引用本文： 王建凯, 蔡宏懿, 缪国英, 张利娟, 马文, 胡永国, 冯石芳, 王文娟. 中国人群亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T 基因位点的多态性与胃癌关系的 meta 分析. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(6): 701-709. doi: 10.7507/1007-9424.201611012 复制
在全球范围内，胃癌位居癌症死因的第 2 位[1]。越来越多的流行病学研究[2-3]表明，胃癌的发生是环境和基因交互作用的结果。然而，大多数暴露于特定环境因素的人群并不会患胃癌，表明人群患胃癌的易感性存在差异，个体的遗传因素在胃癌的发生中起着至关重要的作用[4]。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢过程中的关键酶之一，可将 5,10-亚甲基四氢叶酸还原为 5-甲基四氢叶酸，参与嘌呤和嘧啶的合成、DNA 的修复以及体内广泛的甲基化反应[5]。这一代谢途径的正常运转在维持 DNA 的正常甲基化、核苷酸从头合成以及 DNA 的修复中是至关重要的[6]。DNA 甲基化会影响癌基因和抑癌基因的表达，以及基因组的稳定性，从而参与肿瘤的发生和发展。有研究[7]表明，在普通人群中 MTHFR 基因的 C677T 位点的突变很常见，这种突变降低了 MTHFR 的活性，从而降低了血浆和红细胞中的叶酸浓度，因此有学者[8]就指出，MTHFR 基因突变可能是肿瘤的遗传易感性因素。近年来，陆续有国内研究探讨了 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生的关系，但是各研究结果存在差异[8]。胃癌的发病存在着明显的地区差异及遗传异质性，因此，非常有必要采用 meta 分析的方法评价 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生的相关性，以期为胃癌的防治提供有益的思路。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 研究类型 关于中国人群 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生关系的病例对照研究。
1.1.2 研究对象 病理学检查确诊为胃癌的患者和健康人群。
1.1.3 暴露因素 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性。
1.1.4 结局指标 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌的发生情况。
1.1.5 排除标准 排除重复报道、综述、个案报道及研究群体中基因型分布不符合 Hardy-Weinberg 遗传平衡（HWE）的文献，以及缺乏 MTHFR 基因 C677T 位点的各基因型分布数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库及万方数据库中的关于中国人群 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生关系的病例对照研究，各数据库的检索日期均从建库到 2016 年 6 月。外文数据库的检索采用主题词和自由词相结合的检索策略，并追查纳入文献的参考文献以查找可能漏检的研究。英文检索词包括“MTHFR”“Methylene tetrahydrofolate reductase”“polymorphism”“gastric cancer”“stomach neoplasm”和“gastric neoplasm”；中文检索词包括“亚甲基四氢叶酸还原酶”“MTHFR”“基因多态性”“胃肿瘤”和“胃癌”。
1.3 文献筛选及资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献再通过阅读全文的方式来确定是否最终纳入。最后由 2 位研究者交叉核对，对于难以确定是否纳入的文献，通过小组讨论解决分歧。由 2 位研究者按照预先设计的表格独立进行资料提取，并交叉核对资料提取的结果。提取的信息包括：发表文献第一作者、发表年份、所在地区、基因分型方法、病例组和对照组的病例数及各基因型的分布频数。
1.4 文献偏倚风险评价
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[9]评价纳入研究的偏倚风险，NOS 量表满分是 9 分，当评分≥7 分时被认为是高质量研究。
1.5 统计学方法
采用 Stata 10.0 软件进行统计学分析，meta 分析结果以比值比（odd ratio，OR）及其 95% CI 表示。采用 χ2 检验对纳入研究进行异质性检验，当纳入文献间无显著异质性时（I2<50%，P>0.10），采用固定效应模型进行 meta 分析；如研究间有显著的异质性（I2≥50%，P≤0.10），采用随机效应模型进行 meta 分析。合并 OR 值的统计学检验采用 Z 检验。分别对各基因型与胃癌发生的关系进行 meta 分析（CC 比 CT、CT 比 TT、CC 比 TT、 CC 比 CT+TT 及 CC+CT 比 TT），并采用 Begg 漏斗图评估纳入文献的发表偏倚，t>0.05 则认为无明显发表偏倚。最后进行敏感性分析，用依次减少 1 篇文献的方法来进行 OR 值的合并，以验证 meta 分析结果的稳定性。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入文献的一般情况
初检共获得 2 232 篇文献，通过阅读题目和摘要排除不符合标准的文献共计 2 198 篇，剩余 34 篇文献通过阅读全文进一步确定，最终 13 篇文献[8, 10-21]符合纳入标准。纳入研究均为病例对照研究，其一般资料见表 1。
表1
纳入文献的一般特征
2.2 纳入文献的质量评价结果
纳入文献的风险偏倚评价结果见表 1，由表 1 可见，4 篇文献的 NOS 评分为 6 分，4 篇文献为 7 分，5 篇文献为 8 分，大部分研究（69.2%，9/13）属于高质量研究。
2.3 meta 分析结果
13 篇[8, 10-21]文献均报道了 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与中国人群胃癌发生的关系，其中病例组共纳入 2 569 例胃癌患者，对照组共纳入 3 495 位健康人。
2.3.1 CC 比 CT、CT 比 TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性均无统计学意义（I2=0，P=0.952；I2=44.9%，P=0.040），故采用固定效应模型进行 meta 分析。结果显示，与 CT 基因型相比，CC 基因型是保护因素〔OR=0.75，95% CI 为（0.67，0.85），P=0.001〕；与 TT 基因型相比，CT 基因型是保护因素〔OR=0.77，95% CI 为（0.68，0.89），P=0.001〕，见图 1 和图 2。
图1
示 CC 比 CT 的 meta 分析结果
图2
示 CT 比 TT 的 meta 分析结果
2.3.2 CC 比 TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性无统计学意义（I2=25.2%，P=0.190），故采用固定效应模型进行 meta 分析。结果显示：与 TT 基因型相比，CC 基因型是保护因素〔OR=0.56，95% CI 为（0.49，0.65），P=0.02〕，见图 3。
图3
示 CC 比 TT 的 meta 分析结果
2.3.3 CC 比 CT+TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性无统计学意义（I2=0，P=0.766），故采用固定效应模型进行分析。结果显示：与含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保护因素〔OR=0.68，95% CI 为（0.61，0.76），P=0.001〕，见图 4。
图4
示 CC 比 CT+TT 的 meta 分析结果
2.3.4 CC+CT 比 TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性存在统计学意义（I2=50.6%，P=0.019），故采用随机效应模型进行 meta 分析。结果显示：与 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保护因素〔OR=0.73，95% CI 为（0.60，0.89），P=0.002〕，见图 5。
图5
示 CC+CT 比 TT 的 meta 分析结果
2.3.5 敏感性分析 5 个模型均逐一剔除纳入的各项文献，并计算剩余文献的合并值，观察 meta 分析结果是否有变化，结果敏感性分析结果与原 meta 分析结果一致，提示本 meta 分析结论的稳定性好（图 6）。
图6
示敏感性分析结果 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：CC+CT 比 TT
2.4 发表偏倚评价
Begg 秩相关检验结果显示，各模型均无明显的发表偏倚（CC 比 CT：P=0.06；CT 比 TT：P=0.12；CC 比 TT：P=0.42；CC 比 CT+TT ：P=0.24；CC+CT 比 TT：P=0.25），见图 7。
图7
示 Begg 漏斗图 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：TT 比 CC+CT
3 讨论
DNA 甲基化是基因稳定性、完整性和发生突变的重要决定因素，DNA 甲基化异常是可遗传的，是导致基因组不稳定性而引发肿瘤的重要机制[22]。相关研究[23]表明，细胞内低水平的 DNA 甲基化是胃癌发生的一个重要原因。MTHFR 基因多态性会影响叶酸在体内的正常代谢，造成细胞基因组 DNA 甲基化不足，从而促进胃癌的发生[23]。体外实验[24]也表明，MTHFR 基因突变导致了蛋氨酸（甲基供体）合成障碍，进而导致了 DNA 的低甲基化。有研究[25]还表明，细胞基因组 DNA 的甲基化水平对基因表达起调节作用，基因组 DNA 的甲基化水平降低则相关基因的转录水平就增高，提示 MTHFR 基因的多态性可能与胃癌的发生有关。
叶酸是所有细胞的甲基供体，给各种底物提供甲基和甲酰基，MTHFR 是细胞内调节叶酸和蛋氨酸代谢的限速酶，它将 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-甲基四氢叶酸[26]，可以使细胞内半胱氨酸和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）保持较高水平。而 SAM 是所有蛋白、脂质和 DNA 甲基化反应最重要的甲基供体。MTHFR 基因 C677T 位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶取代（C→T）后，导致缬氨酸替代丙氨酸，使该基因呈现多态性[9, 22]。血浆叶酸水平低可能在胃癌的发生中起重要作用。叶酸代谢酶活性的改变或叶酸摄入不足均可导致 DNA 低甲基化，从而影响 DNA 的合成，进而影响 DNA 的稳定性以及原癌基因和抑癌基因的表达，而原癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生发展密切相关[27]。基础实验[26]表明：补充叶酸可以降低感染了幽门螺杆菌小鼠的胃癌发生率，其主要机制是增加 DNA 甲基化和抑制炎症反应。有 mete 分析[27]结果也表明，补充小剂量的叶酸可以降低胃癌、食管癌及胰腺癌的发生率，提示叶酸代谢可能在恶性肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
国内学者 Shen 等[10]首次评价了 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与中国人群胃癌的关系，该研究共纳入了 188 例胃癌患者（病例组）和 166 位健康志愿者（对照组），病例组和对照组在年龄、性别及居住地区方面均匹配。该研究[10]结果表明：与 MTHFR 667CC 基因型相比，MTHFR 667TT 基因型增加了胃癌的发生率〔OR=1.87，95% CI 为（1.00，3.48〕。近年来有多篇研究[9-21]报道了 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与中国人群胃癌发生的关系，但是各研究结果存在不一致性。这可能与单个研究样本量较小、检测方法不同、存在选择偏倚等其他混杂因素有关。由于胃癌的发病率存在着明显的地区差异，且胃癌有着遗传异质性，因此本研究采用 meta 分析的方法评价了中国人群 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与胃癌发生的关系，结果表明，MTHFR 基因 C677T 位点多态性与胃癌发生有关：与 CT 基因型相比，CC 基因型是保护因素；与 TT 基因型相比，CT 基因型是保护因素；与 TT 基因型相比，CC 基因型是保护因素；与含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保护因素；与 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保护因素。研究[27]表明，MTHFR 基因多态性与结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发生有关。而 MTHFR 基因 C667T 位点的多态性同时受到叶酸水平、吸烟、年龄、酒精摄入量等的影响，这些因素共同影响着体内一碳基团的代谢平衡，其中对叶酸摄入水平的影响最为显著[28]。因此以后的研究需要评价 MTHFR 基因 C667T 位点与环境因素间的交互作用。
Zacho 等[29]的 meta 分析评价了 MTHFR 基因 C667T 位点多态性与常见癌症的关系，该研究共纳入了 231 篇病例对照研究，其中癌症患者 74 671 例，健康对照 93 344 位。该研究[29]结果也表明，MTHFR 基因 C667T 位点多态性可能增加胃癌的发病风险。鉴于胃癌的发病具有明显的遗传异质性和地域差异，故本研究只纳入了中国胃癌人群，纳入研究的同质性较好，结论较为稳定。综上所述，MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与中国人群胃癌的发生相关。
在全球范围内，胃癌位居癌症死因的第 2 位[1]。越来越多的流行病学研究[2-3]表明，胃癌的发生是环境和基因交互作用的结果。然而，大多数暴露于特定环境因素的人群并不会患胃癌，表明人群患胃癌的易感性存在差异，个体的遗传因素在胃癌的发生中起着至关重要的作用[4]。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢过程中的关键酶之一，可将 5,10-亚甲基四氢叶酸还原为 5-甲基四氢叶酸，参与嘌呤和嘧啶的合成、DNA 的修复以及体内广泛的甲基化反应[5]。这一代谢途径的正常运转在维持 DNA 的正常甲基化、核苷酸从头合成以及 DNA 的修复中是至关重要的[6]。DNA 甲基化会影响癌基因和抑癌基因的表达，以及基因组的稳定性，从而参与肿瘤的发生和发展。有研究[7]表明，在普通人群中 MTHFR 基因的 C677T 位点的突变很常见，这种突变降低了 MTHFR 的活性，从而降低了血浆和红细胞中的叶酸浓度，因此有学者[8]就指出，MTHFR 基因突变可能是肿瘤的遗传易感性因素。近年来，陆续有国内研究探讨了 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生的关系，但是各研究结果存在差异[8]。胃癌的发病存在着明显的地区差异及遗传异质性，因此，非常有必要采用 meta 分析的方法评价 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生的相关性，以期为胃癌的防治提供有益的思路。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 研究类型 关于中国人群 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生关系的病例对照研究。
1.1.2 研究对象 病理学检查确诊为胃癌的患者和健康人群。
1.1.3 暴露因素 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性。
1.1.4 结局指标 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌的发生情况。
1.1.5 排除标准 排除重复报道、综述、个案报道及研究群体中基因型分布不符合 Hardy-Weinberg 遗传平衡（HWE）的文献，以及缺乏 MTHFR 基因 C677T 位点的各基因型分布数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库及万方数据库中的关于中国人群 MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与胃癌发生关系的病例对照研究，各数据库的检索日期均从建库到 2016 年 6 月。外文数据库的检索采用主题词和自由词相结合的检索策略，并追查纳入文献的参考文献以查找可能漏检的研究。英文检索词包括“MTHFR”“Methylene tetrahydrofolate reductase”“polymorphism”“gastric cancer”“stomach neoplasm”和“gastric neoplasm”；中文检索词包括“亚甲基四氢叶酸还原酶”“MTHFR”“基因多态性”“胃肿瘤”和“胃癌”。
1.3 文献筛选及资料提取
由 2 位研究者独立进行文献筛选，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献再通过阅读全文的方式来确定是否最终纳入。最后由 2 位研究者交叉核对，对于难以确定是否纳入的文献，通过小组讨论解决分歧。由 2 位研究者按照预先设计的表格独立进行资料提取，并交叉核对资料提取的结果。提取的信息包括：发表文献第一作者、发表年份、所在地区、基因分型方法、病例组和对照组的病例数及各基因型的分布频数。
1.4 文献偏倚风险评价
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[9]评价纳入研究的偏倚风险，NOS 量表满分是 9 分，当评分≥7 分时被认为是高质量研究。
1.5 统计学方法
采用 Stata 10.0 软件进行统计学分析，meta 分析结果以比值比（odd ratio，OR）及其 95% CI 表示。采用 χ2 检验对纳入研究进行异质性检验，当纳入文献间无显著异质性时（I2<50%，P>0.10），采用固定效应模型进行 meta 分析；如研究间有显著的异质性（I2≥50%，P≤0.10），采用随机效应模型进行 meta 分析。合并 OR 值的统计学检验采用 Z 检验。分别对各基因型与胃癌发生的关系进行 meta 分析（CC 比 CT、CT 比 TT、CC 比 TT、 CC 比 CT+TT 及 CC+CT 比 TT），并采用 Begg 漏斗图评估纳入文献的发表偏倚，t>0.05 则认为无明显发表偏倚。最后进行敏感性分析，用依次减少 1 篇文献的方法来进行 OR 值的合并，以验证 meta 分析结果的稳定性。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 纳入文献的一般情况
初检共获得 2 232 篇文献，通过阅读题目和摘要排除不符合标准的文献共计 2 198 篇，剩余 34 篇文献通过阅读全文进一步确定，最终 13 篇文献[8, 10-21]符合纳入标准。纳入研究均为病例对照研究，其一般资料见表 1。
表1
纳入文献的一般特征
2.2 纳入文献的质量评价结果
纳入文献的风险偏倚评价结果见表 1，由表 1 可见，4 篇文献的 NOS 评分为 6 分，4 篇文献为 7 分，5 篇文献为 8 分，大部分研究（69.2%，9/13）属于高质量研究。
2.3 meta 分析结果
13 篇[8, 10-21]文献均报道了 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与中国人群胃癌发生的关系，其中病例组共纳入 2 569 例胃癌患者，对照组共纳入 3 495 位健康人。
2.3.1 CC 比 CT、CT 比 TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性均无统计学意义（I2=0，P=0.952；I2=44.9%，P=0.040），故采用固定效应模型进行 meta 分析。结果显示，与 CT 基因型相比，CC 基因型是保护因素〔OR=0.75，95% CI 为（0.67，0.85），P=0.001〕；与 TT 基因型相比，CT 基因型是保护因素〔OR=0.77，95% CI 为（0.68，0.89），P=0.001〕，见图 1 和图 2。
图1
示 CC 比 CT 的 meta 分析结果
图2
示 CT 比 TT 的 meta 分析结果
2.3.2 CC 比 TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性无统计学意义（I2=25.2%，P=0.190），故采用固定效应模型进行 meta 分析。结果显示：与 TT 基因型相比，CC 基因型是保护因素〔OR=0.56，95% CI 为（0.49，0.65），P=0.02〕，见图 3。
图3
示 CC 比 TT 的 meta 分析结果
2.3.3 CC 比 CT+TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性无统计学意义（I2=0，P=0.766），故采用固定效应模型进行分析。结果显示：与含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保护因素〔OR=0.68，95% CI 为（0.61，0.76），P=0.001〕，见图 4。
图4
示 CC 比 CT+TT 的 meta 分析结果
2.3.4 CC+CT 比 TT 异质性检验结果表明，纳入研究间的异质性存在统计学意义（I2=50.6%，P=0.019），故采用随机效应模型进行 meta 分析。结果显示：与 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保护因素〔OR=0.73，95% CI 为（0.60，0.89），P=0.002〕，见图 5。
图5
示 CC+CT 比 TT 的 meta 分析结果
2.3.5 敏感性分析 5 个模型均逐一剔除纳入的各项文献，并计算剩余文献的合并值，观察 meta 分析结果是否有变化，结果敏感性分析结果与原 meta 分析结果一致，提示本 meta 分析结论的稳定性好（图 6）。
图6
示敏感性分析结果 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：CC+CT 比 TT
2.4 发表偏倚评价
Begg 秩相关检验结果显示，各模型均无明显的发表偏倚（CC 比 CT：P=0.06；CT 比 TT：P=0.12；CC 比 TT：P=0.42；CC 比 CT+TT ：P=0.24；CC+CT 比 TT：P=0.25），见图 7。
图7
示 Begg 漏斗图 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：TT 比 CC+CT
3 讨论
DNA 甲基化是基因稳定性、完整性和发生突变的重要决定因素，DNA 甲基化异常是可遗传的，是导致基因组不稳定性而引发肿瘤的重要机制[22]。相关研究[23]表明，细胞内低水平的 DNA 甲基化是胃癌发生的一个重要原因。MTHFR 基因多态性会影响叶酸在体内的正常代谢，造成细胞基因组 DNA 甲基化不足，从而促进胃癌的发生[23]。体外实验[24]也表明，MTHFR 基因突变导致了蛋氨酸（甲基供体）合成障碍，进而导致了 DNA 的低甲基化。有研究[25]还表明，细胞基因组 DNA 的甲基化水平对基因表达起调节作用，基因组 DNA 的甲基化水平降低则相关基因的转录水平就增高，提示 MTHFR 基因的多态性可能与胃癌的发生有关。
叶酸是所有细胞的甲基供体，给各种底物提供甲基和甲酰基，MTHFR 是细胞内调节叶酸和蛋氨酸代谢的限速酶，它将 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-甲基四氢叶酸[26]，可以使细胞内半胱氨酸和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）保持较高水平。而 SAM 是所有蛋白、脂质和 DNA 甲基化反应最重要的甲基供体。MTHFR 基因 C677T 位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶取代（C→T）后，导致缬氨酸替代丙氨酸，使该基因呈现多态性[9, 22]。血浆叶酸水平低可能在胃癌的发生中起重要作用。叶酸代谢酶活性的改变或叶酸摄入不足均可导致 DNA 低甲基化，从而影响 DNA 的合成，进而影响 DNA 的稳定性以及原癌基因和抑癌基因的表达，而原癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生发展密切相关[27]。基础实验[26]表明：补充叶酸可以降低感染了幽门螺杆菌小鼠的胃癌发生率，其主要机制是增加 DNA 甲基化和抑制炎症反应。有 mete 分析[27]结果也表明，补充小剂量的叶酸可以降低胃癌、食管癌及胰腺癌的发生率，提示叶酸代谢可能在恶性肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
国内学者 Shen 等[10]首次评价了 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与中国人群胃癌的关系，该研究共纳入了 188 例胃癌患者（病例组）和 166 位健康志愿者（对照组），病例组和对照组在年龄、性别及居住地区方面均匹配。该研究[10]结果表明：与 MTHFR 667CC 基因型相比，MTHFR 667TT 基因型增加了胃癌的发生率〔OR=1.87，95% CI 为（1.00，3.48〕。近年来有多篇研究[9-21]报道了 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与中国人群胃癌发生的关系，但是各研究结果存在不一致性。这可能与单个研究样本量较小、检测方法不同、存在选择偏倚等其他混杂因素有关。由于胃癌的发病率存在着明显的地区差异，且胃癌有着遗传异质性，因此本研究采用 meta 分析的方法评价了中国人群 MTHFR 基因 C677T 位点多态性与胃癌发生的关系，结果表明，MTHFR 基因 C677T 位点多态性与胃癌发生有关：与 CT 基因型相比，CC 基因型是保护因素；与 TT 基因型相比，CT 基因型是保护因素；与 TT 基因型相比，CC 基因型是保护因素；与含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保护因素；与 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保护因素。研究[27]表明，MTHFR 基因多态性与结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发生有关。而 MTHFR 基因 C667T 位点的多态性同时受到叶酸水平、吸烟、年龄、酒精摄入量等的影响，这些因素共同影响着体内一碳基团的代谢平衡，其中对叶酸摄入水平的影响最为显著[28]。因此以后的研究需要评价 MTHFR 基因 C667T 位点与环境因素间的交互作用。
Zacho 等[29]的 meta 分析评价了 MTHFR 基因 C667T 位点多态性与常见癌症的关系，该研究共纳入了 231 篇病例对照研究，其中癌症患者 74 671 例，健康对照 93 344 位。该研究[29]结果也表明，MTHFR 基因 C667T 位点多态性可能增加胃癌的发病风险。鉴于胃癌的发病具有明显的遗传异质性和地域差异，故本研究只纳入了中国胃癌人群，纳入研究的同质性较好，结论较为稳定。综上所述，MTHFR 基因 C677T 位点的多态性与中国人群胃癌的发生相关。
