引用本文： 刘露, 吴霜, 伍兵. CT 图像纹理分析鉴别肝上皮样血管内皮瘤与结肠癌肝转移瘤的初步研究. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(4): 483-487. doi: 10.7507/1007-9424.201802007 复制
肝上皮样血管内皮瘤（HEHE）是一种少见的肝脏血管内皮源性肿瘤，具有低至中度恶性潜能，好发年龄为 30～40 岁，男女比接近 1.0∶1.5[1-3]。HEHE 的治疗首选手术切除，切除后患者往往可以治愈，复发率低。无法切除时选择肝移植或抗血管为基础的化疗。从预后来看，HEHE 患者的预后远好于恶性肿瘤肝转移患者[4-5]。然而 HEHE 与肝转移瘤的影像学表现相似，特别是多发结节型 HEHE，肉眼易误诊为肝转移瘤，造成治疗延误或过度治疗[6]。近年来，图像纹理分析有希望大量应用于医学领域[7]。纹理分析是通过计算机技术对图像像素的灰度分布、变化等规律进行研究，提取图像中组织的细微病变特征，被称为图像的显微镜或放大镜[8]，是医学图像后处理的重要手段之一[9]。目前，国内外有研究者[7, 10]尝试利用纹理分析技术对多种医学图像进行分析，以探索疾病诊断和治疗的新途径。本研究探讨了 CT 图像纹理分析鉴别 HEHE 和肝转移瘤的可行性。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准
回顾性收集四川大学华西医院于 2012 年 7 月至 2016 年 8 月期间收治的 HEHE 患者，并采用 1∶2 配比法[11]纳入结肠癌肝转移瘤患者。纳入标准：① 经病理学检查证实的 HEHE 或结肠癌肝转移瘤；② 术前或治疗前进行 CT 扫描；③ CT 图像包括动脉期（AP）和门静脉期（PVP）；④ 病灶长径>1 cm，以减少容积效应影响。排除标准：① 未行 CT 扫描或扫描前做过放化疗等治疗；② CT 图像出现伪影干扰。
1.2 临床资料
本研究收集经病理学检查证实的 HEHE 患者共 15 例，其中符合纳入标准者 9 例（6 例患者仅有术前 MRI 图像）。9 例患者中男 3 例，女 6 例；年龄 34～64 岁、（49.4±10.9）岁；2 例 HEHE 为单发结节，7 例为多发结节（≥2 个结节），HEHE 病灶共计 19 个；肿瘤直径 1.4～10.7 cm，中位数为 2.9 cm。
纳入结肠癌肝转移患者 18 例，其中男 10 例，女 8 例；年龄 30～73 岁、（51.5±13.5）岁；肝转移瘤病灶均为多发，共计 38 个；转移瘤直径 1.2～6.6 cm、（3.3±1.3）cm。HEHE 病灶和肝转移瘤病灶的直径比较差异无统计学意义（P=0.568），且 HEHE 患者和结肠癌肝转移患者的性别（P=0.420）和年龄（P=0.819）比较差异也均无统计学意义。
1.3 检查方法
CT 扫描采用西门子（Siemens Somatom Definition FLASH，西门子公司，德国）和飞利浦（Brilliance64，飞利浦公司，荷兰）扫描机，管电压 120～140 kV，管电流 210 mA，扫描层厚 5 mm，螺距 4，矩阵 512×512，窗宽 250～300 HU，窗位 35～40 HU。采用高压注射器经肘静脉注入非离子对比剂（碘海醇注射液，江苏扬子江药业集团有限公司，300 mg/mL），剂量为 1.5 mL/kg，注射流率为 2.0～3.0 mL/s。分别于注射后 25 s 和 70 s 采集 AP 及 PVP 图像。
1.4 纹理分析
1.4.1 感兴趣区（ROI）的选择
从 CT 图像上以 BMP 格式截取病灶最大层面的图像，利用 MaZda 4.6 软件在病灶区域手动勾画 ROI[12]。ROI 边缘距病灶内侧缘 2 mm 左右，以减少容积效应（图 1）。
图1
示 HEHE 的 AP 图像（a）和 PVP 图像（b），以及肝转移瘤的 AP 图像（c）和 PVP 图像（d）上的 ROI，彩色区域表示 ROI，注意 ROI 边缘距病灶内侧缘 2 mm 左右
1.4.2 提取纹理特征
勾选 MaZda 软件中的“μ±3σ”（μ 为灰度平均值，σ 为灰度标准差）选项，行图像灰度均一化处理，以最大限度地减少明亮度和对比度对图像灰度值的影响[10, 13]。然后利用 Mazda 软件提取纹理特征。纹理特征从灰度直方图、共生矩阵、游程矩阵、绝对梯度、自回归模型和小波变换中产生。
1.4.3 选择最佳纹理特征
利用 MaZda 软件中的费希尔参数法（Fisher）+最小分类误差与最小平均相关系数法（PA）+相关信息测度法（MI）联合法[14]对前面提取出的纹理特征参数进行筛选，自动选择出 30 个鉴别 HEHE 和肝转移瘤的最佳纹理特征参数。
1.4.4 特征分类
用 MaZda 软件中的 B11 模块提供的原始数据分析（RDA）、主成分分析（PCA）、线性判别分析（LDA）和非线性判别分析（NDA）法分析病灶的 30 个最佳纹理特征参数，然后对病灶进行分类，RDA、PCA 及 LDA 法应用 K 邻近分类（K nearest neighbor classification，KNN），NDA 法应用人工神经网络（artificial neural network，ANN）分类[10]。分类后计算出将 HEHE 和肝转移瘤分类错误的错判率（错判率=总错判病例数/鉴别分组的病例总数×100%）。依据错判率，将分类结果划分为优秀（错判率≤10%）、良好（10%<错判率≤20%）、中等（20%<错判率≤30%）、一般（30%<错判率≤40%）和较差（错判率>40%）[15-16]。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。AP 和 PVP 下 RDA/KNN、PCA/KNN、LDA/KNN 以及 NDA/ANN 法的错判率比较采用配对 χ2 检验或四格表的 Fisher 精确检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 最佳纹理特征
利用 MaZda 软件中的 Fisher+PA+MI 联合法自动筛选出 30 个最佳纹理特征，其分布频率见表 1。其中共生矩阵及灰度直方图中所含最佳纹理特征数量较其余特征类型多，尤其是共生矩阵。
表1
AP 和 PVP 下 Fisher+PA+MI 联合法提取的 30 个最佳纹理特征的类型分布（个）
2.2 分类结果
4 种分类方法的错判率见表 2。AP 下 RDA/KNN 法的分类结果为一般，PCA/KNN 法的分类结果为较差，LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分类结果为优秀，见图 2。PVP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分类结果为良好，RDA/KNN 法和 PCA/KNN 法的分类结果为中等。AP 与 PVP 的最小错判率分别为 7.02% 和 10.53%。AP 和 PVP 下各分类方法的错判率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。
图2
AP 下 LDA/KNN 法及 NDA/ANN 法的分类结果示意图
a：LDA/KNN 法分类结果示意图，每个“1”代表 1 个 HEHE，每个“2”代表 1 个肝转移瘤，“1”与“2”重叠越少，则纹理分析鉴别能力越好；b：NDA/ANN 法分类结果示意图，红线和绿线分别表示 HEHE 及肝转移瘤在 NDA 平面上的边界，两者相交则出现有重叠的区域，重叠区域面积越小，则“1”与“2”重叠越少
表2
AP 和 PVP 区分 HEHE 和肝转移瘤的 4 种方法的错判率［%（个，n1/n2）］
3 讨论
近年来，随着计算机和医学图像技术的发展，纹理分析作为放射组学的一部分，成为了新的研究热点[17]。图像纹理分析是一种计算机辅助图像后处理技术，通过提取图像纹理特征参数，以获得纹理特征的定量描述[10]。在医学图像中，纹理特征最基础的应用是良恶性鉴别[7, 18]，同时还有更深入的研究，如治疗前 CT 或 MRI 图像纹理特征与肿瘤组织病理（肿瘤分级、组织细胞缺氧、组织血管生成等）、肿瘤基因特点（结直肠癌患者中 KRAS 基因突变等）间相关性的研究等[19-21]。
目前，关于肝脏占位性病变的纹理分析的研究较多，但关于 HEHE 纹理分析的研究少见。本研究通过对 19 个 HEHE 和 38 个肝转移瘤的 CT 图像进行纹理分析，其中 AP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的错判率较小，分别为 8.77% 和 7.02%。由此表明，纹理分析鉴别 HEHE 和结肠癌肝转移瘤在一定程度上是可行的。
HEHE 是一种少见的、具有低到中度恶性潜能的血管内皮源性肿瘤，不同 HEHE 患者的临床进展差别很大，大部分肿瘤呈惰性生长，即使不治疗也可长期生存，预后比恶性肿瘤肝转移患者好[22-23]。HEHE 的治疗措施包括手术切除、肝移植、肝动脉导管栓塞术等。治疗首选手术切除，无法手术切除或行肝移植的患者，通过化疗也有一定的效果[24]。孙淑杰等[25]总结了 2000－2011 年期间国内关于 HEHE 的文献，发现 HEHE 的首诊误诊率高达 57.9%。从影像学角度来看，HEHE 的诊断仍然困难。HEHE 可分为单发、多发及融合型，增强后多数病灶在 AP 图像上强化不明显，PVP 及延迟期瘤结节边缘强化呈“晕环征”。但有文献[25-27]指出，HEHE 的“晕环征”极易与肝转移瘤的“牛眼征”混淆，肉眼观察 CT 图像不易进行鉴别诊断，特别是多发结节者很容易误诊为肝转移瘤。而纹理分析无需利用肉眼观察“晕环征”或“牛眼征”，直接分析 HEHE 和肝转移瘤的微观结构，获取图像的灰度信息，通过灰度反映两者微观结构的差异，以达到鉴别两者的目的。
然而，由于不同病变组织在某些微观结构上有一定的重叠性，纹理分析仍有一定的错判率[10]。本研究的最小错判率仅为 7.02%，处于“优秀”（<10%）范围，这预示着，将来纹理分析进一步发展后，有可能普及应用于临床。另外，在纹理分析普及应用之前，仍有大量的困难需要解决，包括标准化（后处理技术、纹理特征参数等）、纹理特征与病理及基因的相关性等[7]。
本研究存在一些不足：首先，HEHE 本身发病率较低，因此样本量较少；其次，所有图像并非由同一 CT 扫描仪扫描，虽经过图像均一化处理，但仍可能对 CT 图像的灰度有一定影响。
综上所述，本研究结果初步提示，通过 CT 图像纹理分析可以鉴别 HEHE 和肝转移瘤，其中 CT 的 AP 图像的 NDA/ANN 法的错判率最低，可为临床提供客观的依据。
肝上皮样血管内皮瘤（HEHE）是一种少见的肝脏血管内皮源性肿瘤，具有低至中度恶性潜能，好发年龄为 30～40 岁，男女比接近 1.0∶1.5[1-3]。HEHE 的治疗首选手术切除，切除后患者往往可以治愈，复发率低。无法切除时选择肝移植或抗血管为基础的化疗。从预后来看，HEHE 患者的预后远好于恶性肿瘤肝转移患者[4-5]。然而 HEHE 与肝转移瘤的影像学表现相似，特别是多发结节型 HEHE，肉眼易误诊为肝转移瘤，造成治疗延误或过度治疗[6]。近年来，图像纹理分析有希望大量应用于医学领域[7]。纹理分析是通过计算机技术对图像像素的灰度分布、变化等规律进行研究，提取图像中组织的细微病变特征，被称为图像的显微镜或放大镜[8]，是医学图像后处理的重要手段之一[9]。目前，国内外有研究者[7, 10]尝试利用纹理分析技术对多种医学图像进行分析，以探索疾病诊断和治疗的新途径。本研究探讨了 CT 图像纹理分析鉴别 HEHE 和肝转移瘤的可行性。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准
回顾性收集四川大学华西医院于 2012 年 7 月至 2016 年 8 月期间收治的 HEHE 患者，并采用 1∶2 配比法[11]纳入结肠癌肝转移瘤患者。纳入标准：① 经病理学检查证实的 HEHE 或结肠癌肝转移瘤；② 术前或治疗前进行 CT 扫描；③ CT 图像包括动脉期（AP）和门静脉期（PVP）；④ 病灶长径>1 cm，以减少容积效应影响。排除标准：① 未行 CT 扫描或扫描前做过放化疗等治疗；② CT 图像出现伪影干扰。
1.2 临床资料
本研究收集经病理学检查证实的 HEHE 患者共 15 例，其中符合纳入标准者 9 例（6 例患者仅有术前 MRI 图像）。9 例患者中男 3 例，女 6 例；年龄 34～64 岁、（49.4±10.9）岁；2 例 HEHE 为单发结节，7 例为多发结节（≥2 个结节），HEHE 病灶共计 19 个；肿瘤直径 1.4～10.7 cm，中位数为 2.9 cm。
纳入结肠癌肝转移患者 18 例，其中男 10 例，女 8 例；年龄 30～73 岁、（51.5±13.5）岁；肝转移瘤病灶均为多发，共计 38 个；转移瘤直径 1.2～6.6 cm、（3.3±1.3）cm。HEHE 病灶和肝转移瘤病灶的直径比较差异无统计学意义（P=0.568），且 HEHE 患者和结肠癌肝转移患者的性别（P=0.420）和年龄（P=0.819）比较差异也均无统计学意义。
1.3 检查方法
CT 扫描采用西门子（Siemens Somatom Definition FLASH，西门子公司，德国）和飞利浦（Brilliance64，飞利浦公司，荷兰）扫描机，管电压 120～140 kV，管电流 210 mA，扫描层厚 5 mm，螺距 4，矩阵 512×512，窗宽 250～300 HU，窗位 35～40 HU。采用高压注射器经肘静脉注入非离子对比剂（碘海醇注射液，江苏扬子江药业集团有限公司，300 mg/mL），剂量为 1.5 mL/kg，注射流率为 2.0～3.0 mL/s。分别于注射后 25 s 和 70 s 采集 AP 及 PVP 图像。
1.4 纹理分析
1.4.1 感兴趣区（ROI）的选择
从 CT 图像上以 BMP 格式截取病灶最大层面的图像，利用 MaZda 4.6 软件在病灶区域手动勾画 ROI[12]。ROI 边缘距病灶内侧缘 2 mm 左右，以减少容积效应（图 1）。
图1
示 HEHE 的 AP 图像（a）和 PVP 图像（b），以及肝转移瘤的 AP 图像（c）和 PVP 图像（d）上的 ROI，彩色区域表示 ROI，注意 ROI 边缘距病灶内侧缘 2 mm 左右
1.4.2 提取纹理特征
勾选 MaZda 软件中的“μ±3σ”（μ 为灰度平均值，σ 为灰度标准差）选项，行图像灰度均一化处理，以最大限度地减少明亮度和对比度对图像灰度值的影响[10, 13]。然后利用 Mazda 软件提取纹理特征。纹理特征从灰度直方图、共生矩阵、游程矩阵、绝对梯度、自回归模型和小波变换中产生。
1.4.3 选择最佳纹理特征
利用 MaZda 软件中的费希尔参数法（Fisher）+最小分类误差与最小平均相关系数法（PA）+相关信息测度法（MI）联合法[14]对前面提取出的纹理特征参数进行筛选，自动选择出 30 个鉴别 HEHE 和肝转移瘤的最佳纹理特征参数。
1.4.4 特征分类
用 MaZda 软件中的 B11 模块提供的原始数据分析（RDA）、主成分分析（PCA）、线性判别分析（LDA）和非线性判别分析（NDA）法分析病灶的 30 个最佳纹理特征参数，然后对病灶进行分类，RDA、PCA 及 LDA 法应用 K 邻近分类（K nearest neighbor classification，KNN），NDA 法应用人工神经网络（artificial neural network，ANN）分类[10]。分类后计算出将 HEHE 和肝转移瘤分类错误的错判率（错判率=总错判病例数/鉴别分组的病例总数×100%）。依据错判率，将分类结果划分为优秀（错判率≤10%）、良好（10%<错判率≤20%）、中等（20%<错判率≤30%）、一般（30%<错判率≤40%）和较差（错判率>40%）[15-16]。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。AP 和 PVP 下 RDA/KNN、PCA/KNN、LDA/KNN 以及 NDA/ANN 法的错判率比较采用配对 χ2 检验或四格表的 Fisher 精确检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 最佳纹理特征
利用 MaZda 软件中的 Fisher+PA+MI 联合法自动筛选出 30 个最佳纹理特征，其分布频率见表 1。其中共生矩阵及灰度直方图中所含最佳纹理特征数量较其余特征类型多，尤其是共生矩阵。
表1
AP 和 PVP 下 Fisher+PA+MI 联合法提取的 30 个最佳纹理特征的类型分布（个）
2.2 分类结果
4 种分类方法的错判率见表 2。AP 下 RDA/KNN 法的分类结果为一般，PCA/KNN 法的分类结果为较差，LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分类结果为优秀，见图 2。PVP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分类结果为良好，RDA/KNN 法和 PCA/KNN 法的分类结果为中等。AP 与 PVP 的最小错判率分别为 7.02% 和 10.53%。AP 和 PVP 下各分类方法的错判率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。
图2
AP 下 LDA/KNN 法及 NDA/ANN 法的分类结果示意图
a：LDA/KNN 法分类结果示意图，每个“1”代表 1 个 HEHE，每个“2”代表 1 个肝转移瘤，“1”与“2”重叠越少，则纹理分析鉴别能力越好；b：NDA/ANN 法分类结果示意图，红线和绿线分别表示 HEHE 及肝转移瘤在 NDA 平面上的边界，两者相交则出现有重叠的区域，重叠区域面积越小，则“1”与“2”重叠越少
表2
AP 和 PVP 区分 HEHE 和肝转移瘤的 4 种方法的错判率［%（个，n1/n2）］
3 讨论
近年来，随着计算机和医学图像技术的发展，纹理分析作为放射组学的一部分，成为了新的研究热点[17]。图像纹理分析是一种计算机辅助图像后处理技术，通过提取图像纹理特征参数，以获得纹理特征的定量描述[10]。在医学图像中，纹理特征最基础的应用是良恶性鉴别[7, 18]，同时还有更深入的研究，如治疗前 CT 或 MRI 图像纹理特征与肿瘤组织病理（肿瘤分级、组织细胞缺氧、组织血管生成等）、肿瘤基因特点（结直肠癌患者中 KRAS 基因突变等）间相关性的研究等[19-21]。
目前，关于肝脏占位性病变的纹理分析的研究较多，但关于 HEHE 纹理分析的研究少见。本研究通过对 19 个 HEHE 和 38 个肝转移瘤的 CT 图像进行纹理分析，其中 AP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的错判率较小，分别为 8.77% 和 7.02%。由此表明，纹理分析鉴别 HEHE 和结肠癌肝转移瘤在一定程度上是可行的。
HEHE 是一种少见的、具有低到中度恶性潜能的血管内皮源性肿瘤，不同 HEHE 患者的临床进展差别很大，大部分肿瘤呈惰性生长，即使不治疗也可长期生存，预后比恶性肿瘤肝转移患者好[22-23]。HEHE 的治疗措施包括手术切除、肝移植、肝动脉导管栓塞术等。治疗首选手术切除，无法手术切除或行肝移植的患者，通过化疗也有一定的效果[24]。孙淑杰等[25]总结了 2000－2011 年期间国内关于 HEHE 的文献，发现 HEHE 的首诊误诊率高达 57.9%。从影像学角度来看，HEHE 的诊断仍然困难。HEHE 可分为单发、多发及融合型，增强后多数病灶在 AP 图像上强化不明显，PVP 及延迟期瘤结节边缘强化呈“晕环征”。但有文献[25-27]指出，HEHE 的“晕环征”极易与肝转移瘤的“牛眼征”混淆，肉眼观察 CT 图像不易进行鉴别诊断，特别是多发结节者很容易误诊为肝转移瘤。而纹理分析无需利用肉眼观察“晕环征”或“牛眼征”，直接分析 HEHE 和肝转移瘤的微观结构，获取图像的灰度信息，通过灰度反映两者微观结构的差异，以达到鉴别两者的目的。
然而，由于不同病变组织在某些微观结构上有一定的重叠性，纹理分析仍有一定的错判率[10]。本研究的最小错判率仅为 7.02%，处于“优秀”（<10%）范围，这预示着，将来纹理分析进一步发展后，有可能普及应用于临床。另外，在纹理分析普及应用之前，仍有大量的困难需要解决，包括标准化（后处理技术、纹理特征参数等）、纹理特征与病理及基因的相关性等[7]。
本研究存在一些不足：首先，HEHE 本身发病率较低，因此样本量较少；其次，所有图像并非由同一 CT 扫描仪扫描，虽经过图像均一化处理，但仍可能对 CT 图像的灰度有一定影响。
综上所述，本研究结果初步提示，通过 CT 图像纹理分析可以鉴别 HEHE 和肝转移瘤，其中 CT 的 AP 图像的 NDA/ANN 法的错判率最低，可为临床提供客观的依据。
