引用本文： 朱亚宁, 吴健, 周武碧, 张媛媛. 5 例肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤患者的临床病理资料分析. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(6): 702-705. doi: 10.7507/1007-9424.201812082 复制
肝脏血管平滑肌脂肪瘤于 1976 年由 Ishak 等[1]首先描述，它是一种由不同比例的脂肪、平滑肌和血管构成的肝脏间叶源性肿瘤。依据平滑肌的形态及所占的比例不同又分为上皮样亚型、梭形细胞亚型和中间型。其中肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤（hepatic epithelioid angiomyolipoma，HEAML）不仅影像学鉴别诊断困难[2]，病理上也极易误诊为肝细胞肝癌等其他肝脏肿瘤，尤其在肝脏穿刺活检标本中诊断难度较大。笔者现对淮安市第一人民医院的 5 例 HEAML 进行回顾性分析，希望增加对这种罕见肿瘤的认识，提高该肿瘤的病理诊断率，避免过度治疗。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析淮安市第一人民医院 2011 年 8 月至 2017 年 12 月期间外科活检的 5 例 HEAML 患者，均接受了手术切除。其中女 3 例，男 2 例，患者年龄 38～64 岁，平均 50 岁。肝脏左叶肿瘤 2 例，右叶肿瘤 3 例。3 例患者有右上腹部胀痛不适就诊，1 例患者因全身乏力就诊，1 例患者因体检发现。术前影像学检查有 3 例诊断为肝癌，其余 2 例分别诊断为肝脏错构瘤和（或）血管瘤。5 例患者的具体临床病理资料见表 1。
表1
5 例 HEAML 患者的临床病理资料
1.2 影像学检查
1 例患者行上腹部磁共振成像（MRI）平扫，见一小片状长 T1 稍长信号影（图 1a），信号欠均匀，肿瘤直径约 1.4 cm，DWI 呈稍高信号影，考虑良性病变；同时上腹部 CT 平扫见低密度结节影，境界欠清，直径约 1.4 cm，增强扫描动脉期呈明显强化（图 1b），门静脉期密度下降呈稍高密度，延迟期呈稍低密度影，考虑为肝内结节，需结合临床及甲胎蛋白（AFP）检查；腹部彩超见高回声结节，范围约 16 mm×15 mm，境界欠清，内回声欠均匀，考虑肝脏血管瘤可能。另有 1 例患者行 MRI 检查提示肝脏错构瘤可能，彩超提示肝脏血管瘤可能。另外 3 例患者行 CT 及 MRI 检查均提示肝癌伴脂肪变性。
图1
示患者影像、病理及免疫组织化学检测结果
a、b：同一例患者的 MRI T1WI 反相位信号影境界欠清、质地欠均匀（a）及 CT 检查动脉期见明显强化结节影（b）；c：见上皮样细胞呈片状排列（HE ×400）；d：见肿瘤与周围正常肝组织分界清楚（HE ×100）；e：见蜘蛛样上皮样细胞（黑箭，HE ×400）；f：见肿瘤细胞 melan-A 阳性（SP 法 ×400）；g：见肿瘤细胞 HMB45 阳性（SP 法 ×400）；h：见肿瘤细胞 SMA 阳性（SP 法 ×400）；i：见肿瘤细胞 HepPar-1 阴性而周围肝细胞阳性（SP 法 ×400）；j：见 Ki-67 增殖指数较低（SP 法 ×100）
1.3 治疗
所有患者术前肝脏占位性病变诊断明确，考虑到穿刺困难与风险，均行肝脏肿瘤切除术。术中采用肝段切除术，未行扩大切除或联合脏器切除。
1.4 病理及免疫组织化学检测方法
所有标本经 4% 甲醛固定，继常规脱水、石蜡包埋、4 μm 厚连续切片后分别行 HE 染色及免疫组织化学 SP 法染色。光镜观察。平滑肌肌动蛋白（SMA）、HepPar-1、结蛋白（desmin）、AE1/AE3、HMB45、melan-A、嗜铬蛋白 A（CgA）和突触素（Syn）、Ki-67、EMA、CD117、Dog-1、CD10 所用一抗及二抗均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。免疫组织化学染色步骤按各抗体相关说明书进行。结果判定：以细胞质或细胞膜或细胞核出现棕黄色颗粒为阳性信号。SMA、HepPar-1、desmin、AE1/AE3、HMB45、melan-A、CgA、Syn 阳性信号定位于细胞质，Ki-67 定位于细胞核，EMA、CD117、Dog-1、CD10 定位于细胞质和细胞膜。
2 结果
截至 2018 年 1 月，患者随访 2～76 个月，平均 31.4 个月，无一例复发或转移。
2.1 病理检查结果
肉眼观肿瘤直径 1.5～7.0 cm，边界较清楚，无包膜或局灶纤维包膜。切面实性，灰黄、灰褐色或灰白色，质地软至中等硬度，1 例切面见出血。镜下见较多大多边形、类圆形上皮样细胞呈不规则片状、梁索状排列（图 1c），大部分与正常肝组织分界较清楚（图 1d），其中 1 例局灶境界欠清。肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性细颗粒状或胞浆透明，中央淡嗜伊红团伴周边空泡，形成所谓“蜘蛛状细胞”（图 1e）。细胞核圆或卵圆，染色质细，见核仁，部分区轻度核异型，核分裂罕见。上皮样平滑肌细胞或为纤细纤维所分隔或围绕薄壁血管呈放射状排列，其内散在少量脂肪细胞，出血区见色素沉着。周围肝组织未见结节性硬化等特殊改变。
2.2 免疫组织化学检测结果
免疫组织化学检测结果见 melan-A（图 1f）、HMB45（图 1g）及 SMA（图 1h）均为阳性，HepPar-1（图 1i）、AE1/AE3、EMA、CD117、Dog-1、CD10、CgA、Syn 和 Desmin 均为阴性。Ki-67 增殖指数 2%～10%（图 1j）。
3 讨论
3.1 HEAML 患者的临床及影像学特征
HEAML 是伴有上皮样细胞分化的血管周细胞肿瘤家族中的一员，该成员还包括肺透明细胞糖瘤、淋巴管肌瘤和一系列组织学及免疫组织化学特点相似的软组织肿瘤，该肿瘤以血管周上皮样细胞分化伴黑色素细胞、平滑肌细胞表达为特征[3-5]。血管周细胞肿瘤主要发生在肾脏、肺等部位，肝脏少见。发生于肾脏时超过 50% 的患者伴有结节性硬化症，而肝脏伴发的比例仅为 10%～15%[6]。由于该疾病成分较多，各成分比例不尽相同，影像学无典型特征，术前常被误诊为肝癌[7-8]。在肝脏穿刺活检标本中，由于大部分肿瘤细胞呈上皮样，脂肪成份较少，易误诊为同样富含血管的高分化肝细胞肝癌。文献[9-10]报道中，HEAML 主要发生于成人，女性多见，男女比例约为 1∶（3～5）。部分患者于常规体检发现，部分患者因上腹部不适而就诊[11]。本组病例临床特征与文献报道相符，患者年龄 38～64 岁，平均 50 岁，男女比例 2∶3。其中 3 例因上腹部胀痛不适就诊，1 例因全身乏力就诊，1 例于常规体检发现。术前影像学检查 5 例中有 3 例误诊为肝癌伴脂肪变性，其余 2 例提示良性肿瘤。影像学检查包括 CT 平扫加增强、MRI 及腹部彩超，对此类肿瘤均无特征性的影像学表现，需综合各个影像学检查结果进行判断[12]。
3.2 病理特征及诊断
本组肿瘤位于肝脏左叶 2 例（40%），右叶 3 例（60%）。大体检查发现，肿瘤大小相差悬殊，直径 1.5～7.0 cm，表面包膜完整或局部有包膜，瘤体边界较清，切面主要呈实性，灰白灰黄色，质地软至中等，可伴有出血。镜下见较多上皮样细胞混合少量梭形平滑肌细胞围绕薄壁血管呈放射状排列，脂肪组织较少。其中上皮样细胞较大，多边形或类圆形，间质纤细的纤维细胞将其分割成不规则片状、梁索状。根据胞浆形态，上皮样细胞可分为两种，一种细胞胞浆丰富，弱嗜酸性，细颗粒状；另一种细胞胞浆透明，有时可见中央嗜酸性团伴周边透明空泡，此时也称“蜘蛛状细胞”。两种类型细胞胞核呈圆形或卵圆形，核染色质细腻，可见轻度核异型，核分裂少见。大部分肿瘤组织与周围组织分界清楚，局灶有少量浸润，周围肝组织未见纤维化等特殊改变。由于脂肪组织较少，上皮样细胞轻度核异型，极易与高分化肝细胞肝癌及上皮样胃肠道间质瘤相混淆，另外，当上皮样细胞主要以透明样细胞为主时，要排除透明细胞癌和副神经节瘤的可能，除了寻找典型形态学表现外，免疫组织化学可辅助鉴别。作为血管周细胞肿瘤家族中的一员，HEMAL 的免疫组织化学表型常显示黑色素细胞和肌细胞分化。本组肿瘤中黑色素标记 melan-A、HMB45 均为阳性，具有诊断意义[13]，肌细胞标记 SMA 也均阳性，而 Desmin 均阴性。肝癌的典型标记 HepPar-1、上皮标记 AE1/AE3、EMA、间质瘤标记 CD117、Dog-1、透明细胞癌标记 CD10、副神经节瘤标记 CgA、Syn 均阴性，Ki-67 增殖指数较低（2%～10%）。目前 HEAML 的发病机制尚不完全清楚，文献[14]报道称 10%～23% 的血管周细胞肿瘤有转录因子 E3 遗传学改变。转录因子 E3 是 MiT 家族的一员，有学者[15]发现，虽然肝脏的血管平滑肌脂肪瘤可以过表达转录因子 E3，但是没有遗传学的改变。
3.3 生物学行为及治疗
HEAML 大多数呈良性，但部分 HEAML 术后有复发和转移倾向[16-17]。恶性 HEAML 尚无确切诊断标准，≥2/10 HPF 的核分裂，核非典型，≥70% 的上皮样细胞出现异型、坏死，都是诊断恶性 HEAML 的参考指征[18-19]。本组病例随访至目前无一例出现复发或转移，但有 1 例患者出现了轻度核异型和局灶境界不清，按照上述标准，尚不够恶性诊断标准，但是仍有长期随访的必要。手术切除是 HEAML 的主要治疗方式；另外，由于 TSC 基因突变从而影响 mTOR 通路的活性可能是其常见的发病机制[20-21]，因而采用 mTOR 抑制剂对其进行靶向治疗或许有效[22]。
重要声明
伦理审批声明：本回顾性总结通过了淮安第一医院伦理委员会批准（KY-P-2019-001-01）。
肝脏血管平滑肌脂肪瘤于 1976 年由 Ishak 等[1]首先描述，它是一种由不同比例的脂肪、平滑肌和血管构成的肝脏间叶源性肿瘤。依据平滑肌的形态及所占的比例不同又分为上皮样亚型、梭形细胞亚型和中间型。其中肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤（hepatic epithelioid angiomyolipoma，HEAML）不仅影像学鉴别诊断困难[2]，病理上也极易误诊为肝细胞肝癌等其他肝脏肿瘤，尤其在肝脏穿刺活检标本中诊断难度较大。笔者现对淮安市第一人民医院的 5 例 HEAML 进行回顾性分析，希望增加对这种罕见肿瘤的认识，提高该肿瘤的病理诊断率，避免过度治疗。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析淮安市第一人民医院 2011 年 8 月至 2017 年 12 月期间外科活检的 5 例 HEAML 患者，均接受了手术切除。其中女 3 例，男 2 例，患者年龄 38～64 岁，平均 50 岁。肝脏左叶肿瘤 2 例，右叶肿瘤 3 例。3 例患者有右上腹部胀痛不适就诊，1 例患者因全身乏力就诊，1 例患者因体检发现。术前影像学检查有 3 例诊断为肝癌，其余 2 例分别诊断为肝脏错构瘤和（或）血管瘤。5 例患者的具体临床病理资料见表 1。
表1
5 例 HEAML 患者的临床病理资料
1.2 影像学检查
1 例患者行上腹部磁共振成像（MRI）平扫，见一小片状长 T1 稍长信号影（图 1a），信号欠均匀，肿瘤直径约 1.4 cm，DWI 呈稍高信号影，考虑良性病变；同时上腹部 CT 平扫见低密度结节影，境界欠清，直径约 1.4 cm，增强扫描动脉期呈明显强化（图 1b），门静脉期密度下降呈稍高密度，延迟期呈稍低密度影，考虑为肝内结节，需结合临床及甲胎蛋白（AFP）检查；腹部彩超见高回声结节，范围约 16 mm×15 mm，境界欠清，内回声欠均匀，考虑肝脏血管瘤可能。另有 1 例患者行 MRI 检查提示肝脏错构瘤可能，彩超提示肝脏血管瘤可能。另外 3 例患者行 CT 及 MRI 检查均提示肝癌伴脂肪变性。
图1
示患者影像、病理及免疫组织化学检测结果
a、b：同一例患者的 MRI T1WI 反相位信号影境界欠清、质地欠均匀（a）及 CT 检查动脉期见明显强化结节影（b）；c：见上皮样细胞呈片状排列（HE ×400）；d：见肿瘤与周围正常肝组织分界清楚（HE ×100）；e：见蜘蛛样上皮样细胞（黑箭，HE ×400）；f：见肿瘤细胞 melan-A 阳性（SP 法 ×400）；g：见肿瘤细胞 HMB45 阳性（SP 法 ×400）；h：见肿瘤细胞 SMA 阳性（SP 法 ×400）；i：见肿瘤细胞 HepPar-1 阴性而周围肝细胞阳性（SP 法 ×400）；j：见 Ki-67 增殖指数较低（SP 法 ×100）
1.3 治疗
所有患者术前肝脏占位性病变诊断明确，考虑到穿刺困难与风险，均行肝脏肿瘤切除术。术中采用肝段切除术，未行扩大切除或联合脏器切除。
1.4 病理及免疫组织化学检测方法
所有标本经 4% 甲醛固定，继常规脱水、石蜡包埋、4 μm 厚连续切片后分别行 HE 染色及免疫组织化学 SP 法染色。光镜观察。平滑肌肌动蛋白（SMA）、HepPar-1、结蛋白（desmin）、AE1/AE3、HMB45、melan-A、嗜铬蛋白 A（CgA）和突触素（Syn）、Ki-67、EMA、CD117、Dog-1、CD10 所用一抗及二抗均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。免疫组织化学染色步骤按各抗体相关说明书进行。结果判定：以细胞质或细胞膜或细胞核出现棕黄色颗粒为阳性信号。SMA、HepPar-1、desmin、AE1/AE3、HMB45、melan-A、CgA、Syn 阳性信号定位于细胞质，Ki-67 定位于细胞核，EMA、CD117、Dog-1、CD10 定位于细胞质和细胞膜。
2 结果
截至 2018 年 1 月，患者随访 2～76 个月，平均 31.4 个月，无一例复发或转移。
2.1 病理检查结果
肉眼观肿瘤直径 1.5～7.0 cm，边界较清楚，无包膜或局灶纤维包膜。切面实性，灰黄、灰褐色或灰白色，质地软至中等硬度，1 例切面见出血。镜下见较多大多边形、类圆形上皮样细胞呈不规则片状、梁索状排列（图 1c），大部分与正常肝组织分界较清楚（图 1d），其中 1 例局灶境界欠清。肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性细颗粒状或胞浆透明，中央淡嗜伊红团伴周边空泡，形成所谓“蜘蛛状细胞”（图 1e）。细胞核圆或卵圆，染色质细，见核仁，部分区轻度核异型，核分裂罕见。上皮样平滑肌细胞或为纤细纤维所分隔或围绕薄壁血管呈放射状排列，其内散在少量脂肪细胞，出血区见色素沉着。周围肝组织未见结节性硬化等特殊改变。
2.2 免疫组织化学检测结果
免疫组织化学检测结果见 melan-A（图 1f）、HMB45（图 1g）及 SMA（图 1h）均为阳性，HepPar-1（图 1i）、AE1/AE3、EMA、CD117、Dog-1、CD10、CgA、Syn 和 Desmin 均为阴性。Ki-67 增殖指数 2%～10%（图 1j）。
3 讨论
3.1 HEAML 患者的临床及影像学特征
HEAML 是伴有上皮样细胞分化的血管周细胞肿瘤家族中的一员，该成员还包括肺透明细胞糖瘤、淋巴管肌瘤和一系列组织学及免疫组织化学特点相似的软组织肿瘤，该肿瘤以血管周上皮样细胞分化伴黑色素细胞、平滑肌细胞表达为特征[3-5]。血管周细胞肿瘤主要发生在肾脏、肺等部位，肝脏少见。发生于肾脏时超过 50% 的患者伴有结节性硬化症，而肝脏伴发的比例仅为 10%～15%[6]。由于该疾病成分较多，各成分比例不尽相同，影像学无典型特征，术前常被误诊为肝癌[7-8]。在肝脏穿刺活检标本中，由于大部分肿瘤细胞呈上皮样，脂肪成份较少，易误诊为同样富含血管的高分化肝细胞肝癌。文献[9-10]报道中，HEAML 主要发生于成人，女性多见，男女比例约为 1∶（3～5）。部分患者于常规体检发现，部分患者因上腹部不适而就诊[11]。本组病例临床特征与文献报道相符，患者年龄 38～64 岁，平均 50 岁，男女比例 2∶3。其中 3 例因上腹部胀痛不适就诊，1 例因全身乏力就诊，1 例于常规体检发现。术前影像学检查 5 例中有 3 例误诊为肝癌伴脂肪变性，其余 2 例提示良性肿瘤。影像学检查包括 CT 平扫加增强、MRI 及腹部彩超，对此类肿瘤均无特征性的影像学表现，需综合各个影像学检查结果进行判断[12]。
3.2 病理特征及诊断
本组肿瘤位于肝脏左叶 2 例（40%），右叶 3 例（60%）。大体检查发现，肿瘤大小相差悬殊，直径 1.5～7.0 cm，表面包膜完整或局部有包膜，瘤体边界较清，切面主要呈实性，灰白灰黄色，质地软至中等，可伴有出血。镜下见较多上皮样细胞混合少量梭形平滑肌细胞围绕薄壁血管呈放射状排列，脂肪组织较少。其中上皮样细胞较大，多边形或类圆形，间质纤细的纤维细胞将其分割成不规则片状、梁索状。根据胞浆形态，上皮样细胞可分为两种，一种细胞胞浆丰富，弱嗜酸性，细颗粒状；另一种细胞胞浆透明，有时可见中央嗜酸性团伴周边透明空泡，此时也称“蜘蛛状细胞”。两种类型细胞胞核呈圆形或卵圆形，核染色质细腻，可见轻度核异型，核分裂少见。大部分肿瘤组织与周围组织分界清楚，局灶有少量浸润，周围肝组织未见纤维化等特殊改变。由于脂肪组织较少，上皮样细胞轻度核异型，极易与高分化肝细胞肝癌及上皮样胃肠道间质瘤相混淆，另外，当上皮样细胞主要以透明样细胞为主时，要排除透明细胞癌和副神经节瘤的可能，除了寻找典型形态学表现外，免疫组织化学可辅助鉴别。作为血管周细胞肿瘤家族中的一员，HEMAL 的免疫组织化学表型常显示黑色素细胞和肌细胞分化。本组肿瘤中黑色素标记 melan-A、HMB45 均为阳性，具有诊断意义[13]，肌细胞标记 SMA 也均阳性，而 Desmin 均阴性。肝癌的典型标记 HepPar-1、上皮标记 AE1/AE3、EMA、间质瘤标记 CD117、Dog-1、透明细胞癌标记 CD10、副神经节瘤标记 CgA、Syn 均阴性，Ki-67 增殖指数较低（2%～10%）。目前 HEAML 的发病机制尚不完全清楚，文献[14]报道称 10%～23% 的血管周细胞肿瘤有转录因子 E3 遗传学改变。转录因子 E3 是 MiT 家族的一员，有学者[15]发现，虽然肝脏的血管平滑肌脂肪瘤可以过表达转录因子 E3，但是没有遗传学的改变。
3.3 生物学行为及治疗
HEAML 大多数呈良性，但部分 HEAML 术后有复发和转移倾向[16-17]。恶性 HEAML 尚无确切诊断标准，≥2/10 HPF 的核分裂，核非典型，≥70% 的上皮样细胞出现异型、坏死，都是诊断恶性 HEAML 的参考指征[18-19]。本组病例随访至目前无一例出现复发或转移，但有 1 例患者出现了轻度核异型和局灶境界不清，按照上述标准，尚不够恶性诊断标准，但是仍有长期随访的必要。手术切除是 HEAML 的主要治疗方式；另外，由于 TSC 基因突变从而影响 mTOR 通路的活性可能是其常见的发病机制[20-21]，因而采用 mTOR 抑制剂对其进行靶向治疗或许有效[22]。
重要声明
伦理审批声明：本回顾性总结通过了淮安第一医院伦理委员会批准（KY-P-2019-001-01）。
