引用本文： 梁廷波, 白雪莉, 李想. 胰腺癌的新辅助治疗. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(6): 645-648. doi: 10.7507/1007-9424.201805057 复制
胰腺癌的恶性程度极高，预后极差，5 年生存率局限于 5%～7%[1]，因而被称为“癌中之王”。胰腺癌在国内的发病率逐年升高，胰腺癌治疗效果有限的原因主要在以下几个方面：① 起病隐匿，约 80% 的患者初诊时已为中晚期，丧失了根治性手术切除的机会[2]；② 即使是接受了手术治疗的患者术后也易出现局部复发和远处转移[3]；③ 胰腺癌对于放化疗的治疗抗性较强，治疗反应率低并且容易出现耐药。探寻胰腺癌治疗新的突破点将是大幅改善胰腺癌患者预后的基础。借鉴新辅助治疗在乳腺癌和胃癌中的成功经验，新辅助治疗也逐步在胰腺癌患者中进行了推广应用，使得一部分“不可切除”胰腺癌患者重新获得了手术机会，胰腺癌的治疗模式也从传统单一外科手术治疗逐步转化到基于多学科联合的系统性治疗。笔者就胰腺癌新辅助治疗的基础、临床意义、研究进展、亟待解决的问题等多个方面进行深入讨论，以期为胰腺癌的诊治提供新的途径。
1 新辅助治疗基础
判断胰腺癌是否可切除主要基于术前的影像学评估，目前 NCCN 指南[4]依据肿瘤和重要血管的关系以及是否有远处转移将胰腺癌大致分为可切除、可能切除以及不可切除 3 类。
1.1 可切除胰腺癌
① 无远处转移；② 肿瘤与腹腔干（CA）、肠系膜上动脉（SMA）、肠系膜上静脉（SMV）、肝总动脉（CHA）以及门静脉（PV）无接触关系；③ 紧贴 SMV 或 PV 小于等于 180° 但受累静脉轮廓正常。针对可切除胰腺癌患者，该指南推荐直接手术，但是新辅助治疗已被证实可以有效降低可能切除以及局部进展期胰腺癌患者的术后复发率，并延长患者的生存时间，因而也有研究者想将新辅助治疗方式扩展至可切除胰腺癌患者，但是目前没有足够的证据支持可切除胰腺癌患者能从新辅助治疗中获益。不过新辅助治疗也可作为 CA19-9 水平很高、肿瘤体积大、区域淋巴结肿大、过高体质量和极度疼痛的可切除胰腺癌患者的选择之一。
1.2 可能切除的胰腺癌
① 无远处转移；② 肿瘤紧贴 SMA 或 CA 小于等于 180°；③ 肿瘤仅局限性紧贴 CHA 且术中可进行动脉重建；④ 胰腺体尾部肿瘤包绕 CA 大于 180° 但可完成改良的 Appleby 术式；⑤ 肿瘤紧贴并挤压 SMV/PV 至管腔狭窄或血栓形成，或者包绕角度大于 180°，但术中可进行静脉重建；⑥ 肿瘤紧贴下腔静脉（IVC）。基于大量临床研究数据，接受新辅助治疗的可能切除胰腺癌患者的 R0 切除率显著升高，并且生存数据接近可切除胰腺癌患者。因而 2016 年版 NCCN 指南[5]针对可能切除胰腺癌的治疗策略进行了更新，由手术优先和新辅助治疗均可转变为首先推荐新辅助治疗。
1.3 不可切除胰腺癌
① 有远处转移；② 肿瘤包绕 SMA、CA 大于 180° 或累及 SMA 第一空肠分支；③ 胰腺体尾部肿瘤紧贴腹主动脉；④ 肿瘤累及 PV、SMV 或者众多分支且无法进行静脉重建。无远处转移的不可切除胰腺癌称为局部进展期胰腺癌，这类患者如直接手术往往预后很差，重要血管累及程度重，手术难度大并且很难获得 R0 切除，术后较快出现复发转移。即使达到了 R0 切除，因术后并发症发生率高，辅助治疗也难以及时跟上，因而大部分患者无法从手术中获益，局部进展期胰腺癌也被归入不可切除胰腺癌的一类。新辅助治疗最早应用于局部进展期胰腺癌患者，目的是缩小局部病灶，减轻血管累及程度，使肿瘤降期到可能切除甚至可切除状态，让原本无法手术的患者再次获得手术机会。
2 新辅助治疗的意义
手术仍然是根治胰腺癌的唯一手段，伴随着围手术期管理的完善和手术技术的改进，胰腺癌手术术后死亡率和相关并发症发生率较前有明显地下降。但是胰腺癌患者的预后却未得到显著地改善，R0 切除率低并且术后易出现早期转移仍是影响患者远期预后的根本性问题。目前的临床数据已经证实，可能切除和局部进展期胰腺癌患者能从新辅助治疗中获益[6]。相比于传统术后辅助治疗，术前肿瘤血供未受破坏，因而新辅助治疗药物在肿瘤局部能达到较高的药物浓度，即在术前保持对肿瘤细胞的抑制效果，从而有效地避免了术后残余肿瘤反应性地增生，降低了淋巴结转移、术中肿瘤种植播散以及术后快速复发的风险[7-8]。此外，新辅助治疗能提高可能切除和局部进展期胰腺癌患者的 R0 切除率和降低淋巴结阳性率[9]，进而有效延长患者术后的无瘤生存时间以及总生存时间。胰腺癌的恶性程度极高，早期即可出现远处转移，隐匿性的微小转移灶的形成是胰腺癌患者术后短期内快速出现远处转移的主要原因之一。针对这类胰腺癌患者进行新辅助治疗也是具有临床意义的，有效的新辅助治疗有助于杀灭这些隐匿的微小转移灶，降低术后复发率，新辅助治疗期间即有转移且治疗反应差的患者也可以避免毫无必要的手术打击。
新辅助治疗众多优势的背后同样隐藏着不少风险，这也是新辅助治疗早期未在可能切除胰腺癌患者中广泛推广的原因。目前针对胰腺癌的一线新辅助治疗药物—FOLFIRINOX 和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗效果较过去吉西他滨单药治疗有很大提高，患者整体预后有大幅改善，但是治疗反应率仍然局限于 30% 左右[10-11]，并且也有多达约 20% 的患者治疗无效，这部分可能切除胰腺癌患者出现了疾病进展甚至丧失了手术机会[12-13]。新辅助治疗主要基于病理学证据，所以治疗之前常规需要进行胰腺组织病理学活检，有创操作将不可避免地带来出血、感染、胰瘘甚至肿瘤种植的风险。此外，新辅助化疗将增加黄疸患者放置胆道支架引流后出现胆管感染的概率[14]。新辅助治疗反应有限以及治疗过程中可能出现的并发症都将延误可能切除胰腺癌患者的手术时机，这是临床工作者最大的顾虑，也是临床上亟待解决的问题。
3 新辅助治疗进展
目前各中心临床上所使用的新辅助治疗方案多样，包括化疗、放疗、联合放化疗、化疗后联合放化疗等多种方式，而化疗药物主要包括吉西他滨单药、基于吉西他滨的多药联合化疗及 FOLFIRINOX，其中基于 FOLFIRINOX 的联合治疗模式是最新 NCCN 指南[4]推荐的一线方案。FOLFIRINOX 是包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的联合化疗方案，2003 年该方案的 Ⅰ 期临床试验在转移性胰腺癌患者中进行[15]。随后全球多中心都对 FOLFIRINOX 开展了更为深入的临床研究。2011 年 Conroy 等[10]针对转移性胰腺癌患者的研究发现，FOLFIRINOX 比吉西他滨具有更高的客观反应率（31.6% 比 9.4%），患者的无进展生存期和总生存期分别从 3.3 和 6.8 个月延长到 6.4 和 11.1 个月，这是一里程碑式的进步。因其在转移性胰腺癌患者中获得了非常好的疗效，FOLFIRINOX 也逐步扩展运用到了局部进展期胰腺癌以及可能切除胰腺癌的新辅助治疗中[13]。来自 Nanda 等[16]的研究显示，41.3% 接受 FOLFIRINOX 治疗的局部进展期胰腺癌患者后期接受了转化手术治疗，总体无进展生存期和总生存期分别达到 9.6 和 18.4 个月，相比于吉西他滨治疗也有显著地改善。有研究就 FOLFIRINOX、S1、吉西他滨、紫杉醇、氟尿嘧啶等多种药物单药/联合疗法的疗效和毒副作用进行了比较，发现 FOLFIRINOX 具有最好的治疗反应率和最大的毒副作用[17]，严重的毒副作用主要表现为：粒细胞减少（27%）、乏力（14%）、腹泻（10%）和呕吐（8%）[18]。为了减少 FOLFIRINOX 引起的严重毒副作用，研究者针对药物配比进行了多种改良[19]。改良后的 FOLFIRINOX 的毒副作用得到了较好地控制，治疗效果也与全计量的 FOLFIRINOX 相仿。众多中心的可能切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌的转化手术率在 20%～60% 不等，其中约 70% 的局部进展期胰腺癌转化手术患者能够达到 R0 切除，整体中位生存时间也在 15.7～26 个月不等，而在可能切除胰腺癌患者中 R0 切除率可以达到 85% 甚至更高，生存时间也会更长[13, 20-21]。考虑到国内患者体质偏弱、化疗耐受能力差，FOLFIRINOX 在国内的使用范围非常局限。笔者所在医疗中心对该方案进行了改良并运用于转移性胰腺癌和局部进展期胰腺癌患者中，结果改良后方案的毒副作用明显降低，患者也表现出较好的耐受性[22]。笔者所在医疗中心收治的局部进展期胰腺癌患者的客观反应率、转化手术率以及 R0 切除率分别为 37.1%、34.1% 和 78.6%，成功转化患者的无进展生存期和总生存期分别为 19.3 个月和 27.7 个月，各项指标均达到国际先进水平。
新辅助治疗为更多胰腺癌患者带来了手术机会，新辅助治疗对术后并发症的影响也成为了临床研究者继续关注的话题。一项涉及 305 例接受胰十二指肠切除术患者的研究[23]发现，与直接手术的患者相比，新辅助治疗后患者发生胰瘘（9.1% 比 15.6%）以及出血（9.1% 比 14.6%）的风险要更低，但是胃排空延迟发生率增高（15.2% 比 8.3%）。另外一项研究[24]纳入了 30 项临床研究，结果显示，手术优先的患者高发的术后并发症依次为：胃排空延迟（17%～24%）、胰瘘（10%～20%）、吻合口漏（0～15%）、术后出血（2%～13%）和感染（17%～20%）；而新辅助转化手术患者的术后并发症发生率与之相仿甚至更低：胃排空延迟（6%～33%）、胰瘘（3%～7%）、吻合口漏（3%～11%）、术后出血（2%～20%）和感染（3%～7%）；2 组患者的术后 30 d 死亡率也都控制在 5% 以下。基于目前的这些研究结果，新辅助治疗在明显提高治疗效果的同时并没有增加手术的风险，甚至胰瘘等术后常见并发症发生率还低于手术优先的患者。
4 亟待解决的问题及展望
目前胰腺癌新辅助治疗的疗效评估主要依靠影像学检查，而影像学检查是否能足够准确地评估治疗效果仍然是存在疑问的。新辅助治疗能诱导治疗部位的纤维化，而纤维化和肿瘤在影像学上较难分辨，因而非常影响肿瘤对血管累及程度的判断，所以单纯依靠影像学检查会降低对疗效评价的准确性[25]。有学者[26]发现，新辅助治疗以后的影像学评估结果和肿瘤切除可能性以及病理学反应并没有直接关联，即使影像学评估仍然为可能切除或者局部进展期胰腺癌，部分患者仍然是可以获得根治性切除的。所以在影像学之外，我们迫切需要其他的评估指标来判断治疗效果。CA19-9 和 CEA 是与胰腺癌密切相关的肿瘤标志物，可以较为敏感地反映新辅助治疗对肿瘤的作用。众多的研究发现，新辅助治疗后 CA19-9 和 CEA 水平显著下降的患者往往对治疗有良好的反应性，此外，已经证实血清中高水平 CA19-9 和 CEA 是影响胰腺癌患者预后的独立危险因子，所以结合肿瘤标志物变化趋势和影像学结果将有助于我们正确判断患者的治疗反应。新近的研究[27]发现，循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤细胞基因检测等诸多新技术具有较强的临床应用和指导价值。这些新技术为我们提供了一种新型无创检测方式：从外周循环血中搜集来自肿瘤实质的基因信息。已有研究[28]发现，循环肿瘤细胞基因检测能比传统肿瘤标志物能更早预测疾病的复发转移，如若我们利用这些技术早期发现肿瘤突变位点并选取有效的治疗药物和治疗策略，将使目前肿瘤治疗方式更为精准和个体化。新辅助治疗在可能切除和局部进展期胰腺癌患者中取得了不错的疗效，那么这些成功的经验是否能直接套用在可切除胰腺癌患者身上呢？可切除胰腺癌患者诊断时即可以手术切除，因而并不存在肿瘤降期一说，那么提高 R0 切除率和降低术后复发率就成了新辅助治疗的主要目的。缩小肿瘤体积，抑制局部淋巴转移，杀灭微小转移灶，筛选治疗反应差的患者等诸多优势为新辅助治疗在可切除胰腺癌中的应用提供了理论依据，但是目前的数据显示患者反应率仅在 30% 左右[10-11]，是否会有更多的患者因为接受了新辅助治疗而错失手术时机不得而知。虽然指南中提及新辅助治疗可作为 CA19-9 水平很高、肿瘤体积大、区域淋巴结肿大、过高体质量和极度疼痛的可切除胰腺癌患者的选择之一，但是并没有明确的量化标准，所以这必将是未来新辅助治疗在胰腺癌中的研究热点。
胰腺癌的恶性程度极高，预后极差，5 年生存率局限于 5%～7%[1]，因而被称为“癌中之王”。胰腺癌在国内的发病率逐年升高，胰腺癌治疗效果有限的原因主要在以下几个方面：① 起病隐匿，约 80% 的患者初诊时已为中晚期，丧失了根治性手术切除的机会[2]；② 即使是接受了手术治疗的患者术后也易出现局部复发和远处转移[3]；③ 胰腺癌对于放化疗的治疗抗性较强，治疗反应率低并且容易出现耐药。探寻胰腺癌治疗新的突破点将是大幅改善胰腺癌患者预后的基础。借鉴新辅助治疗在乳腺癌和胃癌中的成功经验，新辅助治疗也逐步在胰腺癌患者中进行了推广应用，使得一部分“不可切除”胰腺癌患者重新获得了手术机会，胰腺癌的治疗模式也从传统单一外科手术治疗逐步转化到基于多学科联合的系统性治疗。笔者就胰腺癌新辅助治疗的基础、临床意义、研究进展、亟待解决的问题等多个方面进行深入讨论，以期为胰腺癌的诊治提供新的途径。
1 新辅助治疗基础
判断胰腺癌是否可切除主要基于术前的影像学评估，目前 NCCN 指南[4]依据肿瘤和重要血管的关系以及是否有远处转移将胰腺癌大致分为可切除、可能切除以及不可切除 3 类。
1.1 可切除胰腺癌
① 无远处转移；② 肿瘤与腹腔干（CA）、肠系膜上动脉（SMA）、肠系膜上静脉（SMV）、肝总动脉（CHA）以及门静脉（PV）无接触关系；③ 紧贴 SMV 或 PV 小于等于 180° 但受累静脉轮廓正常。针对可切除胰腺癌患者，该指南推荐直接手术，但是新辅助治疗已被证实可以有效降低可能切除以及局部进展期胰腺癌患者的术后复发率，并延长患者的生存时间，因而也有研究者想将新辅助治疗方式扩展至可切除胰腺癌患者，但是目前没有足够的证据支持可切除胰腺癌患者能从新辅助治疗中获益。不过新辅助治疗也可作为 CA19-9 水平很高、肿瘤体积大、区域淋巴结肿大、过高体质量和极度疼痛的可切除胰腺癌患者的选择之一。
1.2 可能切除的胰腺癌
① 无远处转移；② 肿瘤紧贴 SMA 或 CA 小于等于 180°；③ 肿瘤仅局限性紧贴 CHA 且术中可进行动脉重建；④ 胰腺体尾部肿瘤包绕 CA 大于 180° 但可完成改良的 Appleby 术式；⑤ 肿瘤紧贴并挤压 SMV/PV 至管腔狭窄或血栓形成，或者包绕角度大于 180°，但术中可进行静脉重建；⑥ 肿瘤紧贴下腔静脉（IVC）。基于大量临床研究数据，接受新辅助治疗的可能切除胰腺癌患者的 R0 切除率显著升高，并且生存数据接近可切除胰腺癌患者。因而 2016 年版 NCCN 指南[5]针对可能切除胰腺癌的治疗策略进行了更新，由手术优先和新辅助治疗均可转变为首先推荐新辅助治疗。
1.3 不可切除胰腺癌
① 有远处转移；② 肿瘤包绕 SMA、CA 大于 180° 或累及 SMA 第一空肠分支；③ 胰腺体尾部肿瘤紧贴腹主动脉；④ 肿瘤累及 PV、SMV 或者众多分支且无法进行静脉重建。无远处转移的不可切除胰腺癌称为局部进展期胰腺癌，这类患者如直接手术往往预后很差，重要血管累及程度重，手术难度大并且很难获得 R0 切除，术后较快出现复发转移。即使达到了 R0 切除，因术后并发症发生率高，辅助治疗也难以及时跟上，因而大部分患者无法从手术中获益，局部进展期胰腺癌也被归入不可切除胰腺癌的一类。新辅助治疗最早应用于局部进展期胰腺癌患者，目的是缩小局部病灶，减轻血管累及程度，使肿瘤降期到可能切除甚至可切除状态，让原本无法手术的患者再次获得手术机会。
2 新辅助治疗的意义
手术仍然是根治胰腺癌的唯一手段，伴随着围手术期管理的完善和手术技术的改进，胰腺癌手术术后死亡率和相关并发症发生率较前有明显地下降。但是胰腺癌患者的预后却未得到显著地改善，R0 切除率低并且术后易出现早期转移仍是影响患者远期预后的根本性问题。目前的临床数据已经证实，可能切除和局部进展期胰腺癌患者能从新辅助治疗中获益[6]。相比于传统术后辅助治疗，术前肿瘤血供未受破坏，因而新辅助治疗药物在肿瘤局部能达到较高的药物浓度，即在术前保持对肿瘤细胞的抑制效果，从而有效地避免了术后残余肿瘤反应性地增生，降低了淋巴结转移、术中肿瘤种植播散以及术后快速复发的风险[7-8]。此外，新辅助治疗能提高可能切除和局部进展期胰腺癌患者的 R0 切除率和降低淋巴结阳性率[9]，进而有效延长患者术后的无瘤生存时间以及总生存时间。胰腺癌的恶性程度极高，早期即可出现远处转移，隐匿性的微小转移灶的形成是胰腺癌患者术后短期内快速出现远处转移的主要原因之一。针对这类胰腺癌患者进行新辅助治疗也是具有临床意义的，有效的新辅助治疗有助于杀灭这些隐匿的微小转移灶，降低术后复发率，新辅助治疗期间即有转移且治疗反应差的患者也可以避免毫无必要的手术打击。
新辅助治疗众多优势的背后同样隐藏着不少风险，这也是新辅助治疗早期未在可能切除胰腺癌患者中广泛推广的原因。目前针对胰腺癌的一线新辅助治疗药物—FOLFIRINOX 和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗效果较过去吉西他滨单药治疗有很大提高，患者整体预后有大幅改善，但是治疗反应率仍然局限于 30% 左右[10-11]，并且也有多达约 20% 的患者治疗无效，这部分可能切除胰腺癌患者出现了疾病进展甚至丧失了手术机会[12-13]。新辅助治疗主要基于病理学证据，所以治疗之前常规需要进行胰腺组织病理学活检，有创操作将不可避免地带来出血、感染、胰瘘甚至肿瘤种植的风险。此外，新辅助化疗将增加黄疸患者放置胆道支架引流后出现胆管感染的概率[14]。新辅助治疗反应有限以及治疗过程中可能出现的并发症都将延误可能切除胰腺癌患者的手术时机，这是临床工作者最大的顾虑，也是临床上亟待解决的问题。
3 新辅助治疗进展
目前各中心临床上所使用的新辅助治疗方案多样，包括化疗、放疗、联合放化疗、化疗后联合放化疗等多种方式，而化疗药物主要包括吉西他滨单药、基于吉西他滨的多药联合化疗及 FOLFIRINOX，其中基于 FOLFIRINOX 的联合治疗模式是最新 NCCN 指南[4]推荐的一线方案。FOLFIRINOX 是包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的联合化疗方案，2003 年该方案的 Ⅰ 期临床试验在转移性胰腺癌患者中进行[15]。随后全球多中心都对 FOLFIRINOX 开展了更为深入的临床研究。2011 年 Conroy 等[10]针对转移性胰腺癌患者的研究发现，FOLFIRINOX 比吉西他滨具有更高的客观反应率（31.6% 比 9.4%），患者的无进展生存期和总生存期分别从 3.3 和 6.8 个月延长到 6.4 和 11.1 个月，这是一里程碑式的进步。因其在转移性胰腺癌患者中获得了非常好的疗效，FOLFIRINOX 也逐步扩展运用到了局部进展期胰腺癌以及可能切除胰腺癌的新辅助治疗中[13]。来自 Nanda 等[16]的研究显示，41.3% 接受 FOLFIRINOX 治疗的局部进展期胰腺癌患者后期接受了转化手术治疗，总体无进展生存期和总生存期分别达到 9.6 和 18.4 个月，相比于吉西他滨治疗也有显著地改善。有研究就 FOLFIRINOX、S1、吉西他滨、紫杉醇、氟尿嘧啶等多种药物单药/联合疗法的疗效和毒副作用进行了比较，发现 FOLFIRINOX 具有最好的治疗反应率和最大的毒副作用[17]，严重的毒副作用主要表现为：粒细胞减少（27%）、乏力（14%）、腹泻（10%）和呕吐（8%）[18]。为了减少 FOLFIRINOX 引起的严重毒副作用，研究者针对药物配比进行了多种改良[19]。改良后的 FOLFIRINOX 的毒副作用得到了较好地控制，治疗效果也与全计量的 FOLFIRINOX 相仿。众多中心的可能切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌的转化手术率在 20%～60% 不等，其中约 70% 的局部进展期胰腺癌转化手术患者能够达到 R0 切除，整体中位生存时间也在 15.7～26 个月不等，而在可能切除胰腺癌患者中 R0 切除率可以达到 85% 甚至更高，生存时间也会更长[13, 20-21]。考虑到国内患者体质偏弱、化疗耐受能力差，FOLFIRINOX 在国内的使用范围非常局限。笔者所在医疗中心对该方案进行了改良并运用于转移性胰腺癌和局部进展期胰腺癌患者中，结果改良后方案的毒副作用明显降低，患者也表现出较好的耐受性[22]。笔者所在医疗中心收治的局部进展期胰腺癌患者的客观反应率、转化手术率以及 R0 切除率分别为 37.1%、34.1% 和 78.6%，成功转化患者的无进展生存期和总生存期分别为 19.3 个月和 27.7 个月，各项指标均达到国际先进水平。
新辅助治疗为更多胰腺癌患者带来了手术机会，新辅助治疗对术后并发症的影响也成为了临床研究者继续关注的话题。一项涉及 305 例接受胰十二指肠切除术患者的研究[23]发现，与直接手术的患者相比，新辅助治疗后患者发生胰瘘（9.1% 比 15.6%）以及出血（9.1% 比 14.6%）的风险要更低，但是胃排空延迟发生率增高（15.2% 比 8.3%）。另外一项研究[24]纳入了 30 项临床研究，结果显示，手术优先的患者高发的术后并发症依次为：胃排空延迟（17%～24%）、胰瘘（10%～20%）、吻合口漏（0～15%）、术后出血（2%～13%）和感染（17%～20%）；而新辅助转化手术患者的术后并发症发生率与之相仿甚至更低：胃排空延迟（6%～33%）、胰瘘（3%～7%）、吻合口漏（3%～11%）、术后出血（2%～20%）和感染（3%～7%）；2 组患者的术后 30 d 死亡率也都控制在 5% 以下。基于目前的这些研究结果，新辅助治疗在明显提高治疗效果的同时并没有增加手术的风险，甚至胰瘘等术后常见并发症发生率还低于手术优先的患者。
4 亟待解决的问题及展望
目前胰腺癌新辅助治疗的疗效评估主要依靠影像学检查，而影像学检查是否能足够准确地评估治疗效果仍然是存在疑问的。新辅助治疗能诱导治疗部位的纤维化，而纤维化和肿瘤在影像学上较难分辨，因而非常影响肿瘤对血管累及程度的判断，所以单纯依靠影像学检查会降低对疗效评价的准确性[25]。有学者[26]发现，新辅助治疗以后的影像学评估结果和肿瘤切除可能性以及病理学反应并没有直接关联，即使影像学评估仍然为可能切除或者局部进展期胰腺癌，部分患者仍然是可以获得根治性切除的。所以在影像学之外，我们迫切需要其他的评估指标来判断治疗效果。CA19-9 和 CEA 是与胰腺癌密切相关的肿瘤标志物，可以较为敏感地反映新辅助治疗对肿瘤的作用。众多的研究发现，新辅助治疗后 CA19-9 和 CEA 水平显著下降的患者往往对治疗有良好的反应性，此外，已经证实血清中高水平 CA19-9 和 CEA 是影响胰腺癌患者预后的独立危险因子，所以结合肿瘤标志物变化趋势和影像学结果将有助于我们正确判断患者的治疗反应。新近的研究[27]发现，循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤细胞基因检测等诸多新技术具有较强的临床应用和指导价值。这些新技术为我们提供了一种新型无创检测方式：从外周循环血中搜集来自肿瘤实质的基因信息。已有研究[28]发现，循环肿瘤细胞基因检测能比传统肿瘤标志物能更早预测疾病的复发转移，如若我们利用这些技术早期发现肿瘤突变位点并选取有效的治疗药物和治疗策略，将使目前肿瘤治疗方式更为精准和个体化。新辅助治疗在可能切除和局部进展期胰腺癌患者中取得了不错的疗效，那么这些成功的经验是否能直接套用在可切除胰腺癌患者身上呢？可切除胰腺癌患者诊断时即可以手术切除，因而并不存在肿瘤降期一说，那么提高 R0 切除率和降低术后复发率就成了新辅助治疗的主要目的。缩小肿瘤体积，抑制局部淋巴转移，杀灭微小转移灶，筛选治疗反应差的患者等诸多优势为新辅助治疗在可切除胰腺癌中的应用提供了理论依据，但是目前的数据显示患者反应率仅在 30% 左右[10-11]，是否会有更多的患者因为接受了新辅助治疗而错失手术时机不得而知。虽然指南中提及新辅助治疗可作为 CA19-9 水平很高、肿瘤体积大、区域淋巴结肿大、过高体质量和极度疼痛的可切除胰腺癌患者的选择之一，但是并没有明确的量化标准，所以这必将是未来新辅助治疗在胰腺癌中的研究热点。