引用本文： 宋英杰, 全昌银, 曹胜华, 章园, 邵新宏, 王朝晖, 樊涛. 腹腔镜围术期后 mFOLFOX6 联合阿司匹林治疗进展期胃癌的临床观察. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(2): 166-170. doi: 10.7507/1007-9424.201708011 复制
我国有超过 80% 的胃癌患者诊断时即为进展期胃癌，5 年生存率仅为 20%～30%[1]，根治性外科手术是临床治愈进展期胃癌患者的首选和唯一希望[2-4]。但进展期胃癌多伴有淋巴结转移[5]，手术根治率较低，术后易复发，一般需进行联合化疗的综合治疗[6]。本研究对腹腔镜围术期后的进展期胃癌采用 mFOLFOX6 方案联合阿司匹林治疗，取得了一定疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准及分组
1.1.1 纳入标准
① 胃窦癌，肿瘤直径≤5 cm；② 行腹腔镜下 D2 远端胃大部切除术（毕罗Ⅰ式）、淋巴结清扫数目>15 枚及 2010 年第 7 版胃癌 AJCC TNM 分期ⅡA～ⅢB 期者；③ 未接受过抗肿瘤治疗的初治者；④ 东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态（PS）评分<2 分；⑤ 所有病例化疗前查三大常规、肝肾功能、电解质正常，心电图正常，无化疗禁忌证，预计生存期 3 个月以上。
1.1.2 排除标准
合并严重心、肺、脑等器官疾病，中转为开腹手术，有腹腔广泛转移、远处转移及有化疗禁忌证者。
1.1.3 分组
本研究由普外科和肿瘤科协作完成，采用单盲队列研究，分为 mFOLFOX6+阿司匹林组和 mFOLFOX6 组。单用 mFOLFOX6 治疗者安排在普外科，采用 mFOLFOX6+阿司匹林治疗者安排在肿瘤科。
1.2 治疗方法
所有患者化疗前均告知相关风险并签署知情同意书，本研究经笔者所在医院伦理委员会批准。
mFOLFOX6 组手术结束后单用 mFOLFOX6 方案化疗，化疗方案为：奥沙利铂 85 mg/m2 静脉滴注 2 h，第 1 天；亚叶酸钙 400 mg/m2 静脉滴注 2 h，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 静脉注射，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2 泵控持续静脉滴注 46～48 h。每 14 d 为 1 个周期，每 4 周期评价疗效。
mFOLFOX6+阿司匹林组手术结束后除采用 mFOLFOX6 方案化疗外，于化疗期间、化疗间歇期间及 3 年随访期间均持续口服阿司匹林肠溶片，100 mg/d。
2 组所有患者至少完成 4 个周期的化疗。化疗期间常规护肝、护胃及止吐对症治疗。每个周期均检测血常规、大便常规+潜血、肝肾功能、CEA、CA125、CA724 及心电图。
1.3 观察指标
① 疗效评价：主要疗效指标为中位生存期、3 年累积总生存率及 3 年累积无病生存率，次要疗效指标为复发率或转移率。② 毒副反应：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、恶心、呕吐及周围神经病变。行胃镜、全腹 CT、胸部 CT、CEA、CA125、CA724 及浅表淋巴结彩超检查以评价肿瘤复发或转移情况，复发、转移者被定义为疾病进展。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 16.0 统计软件对数据进行分析。计数资料比较采用 χ2 检验，生存率用 Kaplan-Meier 法计算，采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的一般资料
前瞻性纳入了笔者所在医院 2011 年 1 月至 2014 年 1 月期间收治的 107 例符合条件的进展期胃癌患者，其中 mFOLFOX6 组 50 例，mFOLFOX6+阿司匹林组 57 例，2 组患者在性别、年龄、病理类型、PS 评分、术后分期等一般情况比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组患者基线资料比较
2.2 2 组患者的毒副反应
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组常见的毒副反应见表 2。2 组的毒副反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。2 组均未观察到消化道出血，其中粒细胞减少最常见。常规应用粒细胞集落因子治疗后均恢复正常。
表2
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组的毒副反应比较［例(%)］
2.3 2 组患者的复发、转移及疾病进展情况
mFOLFOX6+阿司匹林组的疾病进展率明显低于 mFOLFOX6 组，差异有统计学意义（P=0.032），但复发率（P=0.180）和转移率（P=0.142）在 2 组间比较差异无统计学意义。见表 3。
表3
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组复发、转移及疾病进展情况比较［例(%)］
2.4 2 组患者的生存情况
2 组患者的随访时间 4～45 个月，中位随访时间 3.5 年。mFOLFOX6+阿司匹林组和 mFOLFOX6 组的随访率分别为 94.7%（54/57）和 92.0%（46/50）。与 mFOLFOX6 组比较，mFOLFOX6+阿司匹林组的中位生存期明显延长，差异有统计学意义（P=0.043），3 年总生存率和3 年无病生存率明显提高（P=0.042、P=0.021），具体情况见表4。mFOLFOX6+阿司匹林组的 3 年累积总生存情况和 3 年累积无病生存情况均明显好于 mFOLFOX6 组（P=0.015、P=0.037）。见图 1。但 mFOLFOX6+阿司匹林组和 mFOLFOX6 组的 2 年总生存率分别为45.61%（26/57）和 32.0%（16/50）差异无统计学意义(χ2=2.06；P=0.150)。
表4
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组患者的生存情况
图1
2 组患者的 3 年累积总生存和无病生存曲线比较
a：3 年累积总生存曲线；b：3 年累积无病生存曲线
3 讨论
胃癌是最常见恶性肿瘤之一，是严重威胁我国乃至全球人民健康的恶性肿瘤，预后不良是全球性的难题[7]。我国胃癌每年新发病例约为 68 万例，占全球发病病例的一半左右，且大部分患者诊断时已为进展期胃癌，在我国其发病率和病死率均列恶性肿瘤的前 3 位[8]。
目前，胃癌的治疗仍以手术切除为主，但单纯手术的疗效甚差，特别是进展期胃癌，其术后 5 年生存率也只有 20%～30%[1]，作为综合治疗重要组成部分的化疗，是当今治疗胃癌的重要手段之一[9]。然而至今仍缺少对胃癌具有特效的药物，仅能缓解症状或延长生存期。因此，探讨胃癌术后的辅助治疗方法具有重要的现实意义。
临床上 mFOLFOX6 方案虽已经广泛应用于胃癌的一线化疗[10-14]，其有效率仅为 51%～56%[15-16]。mFOLFOX6 方案中的细胞周期特异性药物 5-氟尿嘧啶是胃癌药物治疗的基石，静脉给药后，其血浆半衰期仅为 10 min，有一定的时间依存性，采用长时间低剂量持续静脉滴入方法能提高疗效。亚叶酸钙是 5-氟尿嘧啶的生化调节剂，增加 5-氟尿嘧啶的疗效。奥沙利铂属于第 3 代铂类衍生物，可通过产生水化衍生物作用于 DNA，形成链内和链间交联，抑制 DNA 合成，从而产生细胞毒作用并诱导细胞凋亡，奥沙利铂与 5-氟尿嘧啶两者具有协同抗肿瘤作用[17]；奥沙利铂有剂量累积性外周神经毒性反应，停药后一般能恢复，但其消化道反应轻，且肾毒性轻于顺铂，骨髓抑制轻于卡铂。
肿瘤患者血液大多处于高凝状态，D-二聚体高，应用低剂量（75～100 mg/d）阿司匹林可以预防静脉血栓的发生且具有抗癌作用。Fletcher[18]报道，阿司匹林能降低结直肠癌死亡率和长期发生结直肠癌的风险。麻省总医院研究团队[19]发现，规律服用阿司匹林可显著降低恶性肿瘤的整体风险，主要是消化道肿瘤的风险，该研究团队分析了两项长达 32 年针对 13.6 万名参与者的研究数据，发现规律服用阿司匹林的患者（至少 1 周服用 2 次标准剂量或低剂量的阿司匹林）较未规律服用阿司匹林患者整体恶性肿瘤的风险降低了 3%，其中结直肠癌的风险降低了 19%，胃肠道癌的风险降低了 15%。还有研究[20]显示，阿司匹林可诱导胃癌细胞凋亡，其机制为通过激活蛋白激酶 C 信号系统，继而启动半胱天冬酶瀑布式级联反应，最终导致细胞凋亡。另外有研究[21]发现，在胃癌的化疗中加用阿司匹林可以增强化疗药物的临床疗效，起到化疗增敏作用，而且持续服用阿司匹林并不增加胃黏膜出血的风险。因此，鉴于既往阿司匹林在胃癌等消化道肿瘤中作用的研究，本研究设计了 mFOLFOX6 与阿司匹林联合用于进展期胃癌腹腔镜手术后的治疗，结果显示，与 mFOLFOX6 组比较，mFOLFOX6+阿司匹林组患者术后的疾病进展率更低（P<0.05），其中位生存期延长（P<0.05），3 年生存率和无瘤生存率均明显提高（P<0.05），但 2 组的 2 年生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），结果提示，阿司匹林对胃癌的抗癌作用可能依赖于较长时间的药物累积效应，而并非体现于在短期疗效。笔者分析其提高生存率的机制为：① 阿司匹林封锁 COX-2 通路，因为 COX-2 表达是通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡并诱导血管生成与胃癌发生密切关系[22-23]；② 阿司匹林还可通过 COX-2 非依赖性机制发挥抗癌作用，如抑制核因子 κB、诱导一氧化氮合酶及抑制蛋白酶体系统[24]；③ 阿司匹林与 mFOLFOX6 方案化疗联合使用，能有效增加 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，起到了化疗增敏作用。
综上，腹腔镜围术期后 mFOLFOX6+阿司匹林治疗进展期胃癌的临床效果显著，可降低疾病进展率，能提高 3 年生存率而不增加毒副作用。当然，由于本研究样本量仍偏少，还有待多中心、大样本的临床数据进一步支持和研究。
我国有超过 80% 的胃癌患者诊断时即为进展期胃癌，5 年生存率仅为 20%～30%[1]，根治性外科手术是临床治愈进展期胃癌患者的首选和唯一希望[2-4]。但进展期胃癌多伴有淋巴结转移[5]，手术根治率较低，术后易复发，一般需进行联合化疗的综合治疗[6]。本研究对腹腔镜围术期后的进展期胃癌采用 mFOLFOX6 方案联合阿司匹林治疗，取得了一定疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准及分组
1.1.1 纳入标准
① 胃窦癌，肿瘤直径≤5 cm；② 行腹腔镜下 D2 远端胃大部切除术（毕罗Ⅰ式）、淋巴结清扫数目>15 枚及 2010 年第 7 版胃癌 AJCC TNM 分期ⅡA～ⅢB 期者；③ 未接受过抗肿瘤治疗的初治者；④ 东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态（PS）评分<2 分；⑤ 所有病例化疗前查三大常规、肝肾功能、电解质正常，心电图正常，无化疗禁忌证，预计生存期 3 个月以上。
1.1.2 排除标准
合并严重心、肺、脑等器官疾病，中转为开腹手术，有腹腔广泛转移、远处转移及有化疗禁忌证者。
1.1.3 分组
本研究由普外科和肿瘤科协作完成，采用单盲队列研究，分为 mFOLFOX6+阿司匹林组和 mFOLFOX6 组。单用 mFOLFOX6 治疗者安排在普外科，采用 mFOLFOX6+阿司匹林治疗者安排在肿瘤科。
1.2 治疗方法
所有患者化疗前均告知相关风险并签署知情同意书，本研究经笔者所在医院伦理委员会批准。
mFOLFOX6 组手术结束后单用 mFOLFOX6 方案化疗，化疗方案为：奥沙利铂 85 mg/m2 静脉滴注 2 h，第 1 天；亚叶酸钙 400 mg/m2 静脉滴注 2 h，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 静脉注射，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2 泵控持续静脉滴注 46～48 h。每 14 d 为 1 个周期，每 4 周期评价疗效。
mFOLFOX6+阿司匹林组手术结束后除采用 mFOLFOX6 方案化疗外，于化疗期间、化疗间歇期间及 3 年随访期间均持续口服阿司匹林肠溶片，100 mg/d。
2 组所有患者至少完成 4 个周期的化疗。化疗期间常规护肝、护胃及止吐对症治疗。每个周期均检测血常规、大便常规+潜血、肝肾功能、CEA、CA125、CA724 及心电图。
1.3 观察指标
① 疗效评价：主要疗效指标为中位生存期、3 年累积总生存率及 3 年累积无病生存率，次要疗效指标为复发率或转移率。② 毒副反应：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、恶心、呕吐及周围神经病变。行胃镜、全腹 CT、胸部 CT、CEA、CA125、CA724 及浅表淋巴结彩超检查以评价肿瘤复发或转移情况，复发、转移者被定义为疾病进展。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 16.0 统计软件对数据进行分析。计数资料比较采用 χ2 检验，生存率用 Kaplan-Meier 法计算，采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的一般资料
前瞻性纳入了笔者所在医院 2011 年 1 月至 2014 年 1 月期间收治的 107 例符合条件的进展期胃癌患者，其中 mFOLFOX6 组 50 例，mFOLFOX6+阿司匹林组 57 例，2 组患者在性别、年龄、病理类型、PS 评分、术后分期等一般情况比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组患者基线资料比较
2.2 2 组患者的毒副反应
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组常见的毒副反应见表 2。2 组的毒副反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。2 组均未观察到消化道出血，其中粒细胞减少最常见。常规应用粒细胞集落因子治疗后均恢复正常。
表2
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组的毒副反应比较［例(%)］
2.3 2 组患者的复发、转移及疾病进展情况
mFOLFOX6+阿司匹林组的疾病进展率明显低于 mFOLFOX6 组，差异有统计学意义（P=0.032），但复发率（P=0.180）和转移率（P=0.142）在 2 组间比较差异无统计学意义。见表 3。
表3
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组复发、转移及疾病进展情况比较［例(%)］
2.4 2 组患者的生存情况
2 组患者的随访时间 4～45 个月，中位随访时间 3.5 年。mFOLFOX6+阿司匹林组和 mFOLFOX6 组的随访率分别为 94.7%（54/57）和 92.0%（46/50）。与 mFOLFOX6 组比较，mFOLFOX6+阿司匹林组的中位生存期明显延长，差异有统计学意义（P=0.043），3 年总生存率和3 年无病生存率明显提高（P=0.042、P=0.021），具体情况见表4。mFOLFOX6+阿司匹林组的 3 年累积总生存情况和 3 年累积无病生存情况均明显好于 mFOLFOX6 组（P=0.015、P=0.037）。见图 1。但 mFOLFOX6+阿司匹林组和 mFOLFOX6 组的 2 年总生存率分别为45.61%（26/57）和 32.0%（16/50）差异无统计学意义(χ2=2.06；P=0.150)。
表4
mFOLFOX6 组和 mFOLFOX6+阿司匹林组患者的生存情况
图1
2 组患者的 3 年累积总生存和无病生存曲线比较
a：3 年累积总生存曲线；b：3 年累积无病生存曲线
3 讨论
胃癌是最常见恶性肿瘤之一，是严重威胁我国乃至全球人民健康的恶性肿瘤，预后不良是全球性的难题[7]。我国胃癌每年新发病例约为 68 万例，占全球发病病例的一半左右，且大部分患者诊断时已为进展期胃癌，在我国其发病率和病死率均列恶性肿瘤的前 3 位[8]。
目前，胃癌的治疗仍以手术切除为主，但单纯手术的疗效甚差，特别是进展期胃癌，其术后 5 年生存率也只有 20%～30%[1]，作为综合治疗重要组成部分的化疗，是当今治疗胃癌的重要手段之一[9]。然而至今仍缺少对胃癌具有特效的药物，仅能缓解症状或延长生存期。因此，探讨胃癌术后的辅助治疗方法具有重要的现实意义。
临床上 mFOLFOX6 方案虽已经广泛应用于胃癌的一线化疗[10-14]，其有效率仅为 51%～56%[15-16]。mFOLFOX6 方案中的细胞周期特异性药物 5-氟尿嘧啶是胃癌药物治疗的基石，静脉给药后，其血浆半衰期仅为 10 min，有一定的时间依存性，采用长时间低剂量持续静脉滴入方法能提高疗效。亚叶酸钙是 5-氟尿嘧啶的生化调节剂，增加 5-氟尿嘧啶的疗效。奥沙利铂属于第 3 代铂类衍生物，可通过产生水化衍生物作用于 DNA，形成链内和链间交联，抑制 DNA 合成，从而产生细胞毒作用并诱导细胞凋亡，奥沙利铂与 5-氟尿嘧啶两者具有协同抗肿瘤作用[17]；奥沙利铂有剂量累积性外周神经毒性反应，停药后一般能恢复，但其消化道反应轻，且肾毒性轻于顺铂，骨髓抑制轻于卡铂。
肿瘤患者血液大多处于高凝状态，D-二聚体高，应用低剂量（75～100 mg/d）阿司匹林可以预防静脉血栓的发生且具有抗癌作用。Fletcher[18]报道，阿司匹林能降低结直肠癌死亡率和长期发生结直肠癌的风险。麻省总医院研究团队[19]发现，规律服用阿司匹林可显著降低恶性肿瘤的整体风险，主要是消化道肿瘤的风险，该研究团队分析了两项长达 32 年针对 13.6 万名参与者的研究数据，发现规律服用阿司匹林的患者（至少 1 周服用 2 次标准剂量或低剂量的阿司匹林）较未规律服用阿司匹林患者整体恶性肿瘤的风险降低了 3%，其中结直肠癌的风险降低了 19%，胃肠道癌的风险降低了 15%。还有研究[20]显示，阿司匹林可诱导胃癌细胞凋亡，其机制为通过激活蛋白激酶 C 信号系统，继而启动半胱天冬酶瀑布式级联反应，最终导致细胞凋亡。另外有研究[21]发现，在胃癌的化疗中加用阿司匹林可以增强化疗药物的临床疗效，起到化疗增敏作用，而且持续服用阿司匹林并不增加胃黏膜出血的风险。因此，鉴于既往阿司匹林在胃癌等消化道肿瘤中作用的研究，本研究设计了 mFOLFOX6 与阿司匹林联合用于进展期胃癌腹腔镜手术后的治疗，结果显示，与 mFOLFOX6 组比较，mFOLFOX6+阿司匹林组患者术后的疾病进展率更低（P<0.05），其中位生存期延长（P<0.05），3 年生存率和无瘤生存率均明显提高（P<0.05），但 2 组的 2 年生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），结果提示，阿司匹林对胃癌的抗癌作用可能依赖于较长时间的药物累积效应，而并非体现于在短期疗效。笔者分析其提高生存率的机制为：① 阿司匹林封锁 COX-2 通路，因为 COX-2 表达是通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡并诱导血管生成与胃癌发生密切关系[22-23]；② 阿司匹林还可通过 COX-2 非依赖性机制发挥抗癌作用，如抑制核因子 κB、诱导一氧化氮合酶及抑制蛋白酶体系统[24]；③ 阿司匹林与 mFOLFOX6 方案化疗联合使用，能有效增加 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，起到了化疗增敏作用。
综上，腹腔镜围术期后 mFOLFOX6+阿司匹林治疗进展期胃癌的临床效果显著，可降低疾病进展率，能提高 3 年生存率而不增加毒副作用。当然，由于本研究样本量仍偏少，还有待多中心、大样本的临床数据进一步支持和研究。
