引用本文： 程若川, 刘文. 再次手术中央区淋巴结清扫中甲状旁腺保护的难点及策略. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(10): 1173-1179. doi: 10.7507/1007-9424.201707100 复制
甲状腺癌的发病率逐年增长，据 2017 年国家癌症中心[1]发布的最新数据显示，甲状腺癌的发病率已位居中国女性癌症发病率的第 5 位，社会及人群关注度也随之升高。因其行为学表现为惰性，绝大多数患者均能获得良好的预后和远期生存，但甲状腺癌常见的中央区淋巴结复发和此区再次手术中面临的并发症风险，仍是困扰医患双方的重要问题。随着直视微创与术中神经监测技术的普及，再次手术中喉返神经损伤已得到较好地解决，而甲状旁腺损伤的防范仍是目前的难点和造成医患纠纷的主要原因之一。术后甲状旁腺功能减退可表现出与低血钙相关的神经肌肉应激性增加、神经系统异常、外胚层组织营养变性、骨骼改变、胃肠道征象、心血管异常、转移性钙化等症状和体征，患者的生活质量降低，严重者可丧失劳动力、构成伤残。现结合笔者所在单位经验和文献报道，对再次手术中央区淋巴结清扫（reoperation for central lymph node dissection，re-CLND）中甲状旁腺保护的难点及应对策略进行分析与阐述。
1 再次手术原因分析及对甲状旁腺的影响
初始治疗中不规范的手术方式是癌复发（残留）和再次手术的主要因素。目前，国内外指南[2-4]多推荐对甲状腺癌患者施行单侧腺叶切除或全甲状腺切除，摈弃部分切除术和包块摘除术。但国内大量关于甲状腺癌再次手术的文献报道[5-11]中，患者初次手术多在基层医院完成，部分切除术、包块摘除术等不规范术式占 41.2%～87.5%，残癌率（包括癌残余或残余甲状腺复发）为 25.8%～66.3%。2007 年 1 月至 2016 年 6 月期间于笔者所在医院接受甲状腺再次手术的患者中，不规范术式占比达 52.7%（147/279），有 63.9% 的初次手术在基层医院完成。尽管中国分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）指南已推行了 5 年，国内专家学者也致力于规范化推广，但受地区或个人诊治理念和技术差异的影响，首次手术时选择不规范术式的比例并未有明显改善。我国现阶段的医疗水平决定了大多数患者的初诊是在基层医院，这也提示各地学者应在基层甲状腺医生的规范化宣传培训中有更多投入。
文献[12-15]报道，甲状旁腺意外切除率为 15%～31%（包含各类术式）。近期一项关于中央区淋巴结清扫（central lymph node dissection，CLND）的前瞻性研究[16]纳入了 170 例甲状腺手术患者，结果意外切除率为 27.6%，整枚甲状旁腺意外切除 33 例，部分甲状旁腺意外切除 14 例〔5 例病例意外切除超过 2 枚（整枚），单个包膜或部分切除多枚的例数不详〕。意外切除的甲状旁腺中有 27 枚位于右下，18 枚位于左下，左上和右上分别只有 7 枚和 10 枚，下甲状旁腺的意外切除率远高于上甲状旁腺[16]。另一项包含 386 例甲状腺手术患者的研究（包含各类术式）[17]结果示，甲状旁腺意外切除率为 20.2%，其中中央区清扫时的意外切除风险远高于其他术式〔OR=9.584，95% CI ：（4.485，20.481） 〕。在该研究中，有 25 例再手术病例，仅 4 例发生甲状旁腺意外切除（16.0%），但作者并未说明再次手术范围。中央区淋巴结复发占所有复发病例的 74%[18]，受甲状旁腺解剖特点和术区瘢痕的影响，re-CLND 对下甲状旁腺的威胁更大，因此，减少中央区淋巴结复发是甲状旁腺保护的重中之重。
在 2015 版美国甲状腺协会（ATA）指南[2]中，对大多数 cN0 期病例不推荐预防性 CLND（强烈推荐，中等质量证据），这主要是依据几项研究结果：① DTC 淋巴结转移数≤5 枚者，其复发率为 4%〔95% CI：（3%，8%）〕，转移数>5 枚者的复发率为 19%〔95%CI：（7%，21%）〕，肉眼可疑淋巴结（cN1 期）经病理证实后复发率为 22%，转移淋巴结直径<0.2 cm 者的复发率为 5%，>3 cm 者为 27%，镜下微转移的复发风险不同于 cN1 期淋巴结[19]。② cN0 期病例预防性 CLND 可能检出大量 pN1 期病变，但对远期预后的直接影响不大[20-21]。③ 微小腺外侵袭并非预后或复发的独立影响因素，其存活率与肿瘤局限于甲状腺内患者间的差异无统计学意义[22-23]。也正因如此，最新的美国癌症联合会（AJCC）甲状腺癌 TNM 分期[24]和 ATA 指南复发分层系统[2]做了相应更新，并采用了较为保守的初始标准和根据长期随访动态调整复发风险分层的评估策略。这意味着部分过去复发风险为中危的患者，现被评估为低危，从而可能在初次手术时选择较以前相对保守的切除范围（如更多的单侧叶切除或未行预防性 CLND）。中国版 DTC[3]和微小乳头状癌[25]指南（共识）均建议，在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下，至少行病灶同侧预防性 CLND（推荐级别 B，循证医学证据良好）。在 2007 年 1 月至 2016 年 6 月期间笔者所在医院收治的所有 cN0 期病例中，中央区淋巴结转移率为 34.2%（938/2 745）；同期所有复发病例中，中央区淋巴结复发占 48.4%（135/279），但其中初次手术已行 CLND 者，此区复发率仅为 12.2%（9/74）[26]。由此可见，在初次手术中选择规范化的预防性 CLND 可有效降低再手术概率和再次清扫中甲状旁腺损伤的风险。美国规范的 DTC 术后管理、长期随访系统对中国来说，短期内难以实现，且多数中国患者无法接受长期带瘤生存。在缺乏强力证据和高质量研究资料支撑的前提下，盲目依从美国指南是否合理尚值得商榷，是否会导致复发率进一步升高也需更多前瞻性研究验证。而 re-CLND 是一种典型的个性化手术，缺乏绝对的手术指征或定性指标，因此笔者认为，在没有确切评估再次进入中央区的利弊或必要性之前不可盲目实施。
2 再次手术中甲状旁腺的解剖特点
正常甲状旁腺在大小、形状、数量和位置方面多变；因此，再次手术中更应熟悉其解剖特点，掌握其位置和血供规律，从而实现功能保护。甲状旁腺为内分泌腺体，呈棕黄色、扁椭圆形小体，直径为 3～6 mm。文献[27]报道，有 48%～62% 的中国人具有 4 枚甲状旁腺，但也可出现多于或少于 4 枚的变异，多数甲状旁腺紧密附于甲状腺左、右两叶背面，常位于甲状腺固有被膜和外科被膜间的纤维囊内。笔者团队[28]先期研究发现，上甲状旁腺的血供以甲状腺下动脉上行支来源为主（68.9%），22.9% 和 8.2% 分别来源于甲状腺上动脉分支和甲状腺表面血管分支；下甲状旁腺的血供以来源于甲状腺下动脉或最下动脉分支为主（80.5%），19.5% 来源于甲状腺表面血管分支。
上甲状旁腺起源于第四鳃囊的背侧部分，与甲状腺侧叶相同，位置较恒定，85% 集中在以甲状软骨下角为圆心、半径为 1 cm 的区域内[29]。下甲状旁腺起源于第三咽囊（胸腺起源于同一咽囊的腹侧部分），最终需要经历相对较长的下降，位置变异较大，半数以上位于甲状腺后缘中下 1/3 交界范围，其余可位于甲状腺前面、胸腺内、纵隔内或甲状腺实质内。在上、下甲状旁腺下降过程中可能会出现交叉，交叉点大多处于甲状腺下动脉水平、甲状腺中下 1/3 处，因此同侧甲状旁腺可能出现在相同水平上，甚至看似融合在一起。尤其在二次手术探查中，甲状旁腺受瘢痕牵拉、压迫，形状、色泽、位置、质地等均有可能发生变化，需小心辨认，切勿盲目作出已确定 4 枚甲状旁腺的结论。尽管甲状旁腺的位置个体差异巨大，但常存在明显对称性，在胚胎期约有 60% 的上、下甲状旁腺起源位置均相对对称，而在解剖位置中有 70% 的下甲状旁腺是对称的[30]。这个认识可能有助于在 re-CLND 中对甲状旁腺的识别。
再次手术中瘢痕粘连增加了手术难度，因此，更要求初次手术中术者常规记录术中保留甲状旁腺的数目及位置，再次手术前术者应常规复习首次手术记录，了解甲状旁腺位置（包括原位保留或移植），充分认识再次手术中甲状旁腺及其血供保护的重点区域。甲状旁腺特殊的组织胚胎学和解剖学特点决定了无论是在初次手术还是在再次手术中，上甲状旁腺都是原位保护的重中之重。需注意在探查过程中应仔细分辨甲状腺下动脉上行支，杜绝大块结扎，以避免损伤上甲状旁腺血供。在re-CLND 中，下甲状旁腺更难识别，意外切除的概率更大，血供保护困难，因此应常规检查切除的标本，必要时应进行自体移植。尽力保留每一枚甲状旁腺虽是甲状腺手术的重要理念，但笔者认为下甲状旁腺与中央区淋巴结的关系密切，应在实现彻底清扫的前提下合理选择自体移植或原位保留，在肿瘤侵犯甲状旁腺时，应将其一并切除。
3 再次手术的时机
在初次手术行甲状腺全切除的 DTC 患者的随访过程中（包含接受和未接受 131I 清甲治疗者），有 11%～19% 的低危患者、21%～22% 的中危患者和 16%～18% 的高危患者的生化指标异常〔甲状腺球蛋白（Tg）>1 ng/mL 或促甲状腺激素（TSH）刺激下 Tg>10 ng/mL〕而影像学检查阴性[31-32]。研究者[31-32]对前述的初次手术行甲状腺全切除的 DTC 患者进行随访 5～10 年后发现，仅有 8%～17% 的患者经影像学检查发现病灶证据，19%～27% 的患者持续高水平 Tg 但无影像学病灶证据，高达 56%～68% 的患者最终疾病稳定，无死亡病例。对于此类影像学阴性患者需要更密切的追踪观察，排除实验室误差，同时监测 Tg 水平变化，对 Tg 水平进行性升高的患者，可以考虑给予经验性131I 治疗，以降低复发风险和提高无瘤生存率。
术后影像学检查提示存在异常表现的 DTC 患者，即使经131I 治疗，仍有 50%～85% 的病灶持续存在，50% 的患者可能出现远处转移，且死亡率高达 11%[33-34]。研究[33-35]显示，手术对于局部复发转移灶的缓解率达 29%～51%。因此需及时明确诊断和手术干预。甲状腺癌可疑颈部淋巴结转移的超声特点包括（特异度）[36-38]：① 微钙化（93%～100%）；② 囊性变（91%～100%）；③ 内部高回声（43%～95%）；④ 外周血管丰富（57%～93%）；⑤ 短轴切面>5 mm（96%）；⑥ 圆形或类圆形（70%）；⑦ “门”形态消失（29%）。但对于复发病例，应注意鉴别术后瘢痕、淋巴结反应性增生和初次手术使用的止血材料或丝线线结所致的回声改变。对可疑复发病灶，应由经验丰富的超声科医师帮助诊断，如仍难以明确诊断，可采取细针穿刺活检（FNA）或 FNA-Tg 检查。
文献报道，少量较小的淋巴结复发病灶常在长期随诊中无明显进展，且并未发现此类复发影响死亡率[39-40]，而体积较大或呈浸润性的复发灶则不同[41-42]。2015 版 ATA 指南[2]和中国复发 DTC 诊治共识[43]分别将中央区淋巴结最小径≥0.8 cm 和>1 cm 作为手术干预的临界点，但在随访过程中，病灶增大或威胁其他器官组织时应及时处理。两次手术的间隔时间过短、术区水肿消退不理想及组织间隙清晰度差时，甲状旁腺的保护更加困难。对需再次手术的病例，应及早（术后 1 周内）或待术区水肿消退（术后 3 个月）后施行，但时机必须结合患者情况和初次手术情况决定，故再次强调在没有确切评估再次进入中央区的利弊或必要性之前不可盲目实施。再次手术后的 TSH 抑制治疗应按高危组标准，即目标值<0.1 mU/L，因心血管、骨骼或其他系统因素无法耐受者，也可个性化制定抑制目标，但应尽量接近达标值。
4 再次手术的技术要领
4.1 甲状旁腺的定位与定性
初次手术时术者可通过术中纳米炭负显影技术辨识甲状旁腺，但在 re-CLND 中，由于淋巴管被破坏而无法应用；Zuckerkandl 结节在人群中普遍存在，上甲状旁腺多位于其头侧 5 mm 范围内，但在再次手术中，可能因甲状腺结构破坏而无法发挥其解剖定位作用[44-45]。Falco 等[46]术中采用近红外自体荧光法识别甲状旁腺，结果甲状旁腺（47.60）、甲状腺（22.32）及术区其他组织（9.27）的荧光强度比较差异具有统计学意义（P<0.001）。Hou 等[47]证实，术中采用光学相干断层扫描技术识别甲状旁腺简单可行。另几项应用近红外线和光学技术辨识甲状旁腺的研究[48-49]也取得了满意的效果，此类技术虽在再次手术中对甲状旁腺的保护可起到良好效果，但因造价昂贵，在国内应用较少。国内钟琦等[50]报道，术中快速滴注亚甲蓝（3～4 mg/kg）可实现较好的正显影效果，且在再次手术中也可发挥同样作用。但无论借助何种技术设备，再次手术中甲状旁腺的定位仍需建立在熟悉解剖、精细操作和丰富的手术经验之上。
术中常出现甲状旁腺与转移淋巴结无法辨认的情况，如将转移淋巴结错误移植，则可能造成严重的医源性肿瘤种植事故。临床中常取一小块可疑甲状旁腺组织，通过快速冰冻病理学检查证实其组织来源，但该法需耗时至少 30 min。李永平等[51]对可疑组织进行 FNA 检查，其染色时间约为 1 min，整个过程耗时仅需 3～5 min，且鉴定淋巴结和甲状旁腺的准确率分别为 100% 和 93.1%，可达到与冰冻病理学检查几乎相同的效果。
4.2 术前转移淋巴结的精准定位
颈部中央区淋巴结多集中在气管前、喉前及胸锁关节上方和后方的空隙内，并被脂肪组织包绕，而靠近上甲状旁腺位置区域则淋巴结相对较少。这个特性也决定了中央区淋巴结复发时，绝大多数转移淋巴结位于甲状腺中、下极周边区域，因此我们可以通过再次手术前的超声检查对转移淋巴结进行精确定位，从而降低副损伤的发生率。笔者所在中心针对复发患者，术前均由有经验的超声医师进行一次或多次转移灶定位，根据超声所见选择继续观察或手术。在笔者所在中心行 re-CLND 的 135 例患者中，共有 21 例术后出现低钙血症症状，8 例于再次手术后 6 个月内恢复，13 例出现永久性低钙血症症状（随访 13～93 个月）。术前针对转移淋巴结好发部位进行细致的超声定位和局部体表标记可提高手术的彻底性，并根据精准的中央区淋巴结评估决定二次手术进入中央区的必要性，以降低永久性甲状旁腺功能减退的发生概率[52]。笔者认为，所有接受 re-CLND 的患者术前均应行超声和（或）FNA 检查，明确残余癌或转移淋巴结位置，如上甲状旁腺位置周围区域未探及淋巴结，则术中不必强行解剖分离瘢痕组织，以免造成甲状旁腺血供损伤。
4.3 手术操作要领
对复发病例应采取广泛、彻底的手术范围（至少包括补充甲状腺全切除和中央区淋巴结手术），并保留重要器官或结构的功能。但因出现术野瘢痕、解剖改变，常无法达到理想的切除范围，此时更应权衡手术并发症和癌残余的利弊关系，尽可能切除所有残余甲状腺和转移淋巴结，以便术后继续治疗和监测。再次手术中的解剖更加复杂，并发症风险更高，因此更应贯彻多学科协作（multi-disciplinary team，MDT）的术前评估原则并由经验丰富的专科医师完成手术，这也是降低甲状旁腺损伤发生率的重要保证之一。据一项多中心研究[53]报道，和>5 年手术经验的医师相比，<2 年手术经验医师组的永久性甲状旁腺损伤的发生率升高了 3.5 倍（0.6% 比 2.7%）。国内报道，由有经验的外科医师完成 re-CLND，其暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为 10.1% 和 1.8%[54]。由于术区解剖改变，“脱帽技术”“精细被膜解剖”“三级血管处理”等常用的甲状旁腺保护手术技巧可能无法应用，但部分患者初次手术时甲状腺背侧区域并未做过多处理，再次手术中可用蚊氏钳仔细从粘连较轻处开始分离，寻找自然间隙，尽量减少瘢痕组织对术区解剖的影响。术中也可通过实时监测 PTH 水平，及时发现甲状旁腺意外切除或损伤，及早处理[55]。术后需对甲状旁腺的血供观察数分钟，如甲状旁腺呈黑紫色，可用“针刺放血”法解除淤血。
目前，FOUCS 超声刀已在甲状腺手术中广泛应用，可基本实现无血化操作，视野清晰。但需注意，超声刀头的温度为 80～100℃[56]，操作中应时刻谨记将功能臂朝上，以减少甲状旁腺组织的热损伤。在使用能量平台靠近甲状旁腺及其血供操作时也应调至低档，间隔适当距离，并用生理盐水纱布隔离；如需更换针型刀头或双极电凝更应注意输出能量档位的适时转换。对于甲状旁腺或血供解剖确实难以显露者，使用显微镜辅助可获得一定帮助[57]。再次手术中应做到全神贯注、精益求精，切勿“贪多冒进”，减少不必要的血管和组织损伤，把“不轻易放弃任何一枚旁腺”和“1+X”原则落在实处。
4.4 常规自体移植的争议和自体移植方法
上甲状旁腺的原位保留已达成共识，但在下甲状旁腺的保护中，有观点认为在 CLND 过程中，难以避免血供损伤，即使原位保留，术后也可能因为缺血或淤血改变而影响其功能，而常规自体移植可使甲状旁腺的功能得到更好地保护。几项研究[58-60]表明，术中常规移植 1～2 枚甲状旁腺，几乎可避免永久性低钙血症的发生。Wei 等[61]通过回顾性分析证实，自体移植组的永久性低钙血症发生率为 0.9%，而原位保留组为 3.8%。国内张浩[62]也认为，在 CLND 中，下甲状旁腺保护应以自体移植为主。而笔者团队[63]在前期研究中，于原位保留的甲状旁腺旁留置引流管，并在术后 24 h 和 48 h 通过内镜观察甲状旁腺的色泽，结果发现，8 枚具有明显血管蒂的甲状旁腺的色泽均正常，5 枚无明显血管蒂的甲状旁腺中有 3 枚色泽正常。该研究证实，只要血管蒂得到较好的保护，甲状旁腺的存活率较高。尽管在再次手术中，甲状旁腺及血供的原位保护难度更高，但笔者认为，在术中首先应尽力原位保留，确实无法原位保留时再进行自体移植，而不应将其作为第一选择，术中仔细解剖标本亦可作为良好的补救措施。在可实现甲状旁腺及其血供原位保留的前提下，选择常规自体移植不符合伦理标准。但是，在 re-CLND 中，瘢痕和增生血管可能导致手术医生错误判断甲状旁腺的血供情况，因此应适当放宽自体移植标准。应特别强调仔细检查所有再手术标本中有无被意外切除的甲状旁腺。
手术中不能原位保留或被意外切除的甲状旁腺经病理证实后应将其切成<1 mm 的颗粒状，分散移植于切开的胸锁乳突肌或带状肌（“口袋”）中，如肿瘤在局部浸润严重时，估计复发的可能性较大，可将甲状旁腺组织移植于前臂肌肉或三角肌内，并在手术记录中详细记入。目前临床中多采用的方法是，将甲状旁腺置于预先准备的 0 ℃～4 ℃ 的平衡盐溶液中，待手术结束后进行自体移植。笔者团队经动物实验[64]证实，离体甲状旁腺应保存在 4 ℃ 的生理盐水中，并尽可能在较短时间内完成移植，以提高存活率。
5 术前准备和术后预防性补钙
研究[65-66]显示，术前钙离子水平降低者术后出现暂时性低钙血症的可能性显著增高。术前钙离子水平≤2.27 mmol/L 时可预测 29%～58% 的暂时性低钙血症[66-67]。另几项研究[68-70]显示，暂时性低钙血症与术前25-羟基维生素D水平相关，其水平较低时暂时性低钙血症的风险增高。在术前准备中，应注意上述因素，可在血清学指标异常纠正后再行手术，对于无法纠正者应告知患者及家属存在更高并发症风险的可能。
Edafe 等[71]通过对近 20 年的 115 篇相关文献进行 meta 分析后发现，可通过术中、术后监测血钙水平、PTH 水平等，以早期预测低钙血症的发生，并有选择地针对性预防性补钙，从而降低因过量补钙而导致的心肌梗死、癫痫等风险[72]。笔者团队[73]在国内较早开展甲状腺术后预防性补钙的研究，证实预防性补钙可有效降低低钙血症的发生率。这可能是因为 PTH 分泌主要受血清钙离子浓度的负反馈调节，而甲状旁腺主细胞对低血钙极为敏感，术后预防性补钙可直接增加血钙浓度，减少低血钙对甲状旁腺的刺激，能暂时减少 PTH 分泌，使受损的甲状旁腺细胞得到休息，促进腺体功能恢复。相反，在缺血缺氧状态下，超负荷分泌 PTH 可使糖酵解增强，乳酸生成增多，可能进一步加重甲状旁腺细胞的缺氧性损伤，使低钙血症发生率增加[47]。笔者认为，在无补钙相关禁忌证时，应对 re-CLND 患者常规行预防性补钙，降低并发症发生风险。
6 医患沟通和医疗文书
所有甲状腺手术记录中均应详细记录每一枚甲状旁腺的探查、显露及其血供保护情况，如术中进行了自体移植，应详细描述移植位置，以便再次手术医师查阅。再次手术前手术医师应重视复习既往手术记录的必要性，术前即了解既往手术原位保留或自体移植的甲状旁腺数目和位置，对术中需甲状旁腺保护的重点区域做到心中有数。即使术前与术中做了充足的准备和预防，永久性甲状旁腺功能减退的发生率仍高达 1.9%～6.5%[16-17, 74-75]。因此，再次手术前，更应告知患者及家属手术并发症的风险及后果，患者及家属知情同意并签字确认后方可进行，术前谈话应亲力亲为，耐心讲解手术并发症风险与肿瘤残余风险间的矛盾，换位思考，取得患者及家属的信任。这一点在 re-CLND 中尤为重要。
虽经种种措施预防，但可能仍有部分或大块甲状旁腺组织被意外切除并在病理标本中发现，在手术医师和病理医师的医疗文书中常出现“误切”字样，虽然业内人士均理解此为严密保护措施前提下的低概率意外事件，但因其字面意思易使患者产生误解，建议记录为“意外切除”。
总之，甲状旁腺损伤是 re-CLND 的主要并发症。术前多学科联合评估进入中央区的必要性非常重要；术者要想做到对甲状旁腺的辨识和保护，需要对其解剖位置和血供走行的深入理解，也需要长时间的手术技巧和经验的积累。手术医师应认真做好术前积极准备与精准定位，术中精细操作与合理移植，术后规范记录与临床干预，环环相扣，缺一不可，尽最大可能“挽救”每一枚甲状旁腺，改善每一例患者的预后。
甲状腺癌的发病率逐年增长，据 2017 年国家癌症中心[1]发布的最新数据显示，甲状腺癌的发病率已位居中国女性癌症发病率的第 5 位，社会及人群关注度也随之升高。因其行为学表现为惰性，绝大多数患者均能获得良好的预后和远期生存，但甲状腺癌常见的中央区淋巴结复发和此区再次手术中面临的并发症风险，仍是困扰医患双方的重要问题。随着直视微创与术中神经监测技术的普及，再次手术中喉返神经损伤已得到较好地解决，而甲状旁腺损伤的防范仍是目前的难点和造成医患纠纷的主要原因之一。术后甲状旁腺功能减退可表现出与低血钙相关的神经肌肉应激性增加、神经系统异常、外胚层组织营养变性、骨骼改变、胃肠道征象、心血管异常、转移性钙化等症状和体征，患者的生活质量降低，严重者可丧失劳动力、构成伤残。现结合笔者所在单位经验和文献报道，对再次手术中央区淋巴结清扫（reoperation for central lymph node dissection，re-CLND）中甲状旁腺保护的难点及应对策略进行分析与阐述。
1 再次手术原因分析及对甲状旁腺的影响
初始治疗中不规范的手术方式是癌复发（残留）和再次手术的主要因素。目前，国内外指南[2-4]多推荐对甲状腺癌患者施行单侧腺叶切除或全甲状腺切除，摈弃部分切除术和包块摘除术。但国内大量关于甲状腺癌再次手术的文献报道[5-11]中，患者初次手术多在基层医院完成，部分切除术、包块摘除术等不规范术式占 41.2%～87.5%，残癌率（包括癌残余或残余甲状腺复发）为 25.8%～66.3%。2007 年 1 月至 2016 年 6 月期间于笔者所在医院接受甲状腺再次手术的患者中，不规范术式占比达 52.7%（147/279），有 63.9% 的初次手术在基层医院完成。尽管中国分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）指南已推行了 5 年，国内专家学者也致力于规范化推广，但受地区或个人诊治理念和技术差异的影响，首次手术时选择不规范术式的比例并未有明显改善。我国现阶段的医疗水平决定了大多数患者的初诊是在基层医院，这也提示各地学者应在基层甲状腺医生的规范化宣传培训中有更多投入。
文献[12-15]报道，甲状旁腺意外切除率为 15%～31%（包含各类术式）。近期一项关于中央区淋巴结清扫（central lymph node dissection，CLND）的前瞻性研究[16]纳入了 170 例甲状腺手术患者，结果意外切除率为 27.6%，整枚甲状旁腺意外切除 33 例，部分甲状旁腺意外切除 14 例〔5 例病例意外切除超过 2 枚（整枚），单个包膜或部分切除多枚的例数不详〕。意外切除的甲状旁腺中有 27 枚位于右下，18 枚位于左下，左上和右上分别只有 7 枚和 10 枚，下甲状旁腺的意外切除率远高于上甲状旁腺[16]。另一项包含 386 例甲状腺手术患者的研究（包含各类术式）[17]结果示，甲状旁腺意外切除率为 20.2%，其中中央区清扫时的意外切除风险远高于其他术式〔OR=9.584，95% CI ：（4.485，20.481） 〕。在该研究中，有 25 例再手术病例，仅 4 例发生甲状旁腺意外切除（16.0%），但作者并未说明再次手术范围。中央区淋巴结复发占所有复发病例的 74%[18]，受甲状旁腺解剖特点和术区瘢痕的影响，re-CLND 对下甲状旁腺的威胁更大，因此，减少中央区淋巴结复发是甲状旁腺保护的重中之重。
在 2015 版美国甲状腺协会（ATA）指南[2]中，对大多数 cN0 期病例不推荐预防性 CLND（强烈推荐，中等质量证据），这主要是依据几项研究结果：① DTC 淋巴结转移数≤5 枚者，其复发率为 4%〔95% CI：（3%，8%）〕，转移数>5 枚者的复发率为 19%〔95%CI：（7%，21%）〕，肉眼可疑淋巴结（cN1 期）经病理证实后复发率为 22%，转移淋巴结直径<0.2 cm 者的复发率为 5%，>3 cm 者为 27%，镜下微转移的复发风险不同于 cN1 期淋巴结[19]。② cN0 期病例预防性 CLND 可能检出大量 pN1 期病变，但对远期预后的直接影响不大[20-21]。③ 微小腺外侵袭并非预后或复发的独立影响因素，其存活率与肿瘤局限于甲状腺内患者间的差异无统计学意义[22-23]。也正因如此，最新的美国癌症联合会（AJCC）甲状腺癌 TNM 分期[24]和 ATA 指南复发分层系统[2]做了相应更新，并采用了较为保守的初始标准和根据长期随访动态调整复发风险分层的评估策略。这意味着部分过去复发风险为中危的患者，现被评估为低危，从而可能在初次手术时选择较以前相对保守的切除范围（如更多的单侧叶切除或未行预防性 CLND）。中国版 DTC[3]和微小乳头状癌[25]指南（共识）均建议，在有效保留甲状旁腺和喉返神经的情况下，至少行病灶同侧预防性 CLND（推荐级别 B，循证医学证据良好）。在 2007 年 1 月至 2016 年 6 月期间笔者所在医院收治的所有 cN0 期病例中，中央区淋巴结转移率为 34.2%（938/2 745）；同期所有复发病例中，中央区淋巴结复发占 48.4%（135/279），但其中初次手术已行 CLND 者，此区复发率仅为 12.2%（9/74）[26]。由此可见，在初次手术中选择规范化的预防性 CLND 可有效降低再手术概率和再次清扫中甲状旁腺损伤的风险。美国规范的 DTC 术后管理、长期随访系统对中国来说，短期内难以实现，且多数中国患者无法接受长期带瘤生存。在缺乏强力证据和高质量研究资料支撑的前提下，盲目依从美国指南是否合理尚值得商榷，是否会导致复发率进一步升高也需更多前瞻性研究验证。而 re-CLND 是一种典型的个性化手术，缺乏绝对的手术指征或定性指标，因此笔者认为，在没有确切评估再次进入中央区的利弊或必要性之前不可盲目实施。
2 再次手术中甲状旁腺的解剖特点
正常甲状旁腺在大小、形状、数量和位置方面多变；因此，再次手术中更应熟悉其解剖特点，掌握其位置和血供规律，从而实现功能保护。甲状旁腺为内分泌腺体，呈棕黄色、扁椭圆形小体，直径为 3～6 mm。文献[27]报道，有 48%～62% 的中国人具有 4 枚甲状旁腺，但也可出现多于或少于 4 枚的变异，多数甲状旁腺紧密附于甲状腺左、右两叶背面，常位于甲状腺固有被膜和外科被膜间的纤维囊内。笔者团队[28]先期研究发现，上甲状旁腺的血供以甲状腺下动脉上行支来源为主（68.9%），22.9% 和 8.2% 分别来源于甲状腺上动脉分支和甲状腺表面血管分支；下甲状旁腺的血供以来源于甲状腺下动脉或最下动脉分支为主（80.5%），19.5% 来源于甲状腺表面血管分支。
上甲状旁腺起源于第四鳃囊的背侧部分，与甲状腺侧叶相同，位置较恒定，85% 集中在以甲状软骨下角为圆心、半径为 1 cm 的区域内[29]。下甲状旁腺起源于第三咽囊（胸腺起源于同一咽囊的腹侧部分），最终需要经历相对较长的下降，位置变异较大，半数以上位于甲状腺后缘中下 1/3 交界范围，其余可位于甲状腺前面、胸腺内、纵隔内或甲状腺实质内。在上、下甲状旁腺下降过程中可能会出现交叉，交叉点大多处于甲状腺下动脉水平、甲状腺中下 1/3 处，因此同侧甲状旁腺可能出现在相同水平上，甚至看似融合在一起。尤其在二次手术探查中，甲状旁腺受瘢痕牵拉、压迫，形状、色泽、位置、质地等均有可能发生变化，需小心辨认，切勿盲目作出已确定 4 枚甲状旁腺的结论。尽管甲状旁腺的位置个体差异巨大，但常存在明显对称性，在胚胎期约有 60% 的上、下甲状旁腺起源位置均相对对称，而在解剖位置中有 70% 的下甲状旁腺是对称的[30]。这个认识可能有助于在 re-CLND 中对甲状旁腺的识别。
再次手术中瘢痕粘连增加了手术难度，因此，更要求初次手术中术者常规记录术中保留甲状旁腺的数目及位置，再次手术前术者应常规复习首次手术记录，了解甲状旁腺位置（包括原位保留或移植），充分认识再次手术中甲状旁腺及其血供保护的重点区域。甲状旁腺特殊的组织胚胎学和解剖学特点决定了无论是在初次手术还是在再次手术中，上甲状旁腺都是原位保护的重中之重。需注意在探查过程中应仔细分辨甲状腺下动脉上行支，杜绝大块结扎，以避免损伤上甲状旁腺血供。在re-CLND 中，下甲状旁腺更难识别，意外切除的概率更大，血供保护困难，因此应常规检查切除的标本，必要时应进行自体移植。尽力保留每一枚甲状旁腺虽是甲状腺手术的重要理念，但笔者认为下甲状旁腺与中央区淋巴结的关系密切，应在实现彻底清扫的前提下合理选择自体移植或原位保留，在肿瘤侵犯甲状旁腺时，应将其一并切除。
3 再次手术的时机
在初次手术行甲状腺全切除的 DTC 患者的随访过程中（包含接受和未接受 131I 清甲治疗者），有 11%～19% 的低危患者、21%～22% 的中危患者和 16%～18% 的高危患者的生化指标异常〔甲状腺球蛋白（Tg）>1 ng/mL 或促甲状腺激素（TSH）刺激下 Tg>10 ng/mL〕而影像学检查阴性[31-32]。研究者[31-32]对前述的初次手术行甲状腺全切除的 DTC 患者进行随访 5～10 年后发现，仅有 8%～17% 的患者经影像学检查发现病灶证据，19%～27% 的患者持续高水平 Tg 但无影像学病灶证据，高达 56%～68% 的患者最终疾病稳定，无死亡病例。对于此类影像学阴性患者需要更密切的追踪观察，排除实验室误差，同时监测 Tg 水平变化，对 Tg 水平进行性升高的患者，可以考虑给予经验性131I 治疗，以降低复发风险和提高无瘤生存率。
术后影像学检查提示存在异常表现的 DTC 患者，即使经131I 治疗，仍有 50%～85% 的病灶持续存在，50% 的患者可能出现远处转移，且死亡率高达 11%[33-34]。研究[33-35]显示，手术对于局部复发转移灶的缓解率达 29%～51%。因此需及时明确诊断和手术干预。甲状腺癌可疑颈部淋巴结转移的超声特点包括（特异度）[36-38]：① 微钙化（93%～100%）；② 囊性变（91%～100%）；③ 内部高回声（43%～95%）；④ 外周血管丰富（57%～93%）；⑤ 短轴切面>5 mm（96%）；⑥ 圆形或类圆形（70%）；⑦ “门”形态消失（29%）。但对于复发病例，应注意鉴别术后瘢痕、淋巴结反应性增生和初次手术使用的止血材料或丝线线结所致的回声改变。对可疑复发病灶，应由经验丰富的超声科医师帮助诊断，如仍难以明确诊断，可采取细针穿刺活检（FNA）或 FNA-Tg 检查。
文献报道，少量较小的淋巴结复发病灶常在长期随诊中无明显进展，且并未发现此类复发影响死亡率[39-40]，而体积较大或呈浸润性的复发灶则不同[41-42]。2015 版 ATA 指南[2]和中国复发 DTC 诊治共识[43]分别将中央区淋巴结最小径≥0.8 cm 和>1 cm 作为手术干预的临界点，但在随访过程中，病灶增大或威胁其他器官组织时应及时处理。两次手术的间隔时间过短、术区水肿消退不理想及组织间隙清晰度差时，甲状旁腺的保护更加困难。对需再次手术的病例，应及早（术后 1 周内）或待术区水肿消退（术后 3 个月）后施行，但时机必须结合患者情况和初次手术情况决定，故再次强调在没有确切评估再次进入中央区的利弊或必要性之前不可盲目实施。再次手术后的 TSH 抑制治疗应按高危组标准，即目标值<0.1 mU/L，因心血管、骨骼或其他系统因素无法耐受者，也可个性化制定抑制目标，但应尽量接近达标值。
4 再次手术的技术要领
4.1 甲状旁腺的定位与定性
初次手术时术者可通过术中纳米炭负显影技术辨识甲状旁腺，但在 re-CLND 中，由于淋巴管被破坏而无法应用；Zuckerkandl 结节在人群中普遍存在，上甲状旁腺多位于其头侧 5 mm 范围内，但在再次手术中，可能因甲状腺结构破坏而无法发挥其解剖定位作用[44-45]。Falco 等[46]术中采用近红外自体荧光法识别甲状旁腺，结果甲状旁腺（47.60）、甲状腺（22.32）及术区其他组织（9.27）的荧光强度比较差异具有统计学意义（P<0.001）。Hou 等[47]证实，术中采用光学相干断层扫描技术识别甲状旁腺简单可行。另几项应用近红外线和光学技术辨识甲状旁腺的研究[48-49]也取得了满意的效果，此类技术虽在再次手术中对甲状旁腺的保护可起到良好效果，但因造价昂贵，在国内应用较少。国内钟琦等[50]报道，术中快速滴注亚甲蓝（3～4 mg/kg）可实现较好的正显影效果，且在再次手术中也可发挥同样作用。但无论借助何种技术设备，再次手术中甲状旁腺的定位仍需建立在熟悉解剖、精细操作和丰富的手术经验之上。
术中常出现甲状旁腺与转移淋巴结无法辨认的情况，如将转移淋巴结错误移植，则可能造成严重的医源性肿瘤种植事故。临床中常取一小块可疑甲状旁腺组织，通过快速冰冻病理学检查证实其组织来源，但该法需耗时至少 30 min。李永平等[51]对可疑组织进行 FNA 检查，其染色时间约为 1 min，整个过程耗时仅需 3～5 min，且鉴定淋巴结和甲状旁腺的准确率分别为 100% 和 93.1%，可达到与冰冻病理学检查几乎相同的效果。
4.2 术前转移淋巴结的精准定位
颈部中央区淋巴结多集中在气管前、喉前及胸锁关节上方和后方的空隙内，并被脂肪组织包绕，而靠近上甲状旁腺位置区域则淋巴结相对较少。这个特性也决定了中央区淋巴结复发时，绝大多数转移淋巴结位于甲状腺中、下极周边区域，因此我们可以通过再次手术前的超声检查对转移淋巴结进行精确定位，从而降低副损伤的发生率。笔者所在中心针对复发患者，术前均由有经验的超声医师进行一次或多次转移灶定位，根据超声所见选择继续观察或手术。在笔者所在中心行 re-CLND 的 135 例患者中，共有 21 例术后出现低钙血症症状，8 例于再次手术后 6 个月内恢复，13 例出现永久性低钙血症症状（随访 13～93 个月）。术前针对转移淋巴结好发部位进行细致的超声定位和局部体表标记可提高手术的彻底性，并根据精准的中央区淋巴结评估决定二次手术进入中央区的必要性，以降低永久性甲状旁腺功能减退的发生概率[52]。笔者认为，所有接受 re-CLND 的患者术前均应行超声和（或）FNA 检查，明确残余癌或转移淋巴结位置，如上甲状旁腺位置周围区域未探及淋巴结，则术中不必强行解剖分离瘢痕组织，以免造成甲状旁腺血供损伤。
4.3 手术操作要领
对复发病例应采取广泛、彻底的手术范围（至少包括补充甲状腺全切除和中央区淋巴结手术），并保留重要器官或结构的功能。但因出现术野瘢痕、解剖改变，常无法达到理想的切除范围，此时更应权衡手术并发症和癌残余的利弊关系，尽可能切除所有残余甲状腺和转移淋巴结，以便术后继续治疗和监测。再次手术中的解剖更加复杂，并发症风险更高，因此更应贯彻多学科协作（multi-disciplinary team，MDT）的术前评估原则并由经验丰富的专科医师完成手术，这也是降低甲状旁腺损伤发生率的重要保证之一。据一项多中心研究[53]报道，和>5 年手术经验的医师相比，<2 年手术经验医师组的永久性甲状旁腺损伤的发生率升高了 3.5 倍（0.6% 比 2.7%）。国内报道，由有经验的外科医师完成 re-CLND，其暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发生率分别为 10.1% 和 1.8%[54]。由于术区解剖改变，“脱帽技术”“精细被膜解剖”“三级血管处理”等常用的甲状旁腺保护手术技巧可能无法应用，但部分患者初次手术时甲状腺背侧区域并未做过多处理，再次手术中可用蚊氏钳仔细从粘连较轻处开始分离，寻找自然间隙，尽量减少瘢痕组织对术区解剖的影响。术中也可通过实时监测 PTH 水平，及时发现甲状旁腺意外切除或损伤，及早处理[55]。术后需对甲状旁腺的血供观察数分钟，如甲状旁腺呈黑紫色，可用“针刺放血”法解除淤血。
目前，FOUCS 超声刀已在甲状腺手术中广泛应用，可基本实现无血化操作，视野清晰。但需注意，超声刀头的温度为 80～100℃[56]，操作中应时刻谨记将功能臂朝上，以减少甲状旁腺组织的热损伤。在使用能量平台靠近甲状旁腺及其血供操作时也应调至低档，间隔适当距离，并用生理盐水纱布隔离；如需更换针型刀头或双极电凝更应注意输出能量档位的适时转换。对于甲状旁腺或血供解剖确实难以显露者，使用显微镜辅助可获得一定帮助[57]。再次手术中应做到全神贯注、精益求精，切勿“贪多冒进”，减少不必要的血管和组织损伤，把“不轻易放弃任何一枚旁腺”和“1+X”原则落在实处。
4.4 常规自体移植的争议和自体移植方法
上甲状旁腺的原位保留已达成共识，但在下甲状旁腺的保护中，有观点认为在 CLND 过程中，难以避免血供损伤，即使原位保留，术后也可能因为缺血或淤血改变而影响其功能，而常规自体移植可使甲状旁腺的功能得到更好地保护。几项研究[58-60]表明，术中常规移植 1～2 枚甲状旁腺，几乎可避免永久性低钙血症的发生。Wei 等[61]通过回顾性分析证实，自体移植组的永久性低钙血症发生率为 0.9%，而原位保留组为 3.8%。国内张浩[62]也认为，在 CLND 中，下甲状旁腺保护应以自体移植为主。而笔者团队[63]在前期研究中，于原位保留的甲状旁腺旁留置引流管，并在术后 24 h 和 48 h 通过内镜观察甲状旁腺的色泽，结果发现，8 枚具有明显血管蒂的甲状旁腺的色泽均正常，5 枚无明显血管蒂的甲状旁腺中有 3 枚色泽正常。该研究证实，只要血管蒂得到较好的保护，甲状旁腺的存活率较高。尽管在再次手术中，甲状旁腺及血供的原位保护难度更高，但笔者认为，在术中首先应尽力原位保留，确实无法原位保留时再进行自体移植，而不应将其作为第一选择，术中仔细解剖标本亦可作为良好的补救措施。在可实现甲状旁腺及其血供原位保留的前提下，选择常规自体移植不符合伦理标准。但是，在 re-CLND 中，瘢痕和增生血管可能导致手术医生错误判断甲状旁腺的血供情况，因此应适当放宽自体移植标准。应特别强调仔细检查所有再手术标本中有无被意外切除的甲状旁腺。
手术中不能原位保留或被意外切除的甲状旁腺经病理证实后应将其切成<1 mm 的颗粒状，分散移植于切开的胸锁乳突肌或带状肌（“口袋”）中，如肿瘤在局部浸润严重时，估计复发的可能性较大，可将甲状旁腺组织移植于前臂肌肉或三角肌内，并在手术记录中详细记入。目前临床中多采用的方法是，将甲状旁腺置于预先准备的 0 ℃～4 ℃ 的平衡盐溶液中，待手术结束后进行自体移植。笔者团队经动物实验[64]证实，离体甲状旁腺应保存在 4 ℃ 的生理盐水中，并尽可能在较短时间内完成移植，以提高存活率。
5 术前准备和术后预防性补钙
研究[65-66]显示，术前钙离子水平降低者术后出现暂时性低钙血症的可能性显著增高。术前钙离子水平≤2.27 mmol/L 时可预测 29%～58% 的暂时性低钙血症[66-67]。另几项研究[68-70]显示，暂时性低钙血症与术前25-羟基维生素D水平相关，其水平较低时暂时性低钙血症的风险增高。在术前准备中，应注意上述因素，可在血清学指标异常纠正后再行手术，对于无法纠正者应告知患者及家属存在更高并发症风险的可能。
Edafe 等[71]通过对近 20 年的 115 篇相关文献进行 meta 分析后发现，可通过术中、术后监测血钙水平、PTH 水平等，以早期预测低钙血症的发生，并有选择地针对性预防性补钙，从而降低因过量补钙而导致的心肌梗死、癫痫等风险[72]。笔者团队[73]在国内较早开展甲状腺术后预防性补钙的研究，证实预防性补钙可有效降低低钙血症的发生率。这可能是因为 PTH 分泌主要受血清钙离子浓度的负反馈调节，而甲状旁腺主细胞对低血钙极为敏感，术后预防性补钙可直接增加血钙浓度，减少低血钙对甲状旁腺的刺激，能暂时减少 PTH 分泌，使受损的甲状旁腺细胞得到休息，促进腺体功能恢复。相反，在缺血缺氧状态下，超负荷分泌 PTH 可使糖酵解增强，乳酸生成增多，可能进一步加重甲状旁腺细胞的缺氧性损伤，使低钙血症发生率增加[47]。笔者认为，在无补钙相关禁忌证时，应对 re-CLND 患者常规行预防性补钙，降低并发症发生风险。
6 医患沟通和医疗文书
所有甲状腺手术记录中均应详细记录每一枚甲状旁腺的探查、显露及其血供保护情况，如术中进行了自体移植，应详细描述移植位置，以便再次手术医师查阅。再次手术前手术医师应重视复习既往手术记录的必要性，术前即了解既往手术原位保留或自体移植的甲状旁腺数目和位置，对术中需甲状旁腺保护的重点区域做到心中有数。即使术前与术中做了充足的准备和预防，永久性甲状旁腺功能减退的发生率仍高达 1.9%～6.5%[16-17, 74-75]。因此，再次手术前，更应告知患者及家属手术并发症的风险及后果，患者及家属知情同意并签字确认后方可进行，术前谈话应亲力亲为，耐心讲解手术并发症风险与肿瘤残余风险间的矛盾，换位思考，取得患者及家属的信任。这一点在 re-CLND 中尤为重要。
虽经种种措施预防，但可能仍有部分或大块甲状旁腺组织被意外切除并在病理标本中发现，在手术医师和病理医师的医疗文书中常出现“误切”字样，虽然业内人士均理解此为严密保护措施前提下的低概率意外事件，但因其字面意思易使患者产生误解，建议记录为“意外切除”。
总之，甲状旁腺损伤是 re-CLND 的主要并发症。术前多学科联合评估进入中央区的必要性非常重要；术者要想做到对甲状旁腺的辨识和保护，需要对其解剖位置和血供走行的深入理解，也需要长时间的手术技巧和经验的积累。手术医师应认真做好术前积极准备与精准定位，术中精细操作与合理移植，术后规范记录与临床干预，环环相扣，缺一不可，尽最大可能“挽救”每一枚甲状旁腺，改善每一例患者的预后。