引用本文： 周玲, 刘展, 杜旭东, 陶岚, 马晓琳, 朱彩蓉. 加速康复外科对腹腔镜结直肠癌手术炎性反应和细胞免疫功能影响的临床随机对照研究. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(9): 1071-1076. doi: 10.7507/1007-9424.201803061 复制
加速康复外科（FTS）是一种采用循证、多模式及结构化的围手术期优化方案，涵盖了治疗及护理的多个方面，旨在减少患者生理及心理的创伤应激，促进患者术后快速恢复[1-2]。FTS 和腹腔镜手术同为外科近 10 年来的两大发展，均可降低术后炎症反应，利于患者康复[3-5]。FTS 着眼于整个围手术期，强调各项减轻应激措施的综合运用，腹腔镜手术仅在手术环节减轻手术创伤应激，其应是 FTS 的重要一环，而 FTS 也可以理解为微创外科的拓展和延伸。因此，两者对患者康复有着同等重要的意义。尽管有研究[6]表明，FTS 联合腹腔镜技术是进行结肠外科手术的最佳围手术方案，但在刘展等[7]的研究中发现，国内对 FTS 概念认识不清甚至曲解、环节实施不完善及不规范，再加上不同研究者在腹腔镜操作技术掌握方面所带来的差异，引起了 FTS 于腹腔镜是“锦上添花”还是“纯属多余”的争议，以至于 FTS 在国内的正确开展受阻。因此，本研究在严格遵循研究设计原则的前提下，采用尽可能完善的 FTS 措施与传统结直肠癌围手术期管理对比，从围手术期炎性介质、细胞免疫指标、短期康复指标等角度来探讨 FTS 在腹腔镜结直肠癌外科中的应用效果。
1 资料与方法
1.1 研究对象纳入和排除标准及分组
1.1.1 纳入标准
年龄 18～80 岁；肠镜检查及病理活检确诊为原发性结直肠癌；择期腹腔镜手术；术前未经辅助化放疗或（和）免疫治疗；无血液及免疫系统合并疾病；无各器官系统细菌或病毒感染；术前无禁食、补液、营养支持、胃肠减压等治疗情况；术前无有创治疗检查；术前检查肝肾功能正常；手术由同一组医师完成；患者自愿加入本研究并签署知情同意书；本研究通过成都市第三人民医院伦理委员会审核。
1.1.2 排除标准
开腹手术病例；再次手术病例；有梗阻和（或）下消化道出血等急症情况；有血液或免疫系统合并疾病以及任何形式的代谢紊乱；术前进行了有创治疗检查如中心静脉置管；行经肛门局部切除或腹腔镜探查后直接造瘘的创伤较小手术。
1.1.3 剔除标准
腹腔镜中转开腹手术、肿瘤扩散转移及姑息性手术。
1.1.4 研究对象分组
本研究采用前瞻性随机对照研究。以 2014 年 7 月至 2017 年 3 月期间成都市第三人民医院胃肠外科收治的结直肠癌手术患者为研究对象。由电脑生成随机数字表，将患者随机分为 FTS 组和传统组。
1.2 方法
传统组给予传统模式结直肠癌围手术期管理， FTS 组采用 FTS 模式的围手术期管理，二者具体内容见表 1。2 组的腹腔镜手术同常规。
表1
FTS 模式与传统模式围术期处理方案比较
1.3 检测指标
术前 1 d、术后第 1 、3 及 7 天时采集清晨空腹静脉血，分别检测炎性介质指标如 C 反应蛋白（CRP）和白细胞介素 6（IL-6），细胞免疫指标如 CD4、CD8 和 CD4/CD8；同时记录术后肠功能恢复时间、术后住院时间及术后 30 d 手术相关再入院率短期康复指标，并观察术后并发症发生情况，包括吻合口漏、肠梗阻、出血、伤口感染、腹腔感染、肺部感染、低蛋白血症、酮症酸中毒等。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析。若定量资料不满足正态性和方差齐性则采用 Wilcoxon 秩和检验进行比较；若分类资料不满足卡方检验的要求，则采用 Fisher 确切概率法进行比较。患者的炎性介质指标和免疫指标采用重复测量方差分析，两两比较采用 t 检验。双侧检验，检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 纳入研究对象的基本情况
本研究共纳入研究对象 86 例，有 2 例因中转手术退出本研究，最终完成研究者有 84 例，其中 FTS 组 43 例，传统组 41 例，2 组患者的基线特征及手术相关指标见表 2。2 组间患者的基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.050）。
表2
FTS 组和传统组患者基线资料比较
2.2 2 组间患者炎性介质指标比较结果
2 组患者手术前后各时间点的炎性介质指标 CRP 和 IL-6 水平比较结果见表 3。 由表 3 可见，FTS 组和传统组患者手术前后各时间点的 CRP 水平变化趋势一样，即术后第 1 天和第 3 天 CRP 水平较术前 1 d 明显升高（P<0.001），术后第 7 天则明显下降，但仍高于术前水平（P<0.050）；FTS 组和传统组患者手术前后各时间点的 IL-6 水平变化趋势也一样，即术后第 1 天 IL-6 水平较术前 1 d 明显升高（P<0.001），术后第 3 天则开始逐渐下降，至术后第 7 天，IL-6 水平虽高于术前 1 d，但其差异无统计学意义（P>0.050）。 各时间点的 CRP 和 IL-6 水平 2 组间比较其差异均无统计学意义（P>0.050）。 以上结果提示，FTS 组和传统组患者在术后第 1 天和第 3 天处于明显的手术创伤应激状态，至术后第 7 天，该应急状态明显减轻。
表3
2 组患者的炎性介质比较结果［M（IQR）］
2.3 2 组间患者细胞免疫指标比较结果
2 组患者手术前后各时间点细胞免疫指标 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比较结果见表 4。由表 4 可见， CD4 水平 FTS 组和传统组术后第 1 天均较术前 1 d 明显降低（P<0.050），至术后第 3 天开始 FTS 组升高，术后第 7 天接近术前水平，但传统组升高幅度较小，至术后第 7 天仍较术前 1 d 的低些；CD8 水平 2 组手术前后各时间点的变化不大，其差异均无统计学意义（P>0.050）；CD4/CD8 比值 2 组手术前后各时间点的变化不大，仅 FTS 组术后第 1 天较术前 1 d 明显降低（P<0.001），术后第 3 天开始则明显升高并接近术前 1 d 水平。 2 组间各时间点 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比较差异均无统计学意义（P>0.050）。该结果提示，FTS 组和传统组患者术后的细胞免疫功能受到一定程度的影响。
表4
2 组患者免疫指标比较结果［M（IQR）］
2.4 2 组间患者术后短期康复指标及术后并发症比较结果
结果见表 5。从表 5 可见，FTS 组患者术后首次肛门排气时间和排便时间均明显短于传统组（P<0.001）；FTS 组患者术后住院时间与传统组比较虽然差异无统计学意义，但有短于传统组的趋势。FTS 组患者术后总并发症发生率低于传统组（P<0.050），且 FTS 组的低蛋白血症发生率也明显低于传统组（P<0.050）。FTS 组有 1 例患者及传统组有 7 例患者分别发生了两种并发症。
表5
2 组患者术后相关指标及术后并发症比较结果
3 讨论
3.1 FTS 围手术期管理对患者炎性介质和细胞免疫功能的影响
FTS 通过优化围手术期管理措施的综合应用来降低患者围手术期的应激反应，从而起到加速康复的作用[8]。FTS 围手术期管理的患者较传统组是否能进一步减少腹腔镜术后炎性介质的释放和引起免疫指标变化，本研究对此进行了观察。本研究中 FTS 组和传统组均采用腹腔镜手术，围手术期分别采用 FTS 管理和传统方式进行管理，结果发现，FTS 组和传统组的炎性介质指标和细胞免疫指标在相同时间点比较差异均无统计学意义（P>0.050），但从具体数据来看，FTS 组的 CRP 和 IL-6 水平在术后各时点有低于传统组的趋势；细胞免疫指标 CD4 在术后第 1 天时 2 组均下降明显，术后第 3 天开始升高，但传统组升高幅度较小，至术后第 7 天还较术前 1 d 的低些，CD8 及 CD4/CD8 术后各时点 2 组的变化均不大。 以上结果提示，本研究中FTS 围手术期管理联合腹腔镜手术未能进一步降低结直肠癌患者术后炎性反应水平和改善机体免疫功能的主要影响因素可能仍是手术环节。Veenhof 等[9]的一项随机临床研究结果显示，FTS 联合腹腔镜手术患者的免疫状态良好归因于手术类型，而不是围手术期管理。Karanika 等[10]曾指出，腹腔镜手术技术可能会减弱这种系统性先天免疫反应。近年来，大量的研究[9, 11-12]证实腹腔镜手术因其具有出血少、切口小、疼痛轻等优势，术后机体的应激反应明显低于传统结直肠切除术；并且有研究[13-15]发现，FTS 模式围手术期管理能降低结直肠癌患者术后炎性反应，维护细胞免疫稳态，促进术后加速康复。就本研究而言，2 组患者均采用腹腔镜手术，虽然 FTS 组实施了严格完善的 FTS 措施，但样本量相比大型研究仍相对较少，未来我们将开展更大样本量的研究，专注于炎性介质方面的研究。
3.2 FTS 围术期管理能促进术后康复及降低并发症发生率
FTS 有利于降低术后并发症发生率，缩短肛门排气和排便时间[16-19]。虽然一项纳入了 3 项随机对照试验和 6 项非随机对照试验的 meta 分析[20]发现在腹腔镜基础上 FTS 组和传统组之间并发症发生率比较差异并无统计学意义，但是有研究[21]发现在术后患者肺部感染、低蛋白血症等并发症的发生往往与营养状况、有效镇痛、留置胃管、麻醉方式等围术期管理因素相关。而 FTS 围术期管理，包含服用术前碳水化合物而不是隔夜禁食，持续硬膜外镇痛用于术后疼痛管理，术后早期进食和下床活动促进肛门排气、排便等措施，Ljungqvist[22]指出所有这些优化措施是促成加速康复的核心，有效降低了胰岛素抵抗，避免了多数传统有创围术期管理措施所造成的机体强制性分解代谢，有利于患者术后恢复。本研究中 FTS 组缩短了肛门排气时间（P<0.001）和排便时间（P<0.001），降低了术后并发症的发生率（P<0.050），加快了术后康复，与文献[16-19]报道结果一致。
3.3 FTS 围手术期管理未缩短术后住院时间
本研究中 FTS 在对缩短术后住院时间方面未见明显优势，这与国内相关研究[13]得出的结论一致，同时国外的研究[23]也未发现 FTS 方案联合腹腔镜手术在术后住院时间方面能进一步获益。分析其原因，术后住院时间是一个受社会经济等多因素综合影响的结果[24]；另外，受患者的传统观念等因素的影响，也会导致 FTS 的优势在住院时间上难以真正体现[25]。
总体而言，FTS 联合腹腔镜技术能减轻结直肠癌患者的手术应激和加快其术后恢复，如缩短了术后肛门排气和排便时间，进一步降低了术后并发症发生率。但由于研究设计的限制，二者在加速康复中各自的具体优势在本实验中未能完全清晰阐明，值得我们进一步精细研究设计后加以验证。
加速康复外科（FTS）是一种采用循证、多模式及结构化的围手术期优化方案，涵盖了治疗及护理的多个方面，旨在减少患者生理及心理的创伤应激，促进患者术后快速恢复[1-2]。FTS 和腹腔镜手术同为外科近 10 年来的两大发展，均可降低术后炎症反应，利于患者康复[3-5]。FTS 着眼于整个围手术期，强调各项减轻应激措施的综合运用，腹腔镜手术仅在手术环节减轻手术创伤应激，其应是 FTS 的重要一环，而 FTS 也可以理解为微创外科的拓展和延伸。因此，两者对患者康复有着同等重要的意义。尽管有研究[6]表明，FTS 联合腹腔镜技术是进行结肠外科手术的最佳围手术方案，但在刘展等[7]的研究中发现，国内对 FTS 概念认识不清甚至曲解、环节实施不完善及不规范，再加上不同研究者在腹腔镜操作技术掌握方面所带来的差异，引起了 FTS 于腹腔镜是“锦上添花”还是“纯属多余”的争议，以至于 FTS 在国内的正确开展受阻。因此，本研究在严格遵循研究设计原则的前提下，采用尽可能完善的 FTS 措施与传统结直肠癌围手术期管理对比，从围手术期炎性介质、细胞免疫指标、短期康复指标等角度来探讨 FTS 在腹腔镜结直肠癌外科中的应用效果。
1 资料与方法
1.1 研究对象纳入和排除标准及分组
1.1.1 纳入标准
年龄 18～80 岁；肠镜检查及病理活检确诊为原发性结直肠癌；择期腹腔镜手术；术前未经辅助化放疗或（和）免疫治疗；无血液及免疫系统合并疾病；无各器官系统细菌或病毒感染；术前无禁食、补液、营养支持、胃肠减压等治疗情况；术前无有创治疗检查；术前检查肝肾功能正常；手术由同一组医师完成；患者自愿加入本研究并签署知情同意书；本研究通过成都市第三人民医院伦理委员会审核。
1.1.2 排除标准
开腹手术病例；再次手术病例；有梗阻和（或）下消化道出血等急症情况；有血液或免疫系统合并疾病以及任何形式的代谢紊乱；术前进行了有创治疗检查如中心静脉置管；行经肛门局部切除或腹腔镜探查后直接造瘘的创伤较小手术。
1.1.3 剔除标准
腹腔镜中转开腹手术、肿瘤扩散转移及姑息性手术。
1.1.4 研究对象分组
本研究采用前瞻性随机对照研究。以 2014 年 7 月至 2017 年 3 月期间成都市第三人民医院胃肠外科收治的结直肠癌手术患者为研究对象。由电脑生成随机数字表，将患者随机分为 FTS 组和传统组。
1.2 方法
传统组给予传统模式结直肠癌围手术期管理， FTS 组采用 FTS 模式的围手术期管理，二者具体内容见表 1。2 组的腹腔镜手术同常规。
表1
FTS 模式与传统模式围术期处理方案比较
1.3 检测指标
术前 1 d、术后第 1 、3 及 7 天时采集清晨空腹静脉血，分别检测炎性介质指标如 C 反应蛋白（CRP）和白细胞介素 6（IL-6），细胞免疫指标如 CD4、CD8 和 CD4/CD8；同时记录术后肠功能恢复时间、术后住院时间及术后 30 d 手术相关再入院率短期康复指标，并观察术后并发症发生情况，包括吻合口漏、肠梗阻、出血、伤口感染、腹腔感染、肺部感染、低蛋白血症、酮症酸中毒等。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析。若定量资料不满足正态性和方差齐性则采用 Wilcoxon 秩和检验进行比较；若分类资料不满足卡方检验的要求，则采用 Fisher 确切概率法进行比较。患者的炎性介质指标和免疫指标采用重复测量方差分析，两两比较采用 t 检验。双侧检验，检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 纳入研究对象的基本情况
本研究共纳入研究对象 86 例，有 2 例因中转手术退出本研究，最终完成研究者有 84 例，其中 FTS 组 43 例，传统组 41 例，2 组患者的基线特征及手术相关指标见表 2。2 组间患者的基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.050）。
表2
FTS 组和传统组患者基线资料比较
2.2 2 组间患者炎性介质指标比较结果
2 组患者手术前后各时间点的炎性介质指标 CRP 和 IL-6 水平比较结果见表 3。 由表 3 可见，FTS 组和传统组患者手术前后各时间点的 CRP 水平变化趋势一样，即术后第 1 天和第 3 天 CRP 水平较术前 1 d 明显升高（P<0.001），术后第 7 天则明显下降，但仍高于术前水平（P<0.050）；FTS 组和传统组患者手术前后各时间点的 IL-6 水平变化趋势也一样，即术后第 1 天 IL-6 水平较术前 1 d 明显升高（P<0.001），术后第 3 天则开始逐渐下降，至术后第 7 天，IL-6 水平虽高于术前 1 d，但其差异无统计学意义（P>0.050）。 各时间点的 CRP 和 IL-6 水平 2 组间比较其差异均无统计学意义（P>0.050）。 以上结果提示，FTS 组和传统组患者在术后第 1 天和第 3 天处于明显的手术创伤应激状态，至术后第 7 天，该应急状态明显减轻。
表3
2 组患者的炎性介质比较结果［M（IQR）］
2.3 2 组间患者细胞免疫指标比较结果
2 组患者手术前后各时间点细胞免疫指标 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比较结果见表 4。由表 4 可见， CD4 水平 FTS 组和传统组术后第 1 天均较术前 1 d 明显降低（P<0.050），至术后第 3 天开始 FTS 组升高，术后第 7 天接近术前水平，但传统组升高幅度较小，至术后第 7 天仍较术前 1 d 的低些；CD8 水平 2 组手术前后各时间点的变化不大，其差异均无统计学意义（P>0.050）；CD4/CD8 比值 2 组手术前后各时间点的变化不大，仅 FTS 组术后第 1 天较术前 1 d 明显降低（P<0.001），术后第 3 天开始则明显升高并接近术前 1 d 水平。 2 组间各时间点 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比较差异均无统计学意义（P>0.050）。该结果提示，FTS 组和传统组患者术后的细胞免疫功能受到一定程度的影响。
表4
2 组患者免疫指标比较结果［M（IQR）］
2.4 2 组间患者术后短期康复指标及术后并发症比较结果
结果见表 5。从表 5 可见，FTS 组患者术后首次肛门排气时间和排便时间均明显短于传统组（P<0.001）；FTS 组患者术后住院时间与传统组比较虽然差异无统计学意义，但有短于传统组的趋势。FTS 组患者术后总并发症发生率低于传统组（P<0.050），且 FTS 组的低蛋白血症发生率也明显低于传统组（P<0.050）。FTS 组有 1 例患者及传统组有 7 例患者分别发生了两种并发症。
表5
2 组患者术后相关指标及术后并发症比较结果
3 讨论
3.1 FTS 围手术期管理对患者炎性介质和细胞免疫功能的影响
FTS 通过优化围手术期管理措施的综合应用来降低患者围手术期的应激反应，从而起到加速康复的作用[8]。FTS 围手术期管理的患者较传统组是否能进一步减少腹腔镜术后炎性介质的释放和引起免疫指标变化，本研究对此进行了观察。本研究中 FTS 组和传统组均采用腹腔镜手术，围手术期分别采用 FTS 管理和传统方式进行管理，结果发现，FTS 组和传统组的炎性介质指标和细胞免疫指标在相同时间点比较差异均无统计学意义（P>0.050），但从具体数据来看，FTS 组的 CRP 和 IL-6 水平在术后各时点有低于传统组的趋势；细胞免疫指标 CD4 在术后第 1 天时 2 组均下降明显，术后第 3 天开始升高，但传统组升高幅度较小，至术后第 7 天还较术前 1 d 的低些，CD8 及 CD4/CD8 术后各时点 2 组的变化均不大。 以上结果提示，本研究中FTS 围手术期管理联合腹腔镜手术未能进一步降低结直肠癌患者术后炎性反应水平和改善机体免疫功能的主要影响因素可能仍是手术环节。Veenhof 等[9]的一项随机临床研究结果显示，FTS 联合腹腔镜手术患者的免疫状态良好归因于手术类型，而不是围手术期管理。Karanika 等[10]曾指出，腹腔镜手术技术可能会减弱这种系统性先天免疫反应。近年来，大量的研究[9, 11-12]证实腹腔镜手术因其具有出血少、切口小、疼痛轻等优势，术后机体的应激反应明显低于传统结直肠切除术；并且有研究[13-15]发现，FTS 模式围手术期管理能降低结直肠癌患者术后炎性反应，维护细胞免疫稳态，促进术后加速康复。就本研究而言，2 组患者均采用腹腔镜手术，虽然 FTS 组实施了严格完善的 FTS 措施，但样本量相比大型研究仍相对较少，未来我们将开展更大样本量的研究，专注于炎性介质方面的研究。
3.2 FTS 围术期管理能促进术后康复及降低并发症发生率
FTS 有利于降低术后并发症发生率，缩短肛门排气和排便时间[16-19]。虽然一项纳入了 3 项随机对照试验和 6 项非随机对照试验的 meta 分析[20]发现在腹腔镜基础上 FTS 组和传统组之间并发症发生率比较差异并无统计学意义，但是有研究[21]发现在术后患者肺部感染、低蛋白血症等并发症的发生往往与营养状况、有效镇痛、留置胃管、麻醉方式等围术期管理因素相关。而 FTS 围术期管理，包含服用术前碳水化合物而不是隔夜禁食，持续硬膜外镇痛用于术后疼痛管理，术后早期进食和下床活动促进肛门排气、排便等措施，Ljungqvist[22]指出所有这些优化措施是促成加速康复的核心，有效降低了胰岛素抵抗，避免了多数传统有创围术期管理措施所造成的机体强制性分解代谢，有利于患者术后恢复。本研究中 FTS 组缩短了肛门排气时间（P<0.001）和排便时间（P<0.001），降低了术后并发症的发生率（P<0.050），加快了术后康复，与文献[16-19]报道结果一致。
3.3 FTS 围手术期管理未缩短术后住院时间
本研究中 FTS 在对缩短术后住院时间方面未见明显优势，这与国内相关研究[13]得出的结论一致，同时国外的研究[23]也未发现 FTS 方案联合腹腔镜手术在术后住院时间方面能进一步获益。分析其原因，术后住院时间是一个受社会经济等多因素综合影响的结果[24]；另外，受患者的传统观念等因素的影响，也会导致 FTS 的优势在住院时间上难以真正体现[25]。
总体而言，FTS 联合腹腔镜技术能减轻结直肠癌患者的手术应激和加快其术后恢复，如缩短了术后肛门排气和排便时间，进一步降低了术后并发症发生率。但由于研究设计的限制，二者在加速康复中各自的具体优势在本实验中未能完全清晰阐明，值得我们进一步精细研究设计后加以验证。
