院胆道肿瘤专病诊治中心收治的 382 例接受手术的胆囊癌的病例，其中右半部分胆囊癌 219 例，左半部分胆囊癌 163 例。在临床表现上，左半部分胆囊癌表现为皮肤巩膜黄染、瘙痒、胆囊肿大等梗阻性黄疸症状，肿瘤的临床分期通常较晚；而右半部分胆囊癌以腹部胀痛、右侧腹部包块居多。术前影像学检查和术中探查发现，右半部分胆囊癌侵犯肝脏、十二指肠、结肠、腹壁等较多见，侵犯深度为 T4 的较多；而左半部分胆囊癌多见广泛的淋巴结转移，其中分期为 N1 和 N2 较多。在手术方式上，右半部分胆囊癌行常规根治术的比例较高（110/138），扩大根治术以联合结肠切除为主；而左半部分胆囊癌患者接受扩大根治术的比例较高（49/123），其中以联合半肝切除、肝胰十二指肠切除和肝外胆管切除为主。归其原因，与不同部位肿瘤侵犯的部位不尽相同有关，左半部分胆囊癌极易侵犯肝门部或向肝内转移，半肝切除的比例较高，而且容易发生胰周淋巴结转移或侵犯胰腺段胆管，要想达到 R0 切除，行肝胰十二指肠切除是唯一可能的手段。
笔者建议对 T3 和 T4 期的胆囊癌患者，肿瘤已突破胆囊浆膜层，接受根治术或者细胞减灭术（CRS）后考虑于术后第 1 天、第 3 天和第 5 天行 3 次腹腔热灌注化疗（HIPEC），根据术中肿瘤切除和术后患者的耐受情况可适当延长至 5 次，每次灌注液加热至 43 ℃，热灌注化疗 60～90 min。胆囊癌容易发生腹腔播散转移，是由于各种原因引起的肿瘤细胞从原发部位脱落入腹腔成为腹腔游离细胞（free cancer cell，FCC），从而导致腹膜转移灶发生；尽管术中严格遵循无瘤原则，由于术中淋巴管的开放、血管的断扎，导致部分术前腹腔游离癌细胞阴性的患者术后转为阳性[18]，从而导致腹腔转移灶的发生。HIPEC 是将含有化疗药物的灌注液注入腹腔并持续充盈，利用高温与化疗药物的协同作用杀死 FCC，达到治疗及预防肿瘤转移复发的目的[19-20]。Amblard 等[21]报道了 34 例进展期胆囊癌行 CRS+HIPEC，与化疗相比，中位生存时间 21.4 个月比 9.3 个月（P=0.007），3 年存活率为 30% 比 10%，作者认为 HIPEC 可以使患者全身情况较好，肿瘤负荷交小的患者预后明显改善。笔者统计了 46 例晚期胆管癌接受 HIPEC 治疗的患者，也得到较好的临床效果，生存时间为 12.0 个月，化疗组生存时间为 6.0 个月（P<0.05），而且患者血清肝功能指标及糖类抗原 CA-199 水平显著下降，延长了患者的生存时间，患者生活质量改善，毒副反应较小[22]。
Shirai 等[23]认为，胆囊癌扩大切除范围意味着巨大的手术创伤和高术后并发症风险，不能显著改善预后。Miwa 等[24]发现，胆囊癌行扩大根治术后 5 年存活率达到了 33.3%，他认为充分的术前准备、术中减少出血和术后控制感染可明显降低手术并发症的发生率，从而改善预后。也有学者[25]认为，在保证胆囊癌癌组织切除率的前提下，行扩大切除的根治术可提高患者的生存率。笔者所在中心的数据也显示，对符合胆囊癌扩大切除根治术指征的患者，施行扩大切除根治术，术后并发症发生率不高，可提高肿瘤 R0 切除率，并延长患者的生存期。
在联合肝外胆管切除术中，笔者自创了一种全新的手术方式—胆囊连同肝总管“T”字切除、肝总管与胆总管对端吻合术（图 1）。该术式仅限于符合 Farrar 标准的胆囊管癌，即胆囊颈部肿瘤已经紧邻但尚未侵犯肝外胆管。该术式的要点：① 胆管对端吻合后其吻合口张力要低，吻合口后壁用 6-0 Proline 线连续缝合，前壁用 7-0 Proline 线间断缝合；② 切除后胆管上下切缘无肿瘤残余；③ 切除范围在左右肝管汇合部以下至肝总管以下的胆总管 1 cm 左右；④ 在左右肝管内放置 T 管的 2 个短臂支撑，T 管的长臂从胆管吻合口下方 5 cm 处的胆总管壁另戳孔引出，起到胆道支撑、减压引流的作用，预防胆管吻合口漏。目前已实施 17 例，均达到 R0 根治标准，其中存活 4 例，最长生存时间达 45 个月，中位生存时间达 23 个月，无患者出现胆管吻合口复发。该术式的优势：手术创伤较小，能够很好地保存胆管和十二指肠乳头的功能，并未破坏人体的解剖结构，对患者的消化系统影响小，可以鼓励患者早期进食，术后恢复较快，出院后生活质量高，可在术后早期接受化疗，因此这部分患者预后良好。但适用该术式的患者较少，主要原因是胆囊管癌和胆囊颈部癌发生率较低，而且肿瘤进展迅速，绝大部分患者就诊时发现侵犯范围较广或者已侵犯肝门部血管，只有完全切除肝外胆管、甚至联合门静脉部分切除重建才能达到无肿瘤残余。
图1
示胆囊连同肝总管“T”字切除、肝总管-胆总管对端吻合术
a：标本移除后，左右肝管整形；b：胆管对端吻合，后壁连续缝合；c：胆管吻合完成，放置 T 管
3 按不同部位分型的胆囊癌与预后的关系
目前，还有一个认识就是胆囊颈部癌预后差于胆囊体部和胆囊底部癌[9]。Kurahara 等[26]的研究将侵犯胆囊颈部和胆囊管的归为近端胆囊癌，将侵犯胆囊底部和胆囊体部的归为远端胆囊癌，并发现近端肿瘤位置、淋巴结转移和血清癌胚抗原水平> 5.0 μg/L 是不良预后的独立预测因素。近端和远端肿瘤患者 5 年生存率分别为 33.3 和 73.5%（P<0.05）。近端肿瘤患者显示 R0 切除的比率要低很多，经常有≥3 枚转移性淋巴结，表现出较高的围神经的入侵。肝外胆管联合切除术仅能改善近端肿瘤患者的预后，但不能改善远端肿瘤患者的预后。Kurahara 简化了胆囊癌的分型，其研究还发现了胆囊癌预后与肿瘤位置相关，也为是否联合切除肝外胆管提出了具体的临床指导，即对于涉及颈部和胆囊管的胆囊癌，应行扩大胆囊切除合并肝外胆管切除术，以减少局部和区域淋巴结复发，获得更好的预后。
Yang 等[27]研究了 192 例胆囊癌手术患者，发现颈部肿瘤、淋巴结转移和术前黄疸是预后不良的显著危险因素，胆囊颈部肿瘤患者常伴阻塞性黄疸，术前黄疸患者的手术时间明显延长，出血明显增多，扩大切除范围增加，术后并发症也明显增多，而且胆囊颈部肿瘤明显增加了手术难度，减少了根治性切除的机会。胆囊颈部癌可独立预测不良预后。
从笔者所在中心的数据来看，不同部位胆囊癌的术后病理分化程度也有差异，左半部分胆囊癌中低分化占 17.2%，右半部分胆囊癌中低分化占 10.5%（P<0.05），低分化也预示着预后不良。右半部分胆囊癌组预后较好，其中位生存时间为 19.6 个月，左半部分胆囊组的中位生存时间为 14.6 个月（P<0.05）。两组接受根治术患者中，左半部分胆囊癌组的中位生存时间为 23.8 个月，右半部分胆囊癌组的中位生存时间为 30.6 个月，提示根治性切除术对两组患者很有意义，均明显改善了预后。我们还进一步分析发现肿瘤部位、根治切除术、临床分期、病理分化程度以及病理类型均是影响患者预后的独立危险因素。
4 小结
近几年来，胆囊癌的外科治疗发展有限，手术方式改进不多，整体预后提升不明显。我们按胆囊癌的肿瘤位置将胆囊癌进行分型，努力将能够接受根治术的患者，按照部位的不同采用不同的手术方式以及不同的综合治疗策略，以改善胆囊癌患者的预后。随着基因检测技术的进步和精准医疗的发展，结合患者肿瘤不同部位的情况，对于胆囊癌患者来讲将可实现更加精细的个体化治疗。
胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）作为胆道系统最常见的恶性肿瘤，我国每年新发病率约 5.28 万例，其发病率在所有消化系统恶性肿瘤中位列第 6 位[1]。其起病隐匿，病程进展迅速，严重地威胁着人类健康[2-3]。多数胆囊癌患者就诊时已处于晚期，且常合并肝脏、淋巴结及其他脏器转移，因此其预后极差。美国癌症联合委员会报道，晚期或转移胆囊癌患者的 5 年总生存率不足 5%[4]。目前根治胆囊癌的唯一机会是手术切除，但仅有 10% 的患者可进行切除，且根治切除率较低[5]；无法切除或转移性胆囊癌患者主要依赖传统化疗和靶向治疗，但是其有效率仅为 20%～30%，并且在我国，化疗后胆囊癌患者的中位生存期短于 1 年[6-7]。
目前在许多研究中已经证实了，影响患者的主要预后因素与肿瘤的临床分期有关，如肿瘤的侵犯深度、淋巴结的转移数量等[8-9]。合理的临床评估预后可以指导临床选择合理规范的手术方式，以延长胆囊癌患者的生存期、改善预后。近年来，不少研究发现胆囊癌的肿瘤部位不仅影响患者的手术方式选择，也是影响预后的主要因素，已逐步成为研究热点。笔者现将围绕不同部位的胆囊癌的外科治疗并结合自己的工作经验，谈谈一些认识。
1 胆囊癌按部位不同的分型
根据胆囊癌的原发位置的解剖部位分型，将胆囊癌分为胆囊底部癌、胆囊体部癌、胆囊颈部癌和胆囊管癌，按这种分类方法，在临床上通过术前影像学检查或术中探查均比较容易将胆囊癌分类。受左半结肠癌与右半结肠癌的不同预后的启发，笔者将原发于胆囊底部癌和胆囊体部癌分为右半部分胆囊癌，将原发于胆囊颈部和胆囊管癌分为左半部分胆囊癌，发现两个部分的胆囊癌在临床表现、手术治疗和预后均有明显的差异。
原发性胆囊管癌比较少见，也容易侵犯肝外胆管并与胆管癌相混淆，对于胆囊管癌的判断相对比较困难[10]。1951 年 Farrar[11]提出了关于胆囊管癌的诊断标准为：瘤体必须严格位于胆囊管；肿瘤未侵犯胆囊、肝胆管或胆总管；病理学检查证实为癌。这个标准过于严苛，因而临床符合 Farrar 标准的胆囊管癌是很少的，文献[11]报道仅占胆管癌的 2.6%～3.3%。在临床上对于瘤体原发于胆囊管，但是已经侵犯了周围的胆管系统者，是不符合 Farrar 标准的，该分型方法忽略了这部分患者。2003 年，Yokoyama 提出了胆囊管癌的新的诊断标准，即瘤体中心位于胆囊管的胆囊癌，并将胆囊管癌进一步分为两种亚型，即肝门型（HH 型，肿瘤主要侵犯肝门、引起梗阻性黄疸，胆道造影和 CT 检查通常提示胆囊管内小的肿块同时合并肝内胆管的扩张）和胆囊管汇合部型（CC 型，肿瘤主要累及胆囊管汇合部、未侵犯肝门，通常肝外胆管在胆囊管汇合部呈凹凸不平的狭窄），该标准避免了 Farrar 标准的问题，能较全面描述这类起自胆囊管的胆囊癌病例，以区别于起自胆囊其他部位的胆囊癌或胆管癌[12]。CC 型胆囊管癌的中位生存期为 45.8 个月，HH 型胆囊管癌胆囊管癌的中位生存期为 11.9 个月，由于病例数较少的缘故，两者的中位生存期比较差异无统计学意义（P=0.064）[12]。两型在病理分化上、周围神经侵犯及镜下微血管转移方面均有明显差异，这个新的分型方法的提出有助于指导临床诊断和进一步的治疗方案的选择，也对胆囊癌的临床预后预测有一定的价值。
为让胆囊癌的分型更好地指导手术治疗和预测患者预后，Kondo 等[13]将胆囊癌进一步分为 6 型，即肝床型（HB 型），一般见于直径≥10 cm 的肿瘤，起源于胆囊底部或体部并突破胆囊床侵犯肝脏，无胃肠道和胆囊颈部受累；肝门型（HH 型），一般见于直径≤5 cm，起源于胆囊颈部并侵犯肝门部引起阻塞性黄疸，其余部分胆囊膨胀；肝门和胆囊床型（BH 型），见于直径≥10 cm 的巨大肿块，占据整个胆囊包括胆囊床和肝门并侵犯相邻器官；淋巴结型（LN 型），原发肿瘤体积不大，其突出特征为广泛的淋巴结转移包括肝十二指肠韧带、胰头周围，往往还有主动脉旁淋巴结；胆囊管型（CD 型），见于肿瘤直径≤2 cm，有时与肝外胆管癌鉴别困难，通常认为肿瘤的中心或起源位于胆囊管，可侵犯胆总管并导致阻塞性黄疸；局限型（LC 型），肿瘤已累及整个胆囊。根据该分型，处于相同的临床分期的不同分型的肿瘤，在周围脏器侵犯、肝脏侵犯、胆管侵犯、门静脉侵犯、淋巴结转移以及病理分化的发生比例均不一致。其预后也不尽相同，LC 型 5 年存活率为 73%，其次是 CD 型（28%）和各进展期的分型（6%～18%），在无远处转移和门静脉侵犯的情况下，BH 型的 5 年存活率为 36%，其次是 HB 型（33%）、HH 型（12%）。各型的根治性切除手术方式也不一样，将胆囊癌按照部位分型可帮助外科医生做出治疗选择，也可预测患者的预后。
2 按不同部位分型的胆囊癌对手术方式的选择
第 8 版美国癌症联合委员会（AJCC）指南根据一项国际多中心研究[14]将 T2 期胆囊癌进行分型，根据术前影像学检查肿瘤定位：位于腹膜侧的肿瘤为 T2a，肿瘤位于肝侧为 T2b。肿瘤的位置是近年来在 T2 期肿瘤切除患者治疗和选择中的研究热点。鉴于上述两个位置的解剖差异，Shindoh 等[14]对 437 例胆囊癌患者进行了分析，将肿瘤位置定义为“肝侧”或“腹膜侧”，结果发现，在肿瘤位于肝侧的患者中，血管浸润、神经浸润和淋巴结转移的发生率高于肿瘤位于腹膜侧的患者，分别为 51% 比 19%、33% 比 8% 和 40% 比 17%。腹膜侧肿瘤和肝侧肿瘤的 5 年生存率分别为 64.7% 和 42.6%（P=0.000 6），肿瘤位置可作为根治性切除后肝脏和远处淋巴结复发的预测指标。更多的研究证实了肿瘤位置在 T2 期疾病中的重要性，甚至建议对 T2b 胆囊癌实施扩大根治性切除。
Cho 等[15]报道肝侧胆囊癌复发率高于腹膜侧胆囊癌（44.4% 比 8.3%，P=0.006），T2a 期胆囊癌最常见的复发类型为主动脉旁淋巴结复发（5.6%），T2b 期胆囊癌最常见的复发类型为主动脉旁淋巴结复发（15.6%）和肝内转移（13.3%）。该研究认为在 T2 期胆囊癌的治疗中，肝脏切除不是必须的，对于 T2b 期胆囊癌患者，由于淋巴结转移常见并且是主要的影响预后的危险因素，需要扩大淋巴结清扫范围，以及实施更多的系统治疗，如辅助化疗等，是否需要行肝脏切除的问题还需做进一步的研究。
Lee 等[16]的研究证实 T2b 期胆囊癌的淋巴结转移和肝脏转移发生率高，相比之下，T2a 期胆囊癌的预后较好（P=0.002），作者认为，肿瘤位置和肝切除是影响预后的重要因素，T2a 期组无一例因肝切除导致术后复发或死亡，而肝切除是肝侧胆囊癌患者整体生存的重要因素。因此他建议，对 T2b 期胆囊癌如胆囊床或颈部有肿瘤浸润建议行肝切除术，但对 T2a 期胆囊癌肝切除术并不是必须的。
笔者认为，由于随着肝脏外科技术的日益成熟，肝脏切除的手术并发症率和死亡率已经明显下降，另外，胆囊癌根治术部分肝脏切除的目的在于保证足够的手术切缘，因此应当切除肿瘤边界 2～3 cm 的肝脏，如肿瘤已经侵犯肝脏应当切除Ⅳb+Ⅴ段的肝脏。胆囊癌不仅有直接浸润肝组织，还有部分癌细胞经过胆囊静脉形成在胆囊床周围的微小病灶，肉眼不易发现，因此行肝脏部分切除是有明确意义的[17]，也希望进行更多病例数的研究以探索是否 T2 期胆囊癌的肝脏切除手术指征。
笔者统计了 2012–2016 年期间东方肝胆外科医院胆道肿瘤专病诊治中心收治的 382 例接受手术的胆囊癌的病例，其中右半部分胆囊癌 219 例，左半部分胆囊癌 163 例。在临床表现上，左半部分胆囊癌表现为皮肤巩膜黄染、瘙痒、胆囊肿大等梗阻性黄疸症状，肿瘤的临床分期通常较晚；而右半部分胆囊癌以腹部胀痛、右侧腹部包块居多。术前影像学检查和术中探查发现，右半部分胆囊癌侵犯肝脏、十二指肠、结肠、腹壁等较多见，侵犯深度为 T4 的较多；而左半部分胆囊癌多见广泛的淋巴结转移，其中分期为 N1 和 N2 较多。在手术方式上，右半部分胆囊癌行常规根治术的比例较高（110/138），扩大根治术以联合结肠切除为主；而左半部分胆囊癌患者接受扩大根治术的比例较高（49/123），其中以联合半肝切除、肝胰十二指肠切除和肝外胆管切除为主。归其原因，与不同部位肿瘤侵犯的部位不尽相同有关，左半部分胆囊癌极易侵犯肝门部或向肝内转移，半肝切除的比例较高，而且容易发生胰周淋巴结转移或侵犯胰腺段胆管，要想达到 R0 切除，行肝胰十二指肠切除是唯一可能的手段。
笔者建议对 T3 和 T4 期的胆囊癌患者，肿瘤已突破胆囊浆膜层，接受根治术或者细胞减灭术（CRS）后考虑于术后第 1 天、第 3 天和第 5 天行 3 次腹腔热灌注化疗（HIPEC），根据术中肿瘤切除和术后患者的耐受情况可适当延长至 5 次，每次灌注液加热至 43 ℃，热灌注化疗 60～90 min。胆囊癌容易发生腹腔播散转移，是由于各种原因引起的肿瘤细胞从原发部位脱落入腹腔成为腹腔游离细胞（free cancer cell，FCC），从而导致腹膜转移灶发生；尽管术中严格遵循无瘤原则，由于术中淋巴管的开放、血管的断扎，导致部分术前腹腔游离癌细胞阴性的患者术后转为阳性[18]，从而导致腹腔转移灶的发生。HIPEC 是将含有化疗药物的灌注液注入腹腔并持续充盈，利用高温与化疗药物的协同作用杀死 FCC，达到治疗及预防肿瘤转移复发的目的[19-20]。Amblard 等[21]报道了 34 例进展期胆囊癌行 CRS+HIPEC，与化疗相比，中位生存时间 21.4 个月比 9.3 个月（P=0.007），3 年存活率为 30% 比 10%，作者认为 HIPEC 可以使患者全身情况较好，肿瘤负荷交小的患者预后明显改善。笔者统计了 46 例晚期胆管癌接受 HIPEC 治疗的患者，也得到较好的临床效果，生存时间为 12.0 个月，化疗组生存时间为 6.0 个月（P<0.05），而且患者血清肝功能指标及糖类抗原 CA-199 水平显著下降，延长了患者的生存时间，患者生活质量改善，毒副反应较小[22]。
Shirai 等[23]认为，胆囊癌扩大切除范围意味着巨大的手术创伤和高术后并发症风险，不能显著改善预后。Miwa 等[24]发现，胆囊癌行扩大根治术后 5 年存活率达到了 33.3%，他认为充分的术前准备、术中减少出血和术后控制感染可明显降低手术并发症的发生率，从而改善预后。也有学者[25]认为，在保证胆囊癌癌组织切除率的前提下，行扩大切除的根治术可提高患者的生存率。笔者所在中心的数据也显示，对符合胆囊癌扩大切除根治术指征的患者，施行扩大切除根治术，术后并发症发生率不高，可提高肿瘤 R0 切除率，并延长患者的生存期。
在联合肝外胆管切除术中，笔者自创了一种全新的手术方式—胆囊连同肝总管“T”字切除、肝总管与胆总管对端吻合术（图 1）。该术式仅限于符合 Farrar 标准的胆囊管癌，即胆囊颈部肿瘤已经紧邻但尚未侵犯肝外胆管。该术式的要点：① 胆管对端吻合后其吻合口张力要低，吻合口后壁用 6-0 Proline 线连续缝合，前壁用 7-0 Proline 线间断缝合；② 切除后胆管上下切缘无肿瘤残余；③ 切除范围在左右肝管汇合部以下至肝总管以下的胆总管 1 cm 左右；④ 在左右肝管内放置 T 管的 2 个短臂支撑，T 管的长臂从胆管吻合口下方 5 cm 处的胆总管壁另戳孔引出，起到胆道支撑、减压引流的作用，预防胆管吻合口漏。目前已实施 17 例，均达到 R0 根治标准，其中存活 4 例，最长生存时间达 45 个月，中位生存时间达 23 个月，无患者出现胆管吻合口复发。该术式的优势：手术创伤较小，能够很好地保存胆管和十二指肠乳头的功能，并未破坏人体的解剖结构，对患者的消化系统影响小，可以鼓励患者早期进食，术后恢复较快，出院后生活质量高，可在术后早期接受化疗，因此这部分患者预后良好。但适用该术式的患者较少，主要原因是胆囊管癌和胆囊颈部癌发生率较低，而且肿瘤进展迅速，绝大部分患者就诊时发现侵犯范围较广或者已侵犯肝门部血管，只有完全切除肝外胆管、甚至联合门静脉部分切除重建才能达到无肿瘤残余。
图1
示胆囊连同肝总管“T”字切除、肝总管-胆总管对端吻合术
a：标本移除后，左右肝管整形；b：胆管对端吻合，后壁连续缝合；c：胆管吻合完成，放置 T 管
3 按不同部位分型的胆囊癌与预后的关系
目前，还有一个认识就是胆囊颈部癌预后差于胆囊体部和胆囊底部癌[9]。Kurahara 等[26]的研究将侵犯胆囊颈部和胆囊管的归为近端胆囊癌，将侵犯胆囊底部和胆囊体部的归为远端胆囊癌，并发现近端肿瘤位置、淋巴结转移和血清癌胚抗原水平> 5.0 μg/L 是不良预后的独立预测因素。近端和远端肿瘤患者 5 年生存率分别为 33.3 和 73.5%（P<0.05）。近端肿瘤患者显示 R0 切除的比率要低很多，经常有≥3 枚转移性淋巴结，表现出较高的围神经的入侵。肝外胆管联合切除术仅能改善近端肿瘤患者的预后，但不能改善远端肿瘤患者的预后。Kurahara 简化了胆囊癌的分型，其研究还发现了胆囊癌预后与肿瘤位置相关，也为是否联合切除肝外胆管提出了具体的临床指导，即对于涉及颈部和胆囊管的胆囊癌，应行扩大胆囊切除合并肝外胆管切除术，以减少局部和区域淋巴结复发，获得更好的预后。
Yang 等[27]研究了 192 例胆囊癌手术患者，发现颈部肿瘤、淋巴结转移和术前黄疸是预后不良的显著危险因素，胆囊颈部肿瘤患者常伴阻塞性黄疸，术前黄疸患者的手术时间明显延长，出血明显增多，扩大切除范围增加，术后并发症也明显增多，而且胆囊颈部肿瘤明显增加了手术难度，减少了根治性切除的机会。胆囊颈部癌可独立预测不良预后。
从笔者所在中心的数据来看，不同部位胆囊癌的术后病理分化程度也有差异，左半部分胆囊癌中低分化占 17.2%，右半部分胆囊癌中低分化占 10.5%（P<0.05），低分化也预示着预后不良。右半部分胆囊癌组预后较好，其中位生存时间为 19.6 个月，左半部分胆囊组的中位生存时间为 14.6 个月（P<0.05）。两组接受根治术患者中，左半部分胆囊癌组的中位生存时间为 23.8 个月，右半部分胆囊癌组的中位生存时间为 30.6 个月，提示根治性切除术对两组患者很有意义，均明显改善了预后。我们还进一步分析发现肿瘤部位、根治切除术、临床分期、病理分化程度以及病理类型均是影响患者预后的独立危险因素。
4 小结
近几年来，胆囊癌的外科治疗发展有限，手术方式改进不多，整体预后提升不明显。我们按胆囊癌的肿瘤位置将胆囊癌进行分型，努力将能够接受根治术的患者，按照部位的不同采用不同的手术方式以及不同的综合治疗策略，以改善胆囊癌患者的预后。随着基因检测技术的进步和精准医疗的发展，结合患者肿瘤不同部位的情况，对于胆囊癌患者来讲将可实现更加精细的个体化治疗。
