引用本文： 李平, 李燕. 保乳术后放射治疗的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(2): 138-142. doi: 10.7507/1007-9424.201801092 复制
乳腺癌的发病率位居中国女性所有肿瘤发病率之首[1]，随着乳腺癌筛查的普及，乳腺癌早期病例的检出数量不断增多。保乳手术联合术后放疗是早期乳腺癌首选的治疗方式。近年来，随着放射治疗技术的发展、分子分型在乳腺癌中的应用以及对乳腺癌复发模式的认识，保乳术后放疗也在多方面取得了进展。笔者现就近年来保乳放疗的进展作一阐述。
1 放疗对保乳患者局部控制和远期生存的影响
早期的研究[2]结果显示，保乳术后放疗仅能提高局部区域控制率，而相对落后的放疗技术会增加正常组织/器官尤其是心脏的受量，从而显著增加心血管相关死亡率，导致远期生存率降低。近年来随着放疗技术的进步，以及调强放疗、影像引导技术及呼吸控制技术的应用，正常组织/器官尤其是心脏的照射剂量明显下降，患者出现远期心血管并发症的概率降低。有研究[3]结果显示，局部控制率的提高可以转换成总生存期（overall survival，OS）的获益，远期生存率提高了 3%～5%。Truong 等[4]分析了 4 836 例临床 Ⅰ～Ⅱ 期的保乳治疗患者，按年龄分成 50～64 岁、65～74 岁及≥75 岁 3 组，结果发现，3 组中未行术后放疗者的局部控制率、乳腺癌生存率和总生存率均显著降低。2011 年国际早期乳腺癌试验协作组（Early Breast Cancer Trialista’ Collaborative Group，EBCTCG）[5]发表了 2000 年前即开始的 17 项随机对照分组临床研究的荟萃分析结果，其中行保乳手术患者有 10 801 例，结果显示，与未行放疗患者比较，行术后放疗患者的 15 年乳腺癌死亡风险下降了 3.8%（P=0.000 05），总死亡风险下降了 3%（P=0.03）。随着先进放疗技术的普及和分子分型对放疗指征的优化，预期放疗会进一步提高保乳患者的远期生存率。
2 分子分型对保乳术后局部区域复发（LR）风险的预测
乳腺癌是高度异质性的疾病，既往的临床病理分期已不能满足目前诊疗的需要，而基于免疫组化结果的分子分型在指导全身系统治疗和疗效预测方面具有重要的作用，同样在保乳放疗中也具有临床指导意义和复发风险预测价值。2013 年 St. Gallen 国际乳腺癌会议重新定义了乳腺癌的分子分型[6]：Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 阳性型、基底样型/三阴性及其他特殊类型乳腺癌。
分子分型与早期乳腺癌保乳术后同侧乳房复发规律具有紧密关系。Voduc 等[7]收集了 1 693 例接受保乳手术联合全乳放疗的患者，经过 12 年随访，发现 Luminal A 型的 LR 率最低，预后最好，Her-2 过表达患者的 LR 率明显高于 Luminal A 型患者（21% 比 8%），该研究结果提示，分子分型对 LR 风险有预测价值。在所有亚型中，除三阴性非基底型外，其他非 Luminal A 亚型均为 LR 的独立高危因素。Arvold 等[8]分析了 1 434 例保乳患者的数据，其中位随访时间为 7 年，结果显示，ER、PR 和 Her-2 是影响 LR 的重要因素。Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 阳性型和三阴性患者的 5 年累积 LR 率分别为 0.8%、2.3%、10.8% 和 6.7%。目前分子分型对 LR 风险的预测基本遵循分子分型在全身转移方面的规律：Luminal A 型的 LR 率最低，而在三阴性和 Her-2 阳性型中形成复发高峰。
分子分型和区域淋巴结复发风险的相关性则没有定论。Wo 等[9]回顾性分析了 1 000 例保乳术后放疗患者，结果显示，Her-2 阳性型和基底样型的区域淋巴结复发风险明显高于 Luminal A 型，该研究结果提示，分子分型显著影响区域淋巴结的复发风险。而 Crabb 等[10]回顾性分析了 4 046 例早期乳腺癌患者的临床资料，发现不同分子分型间的腋窝淋巴结转移率的差异具有统计学意义（P<0.001），其中基底型患者的腋窝淋巴结转移风险明显低于 Luminal A 型患者［HR=0.531，95% CI 为（0.409，0.689）］。在 Voduc 等[7]的回顾性研究中，Her-2 阳性型和三阴性患者的局部和区域复发风险接近（10 年 LR 率：21% 比 14%；区域淋巴结复发率：16% 比 14%），而 Luminal A 型患者的 10 年 LR 率是区域淋巴结复发率的近 3 倍（8% 比 3%）。该研究[7]提示，三阴性和 Her-2 阳性型患者的区域淋巴结复发的比例有高于 Luminal A 型患者的趋势，提示分子分型可以优化区域淋巴结的放疗指征。
3 保乳手术切缘状况和术后局部加量
3.1 保乳术后切缘状况
保乳手术的切缘阴性是保乳成功的关键因素之一。切缘阳性的患者需要再次行局部扩大切除术或者全乳切除术。Houssami 等[11]对 1979–2001 年期间的 33 项临床研究中共计 28 162 例浸润性乳腺癌患者进行了荟萃分析，排除了新辅助化疗后、行部分乳腺照射、导管内癌患者及未接受放疗者，患者的中位随访时间为 79 个月，有 1 506 例患者出现了 LR。其中阳性切缘患者的复发率是阴性切缘患者的 2 倍（P<0.001），而 LR 与阴性切缘边距的大小（1、2 及 5 mm）的关系则没有统计学意义（P=0.58）。因此美国放射治疗及肿瘤学会（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）在 2014 年就保乳切缘状况达成了共识[12]：① 阴性手术切缘有助于局部控制；② 阳性手术切缘会使 LR 风险增加 2 倍；③ 阳性切缘患者应再次手术而非接受无效的局部放疗加量或是系统治疗；④ 增加阴性切缘的边界并不能提高局部控制率。
3.2 保乳术后局部加量
全乳放疗可以使 LR 率降低，瘤床加量可以进一步提高局部控制率，60 岁以下患者获益更显著。欧洲肿瘤研究治疗组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[13]于 2015 年发表了对 5 318 例早期浸润性乳腺癌患者行保乳术后全乳放疗（50 Gy）对比全乳放疗（50 Gy）联合局部加量（16 Gy）的随机分组研究结果，中位随访 17.2 年后发现，全乳放疗组和局部加量组的乳腺同侧 LR 率分别为 16.4% 和 12%（P<0.000 1）；而基于年龄的亚组分析结果显示，局部加量组和全乳放疗组的乳腺同侧 LR 率的差异均具有统计学意义（<40 岁组：P=0.003；41～50 岁组：P=0.007；51～60 岁组：P=0.02；>60 岁组：P=0.019）；2 组在无远处转移生存率和总生存率上无明显差异，但在美容效果和乳腺组织纤维化方面，全乳放疗组优于局部加量组（57.2% 比 71.4%，P<0.001）。
4 老年、Luminal A 型患者保乳术后放疗的取舍
目前保乳术后放疗仍然主要基于传统临床病理学特征，很少考虑分子分型与放疗敏感性及放疗获益的相关性。虽然保乳术后放疗可以降低 2/3 的 LR 率[14]，并提高患者的远期生存率[3]，但并非所有的患者都能从放疗中获益。Hughes 等[15]将 636 例年龄≥70 岁、临床 Ⅰ 期及 ER 阳性乳房肿瘤切除术后患者随机分为三苯氧胺加放疗组（317 例）和单纯三苯氧胺组（319 例），所有患者的中位随访时间为 12.6 年。结果显示，2 组患者的观察指标中只有 LR 率不同（P=0.001），LR 率绝对值的差异为 8%，而复发所致的乳房切除率、远处转移发生率以及总生存率在 2 组间无差异，即放疗的绝对获益率并不高[15]。因此，该研究者[15]认为，对年龄≥70 岁、ER 阳性且伴有合并症的Ⅰ期老年保乳患者，免除放疗而单纯行三苯氧胺治疗可能是合理选择。Kunkler 等[16]将年龄≥65 岁且伴有良好的病理特征（肿瘤直径≤3 cm、ER 阳性及淋巴结无转移）的患者分成三苯氧胺加放疗组（658 例）和单纯三苯氧胺组（668 例），随访 5 年期间 LR 率分别为 1.3% 和 4.1%（P=0.002），但 2 组的远处转移率和总生存率均没有差别。Fyles 等[17]对年龄≥50 岁，临床 Ⅰ～Ⅱ 期、病理分级为 1～2 级的 769 例患者进行比较研究后发现，三苯氧胺加放疗组（386 例）和单纯三苯氧胺组（383 例）的 8 年 LR 率分别为 17.6% 和 3.5%（P<0.001），无转移生存率分别为 91% 和 84%（P=0.004），但 2 组的总生存率没有差异。Liu 等[18]将 501 例早期乳腺癌患者随机分为 2 组，分别给予他莫昔芬联合放疗和他莫西芬单药治疗，中位随访 10 年后发现，Luminal A 型、Luminal B 型和高危型（Luminal B Her-2 阳性型、Her-2 过表达型、基底细胞型或三阴性非基底样型）的 LR 率分别为 5.2%、10.5% 和 21.3%（P<0.001），Luminal A 型患者似乎不能从放疗中明显获益。相对于其他亚型，Luminal A 型患者本身预后更好，放疗是否能降低所有 Luminal A 型患者的 LR 率及延长生存期，目前没有定论，尤其是老年、Luminal A 型低复发风险患者很少从放疗中获益。因此，还需要更多大型临床试验来进一步探讨放疗在 Luminal A 型患者中的利弊。目前有关的临床试验，包括 NCT02653755 及 NCT01791829 正在进行中，期望它们的结果会对分子分型时代下早期乳腺癌免除放疗的决策产生指导性的意义。
5 大分割放疗
5.1 全乳大分割放疗
目前在早期乳腺癌保乳术后以大分割放疗替代常规放疗的趋势已经明朗。英国的 START 试验[19]收集了 1 410 例保乳术后病例，根据总剂量分为50 Gy/25 F 组、39 Gy/13 F 组、42.9 Gy/13 F 组，3 组的 10 年局部肿瘤复发率分别为 12.1%、4.8% 和 9.6%，但 3 组的临床疗效和治疗不良反应情况的差异均无统计学意义。Whelan 等[20]发现，经过筛选的早期乳腺癌患者可以从大分割放疗中获益。该研究[20]显示，大分割放疗组（42.5 Gy/16 F）和常规放疗组（50 Gy/25 F）相比，两者的 10 年复发率和美容效果相似。这两项里程碑式的研究证明 3～4 周的大分割模式和常规分割相比，在 10 年疾病控制率和 10 年疾病总生存方面没有区别，在毒性和美容效果方面也没有差异。这两项研究也奠定了全乳大分割放疗在早期乳腺癌中的地位。2015 年 8 月份发表在 JAMA Oncology 上的文章又为全乳大分割模式提供了新的依据[21-22]。和常规分割相比，全乳大分割模式的毒副反应更少，患者的生活质量更好。来自 MD 安德森[21]的随机试验证明，采用全乳大分割模式放疗的患者，毒副反应更少，更少感到疲乏，在家庭角色承担方面更好。基于大分割放疗在以上临床研究中的良好结果，ASTRO 将对年龄大于 50 岁的乳腺癌患者进行大分割的全乳照射模式作为Ⅰ类证据推荐[23]。
5.2 加速部分乳腺照射
近 20 年来，随着对乳腺癌保乳术后复发模式的深入研究，有学者[24]认为 75% 患者治疗失败的原因是瘤床及其周围肿瘤的复发。随着保乳治疗后乳腺复发模式的明确，单纯针对瘤床的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）成为近期乳腺癌放疗研究的热点[25-29]。APBI 常采用大分割的分割方式，总剂量为 34 Gy，一般治疗时间为 4～5 d。相对于全乳腺照射，APBI 在较小的瘤床范围内给予较高的剂量而不影响周围组织，提高了美容效果。
APBI 实施方法包括近距离放疗、术中放疗以及外照射放疗。近期 ELIOT 和 TARGIT 两项大型Ⅲ期临床试验[30-31]均显示，术中放疗的 5 年同侧乳腺癌复发率明显高于全乳腺放疗，但术中放疗和全乳腺放疗的 5 年总生存率无明显差别，需要至少 10 年的长期随访以监测肿瘤的复发率。因此专家建议：采用电子线或者低能 X 线的术中放疗仅限于“适合”APBI 的浸润性乳腺癌患者[32]。随着放疗技术的提高以及放疗设备的发展，三维适形放疗和调强放疗因在临床上存在诸多优点而得到广泛的推广应用，二者也成为 APBI 实施的方法之一[33]。与其他方式相比，该两种方式可以使乳腺靶区内剂量均匀分布，并减少肺、心脏的照射体积以及剂量[34-35]。
APBI 关注的焦点是局部控制率，不是所有保乳术后的患者都适合进行部分乳腺照射。在经过严格选择的早期乳腺癌患者中，APBI 已被证实不劣于全乳放疗技术[36]。2009 年 ASTRO 首次发布了 APBI 的共识。基于目前较好的临床结果，2016 年美国 ASTRO 指南发布了关于早期乳腺癌部分乳腺加速照射的指南更新[32]，回答了在不参加临床试验的情况下哪些患者可以考虑 APBI 的问题。指南制定了最新的适合 APBI 的患者入组标准[32]。① 年龄：将年龄≥50 岁的患者纳入“适合”组；年龄在 40～49 岁且其他方面符合“适合”组的患者归为“需谨慎组”；年龄<40 岁，或年龄在 40～49 岁但其他方面不符合“适合”组的患者归为“不合适”组；② 手术切缘阴性：切缘状态维持现有的标准不变（即≥2 mm）；③ Tis 期或 T1、T2 期中肿瘤直径<3 cm 者可考虑谨慎入组；④ 允许单纯乳腺导管内原位癌接受 APBI 但必须同时满足：乳腺 X 线筛查发现、核分级低到中级别、肿块直径≤2.5 cm及切缘≥3 mm；⑤ ER 阳性；⑥ 前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫是 N0 期的患者；⑦ 单中心病变。新共识降低了“合适”APBI 治疗的年龄（从 60 岁降至 50 岁），并将低危导管内原位癌纳入“适合”人群，而切缘情况标准未改变，仍是≥2 mm。
APBI 已经在过去 10 年里经过一定数量的试验以及超过数千例患者的考验。尽管 APBI 治疗早期乳腺癌取得了较好的预后及令人满意的美容效果，但关于 APBI 仍有许多问题需要进一步的深入研究，比如：① 目前 APBI 所给予的分割方式和照射剂量是参考全乳腺放疗的经验之谈；② APBI 放疗靶区的确定现无统一标准。因此，在早期乳腺癌保乳术后 APBI 是否可以完全取代全乳腺照射仍需要临床大样本的长期随访。在目前的关于 APBI 的临床试验中，大概有 90% 甚至更多入组的患者是 T1 期、N0 期和激素敏感患者，其相关的随机研究结果虽然还未发表，但已有的数据表明局部控制率令人满意[37-38]。其他大型随机 Ⅲ 期临床试验，包括 NSABP-39/RTOG 0413 试验和 APBI 随机试验 RTAPBI 的研究结果值得期待。
6 保乳术后区域淋巴结的照射
目前已经明确，术后放疗不仅能减少早期乳腺癌保乳术后患者的局部区域复发，也能减少包括远处转移在内的首次复发事件，从而转化成 OS 的获益。然而进一步研究发现，始终没有临床试验来回答生存获益是来自于局部还是区域淋巴结复发的降低？对于保乳术后 T1～2N1 期患者和部分高危 N0 期患者，区域淋巴结照射的价值也没有定论。
2015 年发表的 MA.20 研究[39]旨在填补关于保乳术后区域淋巴结预防性照射获益的研究空白。该研究共纳入了 1 832 例早期乳腺癌保乳术后具有高危因素的患者，其中 916 例接受区域淋巴结照射。中位随访 9.5 年的结果显示，接受区域淋巴结放疗后患者的 10 年无病生存率（82% 比 77%，P=0.01）、无孤立局部区域疾病生存率（95.2% 比 92.2%，P=0.009）和无远处转移生存率（86.3% 比 82.4%，P=0.03）均显著改善，但未能显著改善患者的 OS，区域淋巴结照射组和单纯全乳放疗组的 10 年 OS 率分别为 82.8% 和 81.8%（HR=0.91，P=0.38）。该研究证实了区域淋巴结照射在保乳术后腋窝淋巴结阳性患者中的生存获益。但在 Z0011 研究[40]中，相似的入组标准下仅有不到 20% 的患者接受了区域淋巴结照射，5 年 OS 率高达 92% 左右。如果对符合 Z0011 研究入组标准的患者全部按照 MA.20 研究的方式进行治疗，很可能会存在过度治疗的问题。因此，如何结合分子分型将早期乳腺癌中的复发高危患者真正准确地筛选出来，可能是下一步的研究方向。
EORTC 22922-10925 研究[41]更侧重于讨论内乳淋巴结照射的价值。该研究中入组了 4 004 例患者，有 76.1% 的患者接受了保乳手术。入组标准更侧重于内乳复发高危患者，区域淋巴结照射范围包括锁骨上、下区和内乳淋巴结区。该研究[41]显示，区域淋巴结照射使乳腺癌特异死亡率显著降低（12.5% 比 14.4%，P=0.02），10 年无病生存率（72.1% 比 69.1%，P=0.04）和无远处转移生存率（78% 比 75%，P=0.02）显著改善，但区域淋巴结照射未带来 OS 获益，区域淋巴结照射组和未照射组的 10 年 OS 率分别为 82.3% 和 80.7%（P=0.06）。亚组分析结果显示，腋窝淋巴结阳性数目与区域淋巴结照射的 OS 以及无进展生存期（DFS）获益均无明显相关性[41]。目前对于腋窝淋巴结阴性患者无须进行区域淋巴结照射已经达成共识，但是该亚组分析结果提示，腋窝淋巴结阴性患者中可能存在部分可以从区域淋巴结放疗中获益的复发高危患者。如何结合分子分型、基因预后指标等信息准确地区分这部分高危患者以避免治疗不足，是值得我们思考的问题。
7 小结
保乳术后放疗近年来不断完善，在多方面取得了进展，其他还包括乳腺内导管原位癌的放疗、三阴性乳腺癌的保乳放疗、前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结照射、质子治疗在早期乳腺癌中的应用、瘤床放疗同步加量与序贯加量的比较等方面。由于篇幅所限，笔者只论述了其中一部分。随着放疗技术的进步以及分子分型对传统放疗指征的优化，乳腺癌保乳术后放疗将呈现更为精准的趋势。
乳腺癌的发病率位居中国女性所有肿瘤发病率之首[1]，随着乳腺癌筛查的普及，乳腺癌早期病例的检出数量不断增多。保乳手术联合术后放疗是早期乳腺癌首选的治疗方式。近年来，随着放射治疗技术的发展、分子分型在乳腺癌中的应用以及对乳腺癌复发模式的认识，保乳术后放疗也在多方面取得了进展。笔者现就近年来保乳放疗的进展作一阐述。
1 放疗对保乳患者局部控制和远期生存的影响
早期的研究[2]结果显示，保乳术后放疗仅能提高局部区域控制率，而相对落后的放疗技术会增加正常组织/器官尤其是心脏的受量，从而显著增加心血管相关死亡率，导致远期生存率降低。近年来随着放疗技术的进步，以及调强放疗、影像引导技术及呼吸控制技术的应用，正常组织/器官尤其是心脏的照射剂量明显下降，患者出现远期心血管并发症的概率降低。有研究[3]结果显示，局部控制率的提高可以转换成总生存期（overall survival，OS）的获益，远期生存率提高了 3%～5%。Truong 等[4]分析了 4 836 例临床 Ⅰ～Ⅱ 期的保乳治疗患者，按年龄分成 50～64 岁、65～74 岁及≥75 岁 3 组，结果发现，3 组中未行术后放疗者的局部控制率、乳腺癌生存率和总生存率均显著降低。2011 年国际早期乳腺癌试验协作组（Early Breast Cancer Trialista’ Collaborative Group，EBCTCG）[5]发表了 2000 年前即开始的 17 项随机对照分组临床研究的荟萃分析结果，其中行保乳手术患者有 10 801 例，结果显示，与未行放疗患者比较，行术后放疗患者的 15 年乳腺癌死亡风险下降了 3.8%（P=0.000 05），总死亡风险下降了 3%（P=0.03）。随着先进放疗技术的普及和分子分型对放疗指征的优化，预期放疗会进一步提高保乳患者的远期生存率。
2 分子分型对保乳术后局部区域复发（LR）风险的预测
乳腺癌是高度异质性的疾病，既往的临床病理分期已不能满足目前诊疗的需要，而基于免疫组化结果的分子分型在指导全身系统治疗和疗效预测方面具有重要的作用，同样在保乳放疗中也具有临床指导意义和复发风险预测价值。2013 年 St. Gallen 国际乳腺癌会议重新定义了乳腺癌的分子分型[6]：Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 阳性型、基底样型/三阴性及其他特殊类型乳腺癌。
分子分型与早期乳腺癌保乳术后同侧乳房复发规律具有紧密关系。Voduc 等[7]收集了 1 693 例接受保乳手术联合全乳放疗的患者，经过 12 年随访，发现 Luminal A 型的 LR 率最低，预后最好，Her-2 过表达患者的 LR 率明显高于 Luminal A 型患者（21% 比 8%），该研究结果提示，分子分型对 LR 风险有预测价值。在所有亚型中，除三阴性非基底型外，其他非 Luminal A 亚型均为 LR 的独立高危因素。Arvold 等[8]分析了 1 434 例保乳患者的数据，其中位随访时间为 7 年，结果显示，ER、PR 和 Her-2 是影响 LR 的重要因素。Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 阳性型和三阴性患者的 5 年累积 LR 率分别为 0.8%、2.3%、10.8% 和 6.7%。目前分子分型对 LR 风险的预测基本遵循分子分型在全身转移方面的规律：Luminal A 型的 LR 率最低，而在三阴性和 Her-2 阳性型中形成复发高峰。
分子分型和区域淋巴结复发风险的相关性则没有定论。Wo 等[9]回顾性分析了 1 000 例保乳术后放疗患者，结果显示，Her-2 阳性型和基底样型的区域淋巴结复发风险明显高于 Luminal A 型，该研究结果提示，分子分型显著影响区域淋巴结的复发风险。而 Crabb 等[10]回顾性分析了 4 046 例早期乳腺癌患者的临床资料，发现不同分子分型间的腋窝淋巴结转移率的差异具有统计学意义（P<0.001），其中基底型患者的腋窝淋巴结转移风险明显低于 Luminal A 型患者［HR=0.531，95% CI 为（0.409，0.689）］。在 Voduc 等[7]的回顾性研究中，Her-2 阳性型和三阴性患者的局部和区域复发风险接近（10 年 LR 率：21% 比 14%；区域淋巴结复发率：16% 比 14%），而 Luminal A 型患者的 10 年 LR 率是区域淋巴结复发率的近 3 倍（8% 比 3%）。该研究[7]提示，三阴性和 Her-2 阳性型患者的区域淋巴结复发的比例有高于 Luminal A 型患者的趋势，提示分子分型可以优化区域淋巴结的放疗指征。
3 保乳手术切缘状况和术后局部加量
3.1 保乳术后切缘状况
保乳手术的切缘阴性是保乳成功的关键因素之一。切缘阳性的患者需要再次行局部扩大切除术或者全乳切除术。Houssami 等[11]对 1979–2001 年期间的 33 项临床研究中共计 28 162 例浸润性乳腺癌患者进行了荟萃分析，排除了新辅助化疗后、行部分乳腺照射、导管内癌患者及未接受放疗者，患者的中位随访时间为 79 个月，有 1 506 例患者出现了 LR。其中阳性切缘患者的复发率是阴性切缘患者的 2 倍（P<0.001），而 LR 与阴性切缘边距的大小（1、2 及 5 mm）的关系则没有统计学意义（P=0.58）。因此美国放射治疗及肿瘤学会（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）在 2014 年就保乳切缘状况达成了共识[12]：① 阴性手术切缘有助于局部控制；② 阳性手术切缘会使 LR 风险增加 2 倍；③ 阳性切缘患者应再次手术而非接受无效的局部放疗加量或是系统治疗；④ 增加阴性切缘的边界并不能提高局部控制率。
3.2 保乳术后局部加量
全乳放疗可以使 LR 率降低，瘤床加量可以进一步提高局部控制率，60 岁以下患者获益更显著。欧洲肿瘤研究治疗组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[13]于 2015 年发表了对 5 318 例早期浸润性乳腺癌患者行保乳术后全乳放疗（50 Gy）对比全乳放疗（50 Gy）联合局部加量（16 Gy）的随机分组研究结果，中位随访 17.2 年后发现，全乳放疗组和局部加量组的乳腺同侧 LR 率分别为 16.4% 和 12%（P<0.000 1）；而基于年龄的亚组分析结果显示，局部加量组和全乳放疗组的乳腺同侧 LR 率的差异均具有统计学意义（<40 岁组：P=0.003；41～50 岁组：P=0.007；51～60 岁组：P=0.02；>60 岁组：P=0.019）；2 组在无远处转移生存率和总生存率上无明显差异，但在美容效果和乳腺组织纤维化方面，全乳放疗组优于局部加量组（57.2% 比 71.4%，P<0.001）。
4 老年、Luminal A 型患者保乳术后放疗的取舍
目前保乳术后放疗仍然主要基于传统临床病理学特征，很少考虑分子分型与放疗敏感性及放疗获益的相关性。虽然保乳术后放疗可以降低 2/3 的 LR 率[14]，并提高患者的远期生存率[3]，但并非所有的患者都能从放疗中获益。Hughes 等[15]将 636 例年龄≥70 岁、临床 Ⅰ 期及 ER 阳性乳房肿瘤切除术后患者随机分为三苯氧胺加放疗组（317 例）和单纯三苯氧胺组（319 例），所有患者的中位随访时间为 12.6 年。结果显示，2 组患者的观察指标中只有 LR 率不同（P=0.001），LR 率绝对值的差异为 8%，而复发所致的乳房切除率、远处转移发生率以及总生存率在 2 组间无差异，即放疗的绝对获益率并不高[15]。因此，该研究者[15]认为，对年龄≥70 岁、ER 阳性且伴有合并症的Ⅰ期老年保乳患者，免除放疗而单纯行三苯氧胺治疗可能是合理选择。Kunkler 等[16]将年龄≥65 岁且伴有良好的病理特征（肿瘤直径≤3 cm、ER 阳性及淋巴结无转移）的患者分成三苯氧胺加放疗组（658 例）和单纯三苯氧胺组（668 例），随访 5 年期间 LR 率分别为 1.3% 和 4.1%（P=0.002），但 2 组的远处转移率和总生存率均没有差别。Fyles 等[17]对年龄≥50 岁，临床 Ⅰ～Ⅱ 期、病理分级为 1～2 级的 769 例患者进行比较研究后发现，三苯氧胺加放疗组（386 例）和单纯三苯氧胺组（383 例）的 8 年 LR 率分别为 17.6% 和 3.5%（P<0.001），无转移生存率分别为 91% 和 84%（P=0.004），但 2 组的总生存率没有差异。Liu 等[18]将 501 例早期乳腺癌患者随机分为 2 组，分别给予他莫昔芬联合放疗和他莫西芬单药治疗，中位随访 10 年后发现，Luminal A 型、Luminal B 型和高危型（Luminal B Her-2 阳性型、Her-2 过表达型、基底细胞型或三阴性非基底样型）的 LR 率分别为 5.2%、10.5% 和 21.3%（P<0.001），Luminal A 型患者似乎不能从放疗中明显获益。相对于其他亚型，Luminal A 型患者本身预后更好，放疗是否能降低所有 Luminal A 型患者的 LR 率及延长生存期，目前没有定论，尤其是老年、Luminal A 型低复发风险患者很少从放疗中获益。因此，还需要更多大型临床试验来进一步探讨放疗在 Luminal A 型患者中的利弊。目前有关的临床试验，包括 NCT02653755 及 NCT01791829 正在进行中，期望它们的结果会对分子分型时代下早期乳腺癌免除放疗的决策产生指导性的意义。
5 大分割放疗
5.1 全乳大分割放疗
目前在早期乳腺癌保乳术后以大分割放疗替代常规放疗的趋势已经明朗。英国的 START 试验[19]收集了 1 410 例保乳术后病例，根据总剂量分为50 Gy/25 F 组、39 Gy/13 F 组、42.9 Gy/13 F 组，3 组的 10 年局部肿瘤复发率分别为 12.1%、4.8% 和 9.6%，但 3 组的临床疗效和治疗不良反应情况的差异均无统计学意义。Whelan 等[20]发现，经过筛选的早期乳腺癌患者可以从大分割放疗中获益。该研究[20]显示，大分割放疗组（42.5 Gy/16 F）和常规放疗组（50 Gy/25 F）相比，两者的 10 年复发率和美容效果相似。这两项里程碑式的研究证明 3～4 周的大分割模式和常规分割相比，在 10 年疾病控制率和 10 年疾病总生存方面没有区别，在毒性和美容效果方面也没有差异。这两项研究也奠定了全乳大分割放疗在早期乳腺癌中的地位。2015 年 8 月份发表在 JAMA Oncology 上的文章又为全乳大分割模式提供了新的依据[21-22]。和常规分割相比，全乳大分割模式的毒副反应更少，患者的生活质量更好。来自 MD 安德森[21]的随机试验证明，采用全乳大分割模式放疗的患者，毒副反应更少，更少感到疲乏，在家庭角色承担方面更好。基于大分割放疗在以上临床研究中的良好结果，ASTRO 将对年龄大于 50 岁的乳腺癌患者进行大分割的全乳照射模式作为Ⅰ类证据推荐[23]。
5.2 加速部分乳腺照射
近 20 年来，随着对乳腺癌保乳术后复发模式的深入研究，有学者[24]认为 75% 患者治疗失败的原因是瘤床及其周围肿瘤的复发。随着保乳治疗后乳腺复发模式的明确，单纯针对瘤床的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）成为近期乳腺癌放疗研究的热点[25-29]。APBI 常采用大分割的分割方式，总剂量为 34 Gy，一般治疗时间为 4～5 d。相对于全乳腺照射，APBI 在较小的瘤床范围内给予较高的剂量而不影响周围组织，提高了美容效果。
APBI 实施方法包括近距离放疗、术中放疗以及外照射放疗。近期 ELIOT 和 TARGIT 两项大型Ⅲ期临床试验[30-31]均显示，术中放疗的 5 年同侧乳腺癌复发率明显高于全乳腺放疗，但术中放疗和全乳腺放疗的 5 年总生存率无明显差别，需要至少 10 年的长期随访以监测肿瘤的复发率。因此专家建议：采用电子线或者低能 X 线的术中放疗仅限于“适合”APBI 的浸润性乳腺癌患者[32]。随着放疗技术的提高以及放疗设备的发展，三维适形放疗和调强放疗因在临床上存在诸多优点而得到广泛的推广应用，二者也成为 APBI 实施的方法之一[33]。与其他方式相比，该两种方式可以使乳腺靶区内剂量均匀分布，并减少肺、心脏的照射体积以及剂量[34-35]。
APBI 关注的焦点是局部控制率，不是所有保乳术后的患者都适合进行部分乳腺照射。在经过严格选择的早期乳腺癌患者中，APBI 已被证实不劣于全乳放疗技术[36]。2009 年 ASTRO 首次发布了 APBI 的共识。基于目前较好的临床结果，2016 年美国 ASTRO 指南发布了关于早期乳腺癌部分乳腺加速照射的指南更新[32]，回答了在不参加临床试验的情况下哪些患者可以考虑 APBI 的问题。指南制定了最新的适合 APBI 的患者入组标准[32]。① 年龄：将年龄≥50 岁的患者纳入“适合”组；年龄在 40～49 岁且其他方面符合“适合”组的患者归为“需谨慎组”；年龄<40 岁，或年龄在 40～49 岁但其他方面不符合“适合”组的患者归为“不合适”组；② 手术切缘阴性：切缘状态维持现有的标准不变（即≥2 mm）；③ Tis 期或 T1、T2 期中肿瘤直径<3 cm 者可考虑谨慎入组；④ 允许单纯乳腺导管内原位癌接受 APBI 但必须同时满足：乳腺 X 线筛查发现、核分级低到中级别、肿块直径≤2.5 cm及切缘≥3 mm；⑤ ER 阳性；⑥ 前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫是 N0 期的患者；⑦ 单中心病变。新共识降低了“合适”APBI 治疗的年龄（从 60 岁降至 50 岁），并将低危导管内原位癌纳入“适合”人群，而切缘情况标准未改变，仍是≥2 mm。
APBI 已经在过去 10 年里经过一定数量的试验以及超过数千例患者的考验。尽管 APBI 治疗早期乳腺癌取得了较好的预后及令人满意的美容效果，但关于 APBI 仍有许多问题需要进一步的深入研究，比如：① 目前 APBI 所给予的分割方式和照射剂量是参考全乳腺放疗的经验之谈；② APBI 放疗靶区的确定现无统一标准。因此，在早期乳腺癌保乳术后 APBI 是否可以完全取代全乳腺照射仍需要临床大样本的长期随访。在目前的关于 APBI 的临床试验中，大概有 90% 甚至更多入组的患者是 T1 期、N0 期和激素敏感患者，其相关的随机研究结果虽然还未发表，但已有的数据表明局部控制率令人满意[37-38]。其他大型随机 Ⅲ 期临床试验，包括 NSABP-39/RTOG 0413 试验和 APBI 随机试验 RTAPBI 的研究结果值得期待。
6 保乳术后区域淋巴结的照射
目前已经明确，术后放疗不仅能减少早期乳腺癌保乳术后患者的局部区域复发，也能减少包括远处转移在内的首次复发事件，从而转化成 OS 的获益。然而进一步研究发现，始终没有临床试验来回答生存获益是来自于局部还是区域淋巴结复发的降低？对于保乳术后 T1～2N1 期患者和部分高危 N0 期患者，区域淋巴结照射的价值也没有定论。
2015 年发表的 MA.20 研究[39]旨在填补关于保乳术后区域淋巴结预防性照射获益的研究空白。该研究共纳入了 1 832 例早期乳腺癌保乳术后具有高危因素的患者，其中 916 例接受区域淋巴结照射。中位随访 9.5 年的结果显示，接受区域淋巴结放疗后患者的 10 年无病生存率（82% 比 77%，P=0.01）、无孤立局部区域疾病生存率（95.2% 比 92.2%，P=0.009）和无远处转移生存率（86.3% 比 82.4%，P=0.03）均显著改善，但未能显著改善患者的 OS，区域淋巴结照射组和单纯全乳放疗组的 10 年 OS 率分别为 82.8% 和 81.8%（HR=0.91，P=0.38）。该研究证实了区域淋巴结照射在保乳术后腋窝淋巴结阳性患者中的生存获益。但在 Z0011 研究[40]中，相似的入组标准下仅有不到 20% 的患者接受了区域淋巴结照射，5 年 OS 率高达 92% 左右。如果对符合 Z0011 研究入组标准的患者全部按照 MA.20 研究的方式进行治疗，很可能会存在过度治疗的问题。因此，如何结合分子分型将早期乳腺癌中的复发高危患者真正准确地筛选出来，可能是下一步的研究方向。
EORTC 22922-10925 研究[41]更侧重于讨论内乳淋巴结照射的价值。该研究中入组了 4 004 例患者，有 76.1% 的患者接受了保乳手术。入组标准更侧重于内乳复发高危患者，区域淋巴结照射范围包括锁骨上、下区和内乳淋巴结区。该研究[41]显示，区域淋巴结照射使乳腺癌特异死亡率显著降低（12.5% 比 14.4%，P=0.02），10 年无病生存率（72.1% 比 69.1%，P=0.04）和无远处转移生存率（78% 比 75%，P=0.02）显著改善，但区域淋巴结照射未带来 OS 获益，区域淋巴结照射组和未照射组的 10 年 OS 率分别为 82.3% 和 80.7%（P=0.06）。亚组分析结果显示，腋窝淋巴结阳性数目与区域淋巴结照射的 OS 以及无进展生存期（DFS）获益均无明显相关性[41]。目前对于腋窝淋巴结阴性患者无须进行区域淋巴结照射已经达成共识，但是该亚组分析结果提示，腋窝淋巴结阴性患者中可能存在部分可以从区域淋巴结放疗中获益的复发高危患者。如何结合分子分型、基因预后指标等信息准确地区分这部分高危患者以避免治疗不足，是值得我们思考的问题。
7 小结
保乳术后放疗近年来不断完善，在多方面取得了进展，其他还包括乳腺内导管原位癌的放疗、三阴性乳腺癌的保乳放疗、前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结照射、质子治疗在早期乳腺癌中的应用、瘤床放疗同步加量与序贯加量的比较等方面。由于篇幅所限，笔者只论述了其中一部分。随着放疗技术的进步以及分子分型对传统放疗指征的优化，乳腺癌保乳术后放疗将呈现更为精准的趋势。