引用本文： 马英博, 张小东, 杨照国, 杨良, 李航宇. lncRNA 调控肿瘤能量代谢机制的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(3): 381-385. doi: 10.7507/1007-9424.201606052 复制
长链非编码 RNA（lncRNA）是一类转录本大于 200 个核苷酸并且不具备编码蛋白能力的非编码 RNA，其定位于细胞核或细胞质内，结构类似于 mRNA[1]。目前，人们根据基因组中 lncRNA与相邻蛋白质编码基因的相对位置，将 lncRNA 分为 5 个类别：正义 lncRNA（sense lncNRA）、反义lncRNA（antisense lncRNA）、双向lncRNA（bidirectional lncRNA）、基因内lncRNA（intronic lncRNA）和基因间 lncRNA（intergenic lncRNA，lincRNA）等[2]。同 mRNA 相似的是，lncRNA 亦能被 RNA 聚合酶 Ⅱ 所转录、剪切、多聚腺苷酸化及 5′-加帽[3-4]；不同于 mRNA 的是，lncRNA 的物种间保守性更低，常存在组织和时间空间的特异性表达，它们能通过调控基因转录、mRNA 的加工和翻译，以及蛋白质的活性，在细胞分化、组织发育，以及肿瘤发生、发展、转移、预后等多个方面发挥关键的作用[5-6]。这说明 lncRNA 在肿瘤发生发展中扮演着重要的角色。近年来随着关于同样是非编码 RNA 的微小 RNA（miRNA）调节肿瘤细胞能量代谢的研究的不断深入，不断提示序列更长、空间结构更复杂的 lncRNA 在肿瘤细胞能量代谢的调节中可能起到至关重要的作用。目前的研究[7]表明，多种 lncRNA 参与的通路能够调控代谢组织的发育和功能，进而影响组织代谢。 lncRNA 能够通过对肿瘤细胞糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢途径中的关键步骤加以调控，以使肿瘤细胞对葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等处于高代谢状态，为肿瘤细胞的生存提供必要的能量和物质基础。根据目前关于 lncRNA 对肿瘤细胞能量代谢调控方面的研究进展来看，有必要揭示清楚的是，lncRNA 异常表达时，是通过哪些机制引起肿瘤细胞代谢变化的。笔者就 lncRNA 调控肿瘤能量代谢机制的研究进展进行综述，以期为肿瘤发生发展机制的研究及肿瘤的临床诊断与治疗提供新的思路。
1 lncRNA与糖代谢
多年来人们认识到，相比于正常细胞，葡萄糖在肿瘤细胞中的利用有着明显的不同。即使在氧气充足的情况下，大多数肿瘤细胞并不依赖于线粒体的氧化磷酸化，而是依靠有氧糖酵解为细胞的各种活动供能，这就是 Warburg 效应[8]。Warburg 效应不仅满足了肿瘤细胞的高能需求，也为快速核苷酸合成和脂质合成提供了物质基础，从而为肿瘤提供了生长优势[9]。
为了探索 lncRNA 在肿瘤细胞能量代谢中所扮演的重要角色，研究人员[10]应用微阵列和全基因组 RNA 测序技术确定了不同肿瘤中异常表达的 lncRNA，并以此为基础发现了几种在肿瘤细胞中明显调控 Warburg 效应的 lncRNA，这证明了 lncRNA 在肿瘤细胞能量代谢中所起到的重要作用。
1.1 lincRNA-p21
lincRNA-p21 是首个被发现的由 p53 在转录水平上调控的 lncRNA，它能招募不均一性核内核糖蛋白 K（hnRNPK），从而反馈调节 p53 对下游靶基因的抑制作用[11]。
Yang 等[12]进一步证明了 lincRNA-p21 是一种低氧诱导基因，对低氧所造成的肿瘤细胞糖酵解增加起到至关重要的作用。这个作用在很大程度上依赖于在介导缺氧反应中起到关键作用的转录因子——低氧诱导因子 1α（HIF-1α）。lincRNA-p21 可以被低氧或者HIF-1α诱导表达，诱导表达的 lincRNA-p21 通过分别与 HIF-1α 和希佩尔-林道病肿瘤抑制蛋白（pVHL）结合，进而阻止 HIF-1α-VHL 复合物的形成，从而抑制了 VHL 对 HIF-1α 的降解，以此使得肿瘤组织中 HIF-1α 的表达上调，从而形成一个由 HIF-1α 和 lincRNA-p21 构成的正反馈循环，在低氧环境下促进糖酵解，同时也促进氧气充足时的有氧糖酵解[12]。此外，在由敲减 lincRNA-p21 的 Hela 细胞所构建的小鼠肿瘤模型中，进一步证实了 lincRNA-p21 和 HIF-1α 所形成的正反馈循环确实能够促进肿瘤的形成[12]，这提示 lincRNA-p21 在低氧环境下表现为癌基因。这一研究结果使人们认识到， lncRNA 在调控肿瘤细胞 Warburg 效应中扮演着重要角色，同时也提示 lincRNA-p21 可以作为肿瘤治疗的潜在靶点。
此外，Zhang 等[13]发现，在胶质瘤细胞的三羧酸循环（TCA）中，多种 lncRNA 参与到 TCA 循环过程中的关键酶——异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）的异常表达调控。突变的 IDH1 基因可以激活细胞 HIF-1α 信号通路，进而促进肿瘤的发生和发展。这进一步说明了 lncRNA 可以通过调节肿瘤细胞的能量代谢，从而调控肿瘤的发生和发展。
1.2 PcGEM1
PcGEM1 是在前列腺组织中特异性高表达的 lncRNA[14]。为进一步解释 PcGEM1 在前列腺肿瘤形成中所起到的作用，Yang 等[15]通过研究发现，PcGEM1 可以直接与雄激素受体（AR）结合并激活 AR，这导致了去势难治性前列腺癌的发生。
Hung 等[16]进一步研究发现，PcGEM1 可以在转录水平上参与调控肿瘤细胞的多种能量代谢途径，包括葡萄糖摄取、TCA、谷氨酰胺代谢、磷酸戊糖旁路、核苷酸及脂肪酸的合成等。基因表达分析结果显示，PcGEM1 的异常表达可以影响以上多种代谢途径中的关键酶的表达[16]。该研究[16]表明，PcGEM1 相关的基因调控机制一部分是其与 AR 的结合，但最主要的还是 PcGEM1 通过对原癌基因 c-Myc 的激活而实现对肿瘤能量代谢的调控。PcGEM1 可以直接作用于 c-Myc 的启动子，促进染色体对 c-Myc 的招募并增强其转录活性。进一步研究表明，AR 与 PcGEM1 的结合位点与 c-Myc 并不相同，PcGEM1 与 AR、c-Myc 结合后分别形成两种不同的复合物，且两者与 PcGEM1 的结合互不影响[16]。这表明 PcGEM1 可以作为 AR 与 c-Myc 的共同激活剂。这些结果可以为前列腺相关肿瘤的治疗提供新的思路。
1.3 UCA1
UCA1 是最先确定在膀胱癌组织中高表达的 lncRNA，其高表达增加了膀胱癌细胞的成瘤性，这说明 UCA1 在膀胱癌的发生中起到致癌的作用[17-19]。在后续研究中，Li 等[20]发现，UCA1 表达的上调促进了膀胱癌细胞中葡萄糖的消耗和乳酸的生成。UCA1 在糖酵解中所起到的作用，是基于其在 mRNA 水平上对己糖激酶 2（HK2）基因的调控来实现的。进一步的机制研究表明，UCA1 可能是通过哺乳动物雷帕霉素蛋白（mTOR）/信号转导和转录活化因子 3（STAT3）/miR143 信号通路来调控 HK2的表达，STAT3 激活后会产生足够的 HK2 mRNA，而如果不同时抑制 miR143，通过 UCA1/mTOR/STAT3 信号通路激活而表达上调的 HK2 mRNA 并不会导致 HK2 蛋白水平的增加[20]。这说明 UCA1 在转录后水平上通过抑制 miR143 而上调 HK2 蛋白的表达。然而，UCA1 如何调节 mTOR/STAT3 信号通路还有待确定。
1.4 CRNDE
在结直肠腺瘤和结直肠癌组织中，CRNDE 是第一个被发现的呈高表达的 lncRNA[21]。后续研究[22]表明，CRNDE 同样在包括神经胶质瘤在内的其他肿瘤组织中呈高表达。功能研究[23]表明，CRNDE 能够通过与多梳抑制复合物 2（PRC2）相互作用，来调控细胞的分化，维持细胞的多能性。
最近，Ellis 等[24]注意到，CRNDE 经选择性剪切产生了一种转录产物——gVC-In4，它包含了一段在内含子 4 中高度保守的序列。在接受胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）处理的结直肠癌细胞中，CRNDE 和 gVC-In4 的核转录被抑制。抑制细胞内磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）/mTOR 信号通路或 Raf/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路后，核转录抑制消失，这表明 CRNDE 受到胰岛素/IGF 的调控。进一步的基因表达分析结果显示，干扰 CRNDE 中的高度保守序列 gVC-In4 后，导致胰岛素/IGF 信号通路相关的糖反应元件结合蛋白（ChREBP）和葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）的表达下调，乳酸分泌减少，葡萄糖-6-磷酸（G6P）合成代谢反应相关的葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基 3（G6PC3）、肌醇 3-磷酸合成酶（MIPS1）和 6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）表达下调，以及磷脂酶解[24]。这说明， CRNDE 可以促进肿瘤细胞的无氧糖酵解。然而 CRNDE 是通过何种途径在肿瘤细胞中表达上调的，目前还未阐明。
1.5 NRCP
近期，有研究人员[25]发现了一种在卵巢癌组织中表达高度上调的 lncRNA，即 NRCP（lncRNA ceruloplasmin）。该研究组[25]发现，在 SKOV3 细胞系中，相较于对照组的肿瘤细胞，siNRCP 组的卵巢癌细胞的凋亡明显增加，同时癌细胞的增殖和糖酵解减缓；进一步研究表明，NRCP 能够分别与信号转导和转录活化因子 1（STAT1）和 RNA 聚合酶 Ⅱ 结合，从而阻断 STAT1 与 RNA 聚合酶 Ⅱ 的结合，导致下游相关糖酵解关键酶如葡萄糖-6-磷酸异构酶的编码基因表达水平增加[25]。此外，该研究组[25]用 siNRCP 构建了原位卵巢癌小鼠模型，结果发现与对照组相比，siNRCP 组的肿瘤生长受到明显抑制。这提示，由二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）纳米颗粒递送的 siNRCP 可以在活体内有效沉默 NRCP，人们可以据此为基础，开辟出治疗卵巢癌的新道路。
2 lncRNA与谷氨酰胺代谢
人体含量最丰富的循环性氨基酸是谷氨酰胺，虽然谷氨酰胺是非必需氨基酸，但它却是肿瘤细胞生存所需要的重要营养物质，这个现象称为谷氨酰胺依赖[26]。虽然谷氨酰胺很少被正常细胞所利用，但是肿瘤细胞却可以将谷氨酰胺代谢相关的中间产物——α-酮戊二酸重新回补至 TCA 中。由于在肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢相对活跃，使得代谢中间产物 α-酮戊二酸积聚，从而导致了磷酸戊糖旁路的激活。TCA 和磷酸戊糖旁路的激活既为细胞提供了三磷酸腺苷（ATP），又为大分子的合成提供了必要的前体物质如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、苹果酸等。此外，谷氨酰氨代谢在肿瘤细胞保持氧化还原反应平衡和控制升高的线粒体代谢“副产品”即活性氧（ROS）水平中均起到重要的作用[27]。
在肿瘤细胞中，谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺分解是增加的。线粒体谷氨酰胺酶（GLS）对于谷氨酰胺转变成谷氨酸起着重要的角色。在哺乳动物细胞中，GLS 有两种形式：GLS1 和 GLS2，分别具有两种不同的功能。GLS2 通过阻断 ROS，在细胞中起到抗氧化的功能，保护细胞免受氧毒性的破坏，而细胞受到氧毒性的破坏与肿瘤的形成和发展有着密切的关系[28]。
Li 等[29]在近期的研究中发现，在膀胱癌细胞中，UCA1 可以通过提高 GLS2 mRNA 的表达水平，从而提高肿瘤细胞的抗氧化能力。进一步研究表明，UCA1通过作为抑癌基因 miR-16 的“分子海绵”，从而抑制 miR-16 与 GLS2 结合，以此促进谷氨酰胺代谢和调控氧化还原反应[29]。
相较于糖酵解，目前关于肿瘤细胞中 lncRNA 对谷氨酰氨代谢影响的研究并不是很多，其深入的机制还有待科研工作者进一步去探索发现。
3 lncRNA 与脂类代谢
恶性肿瘤的另一重要特征是肿瘤细胞中的脂类代谢异常。脂类代谢过程中涉及的关键酶、基因及信号通路的正常与否，与肿瘤的发生息息相关。脂类代谢的调节异常，同样可能诱发肿瘤的发生[30]。
HULC 是首个被确定的在肝癌组织中特异性高表达的 lncRNA[31]。HULC 被环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）所转录，并通过充当 miR-372 的“分子海绵”，从而抑制 miR-372 对其下游靶基因的调控，进而促进肝癌的发生发展[32]。Cui 等[33]近期发现，HULC 可以通过调节肝癌细胞的脂质代谢，从而促进肝癌细胞的增殖。他们证实了 HULC 能够以表观遗传学的形式上调转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）的表达，从而激活肝癌细胞中的长链脂酰 CoA 合成酶 1（ACSL1）启动子，ACSL1进一步促进脂酰辅酶 A 生成，从而诱导肝癌细胞脂质代谢异常的发生。此外，HULC 还能通过使 miR-9 启动子 cpG 岛甲基化，从而使 PPARα 编码基因的表达上调[33]。Cui等[33]在体内外实验中均证实了肝癌细胞中过表达的 HULC 能够促进脂肪生成，导致细胞内甘油三酯和胆固醇聚积。增多的胆固醇可以使维甲酸受体（RXRA）激活 HULC 的启动子，上调 HULC 的表达，从而形成一个正反馈循环。由此，该研究组[33]得出结论， HULC 通过调控与 miR-9、PPARα 和ACSL1 相关的信号通路，从而导致脂质代谢异常。
目前，对于肿瘤细胞中 lncRNA 对脂类代谢影响的研究同样相对较少。在脂类代谢相对活跃的肿瘤中，脂类代谢对肿瘤的发生和发展仍然起到重要的作用[34-35]，所以，靶向干预 lncRNA 对脂类代谢的调控仍有可能成为潜在的治疗途径。
4 总结和展望
就目前的研究来看，关于 lncRNA 对肿瘤能量代谢影响的研究主要集中在其对肿瘤细胞能量代谢所涉及的关键酶、相应信号通路等的调节方面[36]。lncRNA 能够通过对这些关键酶及相应信号通路的调节，使肿瘤细胞适应恶劣的生存环境，为肿瘤的发生和发展提供必要的能量和物质基础。然而，由于目前关于 lncRNA 的研究方法相对较少，因此大部分 lncRNA 影响肿瘤能量代谢的深入机制尚不明确。随着科学技术的发展，相信会有更多 lncRNA 与肿瘤能量代谢的关系被阐明，为肿瘤的诊断和靶向治疗提供有力的科学依据。
长链非编码 RNA（lncRNA）是一类转录本大于 200 个核苷酸并且不具备编码蛋白能力的非编码 RNA，其定位于细胞核或细胞质内，结构类似于 mRNA[1]。目前，人们根据基因组中 lncRNA与相邻蛋白质编码基因的相对位置，将 lncRNA 分为 5 个类别：正义 lncRNA（sense lncNRA）、反义lncRNA（antisense lncRNA）、双向lncRNA（bidirectional lncRNA）、基因内lncRNA（intronic lncRNA）和基因间 lncRNA（intergenic lncRNA，lincRNA）等[2]。同 mRNA 相似的是，lncRNA 亦能被 RNA 聚合酶 Ⅱ 所转录、剪切、多聚腺苷酸化及 5′-加帽[3-4]；不同于 mRNA 的是，lncRNA 的物种间保守性更低，常存在组织和时间空间的特异性表达，它们能通过调控基因转录、mRNA 的加工和翻译，以及蛋白质的活性，在细胞分化、组织发育，以及肿瘤发生、发展、转移、预后等多个方面发挥关键的作用[5-6]。这说明 lncRNA 在肿瘤发生发展中扮演着重要的角色。近年来随着关于同样是非编码 RNA 的微小 RNA（miRNA）调节肿瘤细胞能量代谢的研究的不断深入，不断提示序列更长、空间结构更复杂的 lncRNA 在肿瘤细胞能量代谢的调节中可能起到至关重要的作用。目前的研究[7]表明，多种 lncRNA 参与的通路能够调控代谢组织的发育和功能，进而影响组织代谢。 lncRNA 能够通过对肿瘤细胞糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢途径中的关键步骤加以调控，以使肿瘤细胞对葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等处于高代谢状态，为肿瘤细胞的生存提供必要的能量和物质基础。根据目前关于 lncRNA 对肿瘤细胞能量代谢调控方面的研究进展来看，有必要揭示清楚的是，lncRNA 异常表达时，是通过哪些机制引起肿瘤细胞代谢变化的。笔者就 lncRNA 调控肿瘤能量代谢机制的研究进展进行综述，以期为肿瘤发生发展机制的研究及肿瘤的临床诊断与治疗提供新的思路。
1 lncRNA与糖代谢
多年来人们认识到，相比于正常细胞，葡萄糖在肿瘤细胞中的利用有着明显的不同。即使在氧气充足的情况下，大多数肿瘤细胞并不依赖于线粒体的氧化磷酸化，而是依靠有氧糖酵解为细胞的各种活动供能，这就是 Warburg 效应[8]。Warburg 效应不仅满足了肿瘤细胞的高能需求，也为快速核苷酸合成和脂质合成提供了物质基础，从而为肿瘤提供了生长优势[9]。
为了探索 lncRNA 在肿瘤细胞能量代谢中所扮演的重要角色，研究人员[10]应用微阵列和全基因组 RNA 测序技术确定了不同肿瘤中异常表达的 lncRNA，并以此为基础发现了几种在肿瘤细胞中明显调控 Warburg 效应的 lncRNA，这证明了 lncRNA 在肿瘤细胞能量代谢中所起到的重要作用。
1.1 lincRNA-p21
lincRNA-p21 是首个被发现的由 p53 在转录水平上调控的 lncRNA，它能招募不均一性核内核糖蛋白 K（hnRNPK），从而反馈调节 p53 对下游靶基因的抑制作用[11]。
Yang 等[12]进一步证明了 lincRNA-p21 是一种低氧诱导基因，对低氧所造成的肿瘤细胞糖酵解增加起到至关重要的作用。这个作用在很大程度上依赖于在介导缺氧反应中起到关键作用的转录因子——低氧诱导因子 1α（HIF-1α）。lincRNA-p21 可以被低氧或者HIF-1α诱导表达，诱导表达的 lincRNA-p21 通过分别与 HIF-1α 和希佩尔-林道病肿瘤抑制蛋白（pVHL）结合，进而阻止 HIF-1α-VHL 复合物的形成，从而抑制了 VHL 对 HIF-1α 的降解，以此使得肿瘤组织中 HIF-1α 的表达上调，从而形成一个由 HIF-1α 和 lincRNA-p21 构成的正反馈循环，在低氧环境下促进糖酵解，同时也促进氧气充足时的有氧糖酵解[12]。此外，在由敲减 lincRNA-p21 的 Hela 细胞所构建的小鼠肿瘤模型中，进一步证实了 lincRNA-p21 和 HIF-1α 所形成的正反馈循环确实能够促进肿瘤的形成[12]，这提示 lincRNA-p21 在低氧环境下表现为癌基因。这一研究结果使人们认识到， lncRNA 在调控肿瘤细胞 Warburg 效应中扮演着重要角色，同时也提示 lincRNA-p21 可以作为肿瘤治疗的潜在靶点。
此外，Zhang 等[13]发现，在胶质瘤细胞的三羧酸循环（TCA）中，多种 lncRNA 参与到 TCA 循环过程中的关键酶——异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）的异常表达调控。突变的 IDH1 基因可以激活细胞 HIF-1α 信号通路，进而促进肿瘤的发生和发展。这进一步说明了 lncRNA 可以通过调节肿瘤细胞的能量代谢，从而调控肿瘤的发生和发展。
1.2 PcGEM1
PcGEM1 是在前列腺组织中特异性高表达的 lncRNA[14]。为进一步解释 PcGEM1 在前列腺肿瘤形成中所起到的作用，Yang 等[15]通过研究发现，PcGEM1 可以直接与雄激素受体（AR）结合并激活 AR，这导致了去势难治性前列腺癌的发生。
Hung 等[16]进一步研究发现，PcGEM1 可以在转录水平上参与调控肿瘤细胞的多种能量代谢途径，包括葡萄糖摄取、TCA、谷氨酰胺代谢、磷酸戊糖旁路、核苷酸及脂肪酸的合成等。基因表达分析结果显示，PcGEM1 的异常表达可以影响以上多种代谢途径中的关键酶的表达[16]。该研究[16]表明，PcGEM1 相关的基因调控机制一部分是其与 AR 的结合，但最主要的还是 PcGEM1 通过对原癌基因 c-Myc 的激活而实现对肿瘤能量代谢的调控。PcGEM1 可以直接作用于 c-Myc 的启动子，促进染色体对 c-Myc 的招募并增强其转录活性。进一步研究表明，AR 与 PcGEM1 的结合位点与 c-Myc 并不相同，PcGEM1 与 AR、c-Myc 结合后分别形成两种不同的复合物，且两者与 PcGEM1 的结合互不影响[16]。这表明 PcGEM1 可以作为 AR 与 c-Myc 的共同激活剂。这些结果可以为前列腺相关肿瘤的治疗提供新的思路。
1.3 UCA1
UCA1 是最先确定在膀胱癌组织中高表达的 lncRNA，其高表达增加了膀胱癌细胞的成瘤性，这说明 UCA1 在膀胱癌的发生中起到致癌的作用[17-19]。在后续研究中，Li 等[20]发现，UCA1 表达的上调促进了膀胱癌细胞中葡萄糖的消耗和乳酸的生成。UCA1 在糖酵解中所起到的作用，是基于其在 mRNA 水平上对己糖激酶 2（HK2）基因的调控来实现的。进一步的机制研究表明，UCA1 可能是通过哺乳动物雷帕霉素蛋白（mTOR）/信号转导和转录活化因子 3（STAT3）/miR143 信号通路来调控 HK2的表达，STAT3 激活后会产生足够的 HK2 mRNA，而如果不同时抑制 miR143，通过 UCA1/mTOR/STAT3 信号通路激活而表达上调的 HK2 mRNA 并不会导致 HK2 蛋白水平的增加[20]。这说明 UCA1 在转录后水平上通过抑制 miR143 而上调 HK2 蛋白的表达。然而，UCA1 如何调节 mTOR/STAT3 信号通路还有待确定。
1.4 CRNDE
在结直肠腺瘤和结直肠癌组织中，CRNDE 是第一个被发现的呈高表达的 lncRNA[21]。后续研究[22]表明，CRNDE 同样在包括神经胶质瘤在内的其他肿瘤组织中呈高表达。功能研究[23]表明，CRNDE 能够通过与多梳抑制复合物 2（PRC2）相互作用，来调控细胞的分化，维持细胞的多能性。
最近，Ellis 等[24]注意到，CRNDE 经选择性剪切产生了一种转录产物——gVC-In4，它包含了一段在内含子 4 中高度保守的序列。在接受胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）处理的结直肠癌细胞中，CRNDE 和 gVC-In4 的核转录被抑制。抑制细胞内磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）/mTOR 信号通路或 Raf/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路后，核转录抑制消失，这表明 CRNDE 受到胰岛素/IGF 的调控。进一步的基因表达分析结果显示，干扰 CRNDE 中的高度保守序列 gVC-In4 后，导致胰岛素/IGF 信号通路相关的糖反应元件结合蛋白（ChREBP）和葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）的表达下调，乳酸分泌减少，葡萄糖-6-磷酸（G6P）合成代谢反应相关的葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基 3（G6PC3）、肌醇 3-磷酸合成酶（MIPS1）和 6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）表达下调，以及磷脂酶解[24]。这说明， CRNDE 可以促进肿瘤细胞的无氧糖酵解。然而 CRNDE 是通过何种途径在肿瘤细胞中表达上调的，目前还未阐明。
1.5 NRCP
近期，有研究人员[25]发现了一种在卵巢癌组织中表达高度上调的 lncRNA，即 NRCP（lncRNA ceruloplasmin）。该研究组[25]发现，在 SKOV3 细胞系中，相较于对照组的肿瘤细胞，siNRCP 组的卵巢癌细胞的凋亡明显增加，同时癌细胞的增殖和糖酵解减缓；进一步研究表明，NRCP 能够分别与信号转导和转录活化因子 1（STAT1）和 RNA 聚合酶 Ⅱ 结合，从而阻断 STAT1 与 RNA 聚合酶 Ⅱ 的结合，导致下游相关糖酵解关键酶如葡萄糖-6-磷酸异构酶的编码基因表达水平增加[25]。此外，该研究组[25]用 siNRCP 构建了原位卵巢癌小鼠模型，结果发现与对照组相比，siNRCP 组的肿瘤生长受到明显抑制。这提示，由二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）纳米颗粒递送的 siNRCP 可以在活体内有效沉默 NRCP，人们可以据此为基础，开辟出治疗卵巢癌的新道路。
2 lncRNA与谷氨酰胺代谢
人体含量最丰富的循环性氨基酸是谷氨酰胺，虽然谷氨酰胺是非必需氨基酸，但它却是肿瘤细胞生存所需要的重要营养物质，这个现象称为谷氨酰胺依赖[26]。虽然谷氨酰胺很少被正常细胞所利用，但是肿瘤细胞却可以将谷氨酰胺代谢相关的中间产物——α-酮戊二酸重新回补至 TCA 中。由于在肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢相对活跃，使得代谢中间产物 α-酮戊二酸积聚，从而导致了磷酸戊糖旁路的激活。TCA 和磷酸戊糖旁路的激活既为细胞提供了三磷酸腺苷（ATP），又为大分子的合成提供了必要的前体物质如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、苹果酸等。此外，谷氨酰氨代谢在肿瘤细胞保持氧化还原反应平衡和控制升高的线粒体代谢“副产品”即活性氧（ROS）水平中均起到重要的作用[27]。
在肿瘤细胞中，谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺分解是增加的。线粒体谷氨酰胺酶（GLS）对于谷氨酰胺转变成谷氨酸起着重要的角色。在哺乳动物细胞中，GLS 有两种形式：GLS1 和 GLS2，分别具有两种不同的功能。GLS2 通过阻断 ROS，在细胞中起到抗氧化的功能，保护细胞免受氧毒性的破坏，而细胞受到氧毒性的破坏与肿瘤的形成和发展有着密切的关系[28]。
Li 等[29]在近期的研究中发现，在膀胱癌细胞中，UCA1 可以通过提高 GLS2 mRNA 的表达水平，从而提高肿瘤细胞的抗氧化能力。进一步研究表明，UCA1通过作为抑癌基因 miR-16 的“分子海绵”，从而抑制 miR-16 与 GLS2 结合，以此促进谷氨酰胺代谢和调控氧化还原反应[29]。
相较于糖酵解，目前关于肿瘤细胞中 lncRNA 对谷氨酰氨代谢影响的研究并不是很多，其深入的机制还有待科研工作者进一步去探索发现。
3 lncRNA 与脂类代谢
恶性肿瘤的另一重要特征是肿瘤细胞中的脂类代谢异常。脂类代谢过程中涉及的关键酶、基因及信号通路的正常与否，与肿瘤的发生息息相关。脂类代谢的调节异常，同样可能诱发肿瘤的发生[30]。
HULC 是首个被确定的在肝癌组织中特异性高表达的 lncRNA[31]。HULC 被环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）所转录，并通过充当 miR-372 的“分子海绵”，从而抑制 miR-372 对其下游靶基因的调控，进而促进肝癌的发生发展[32]。Cui 等[33]近期发现，HULC 可以通过调节肝癌细胞的脂质代谢，从而促进肝癌细胞的增殖。他们证实了 HULC 能够以表观遗传学的形式上调转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）的表达，从而激活肝癌细胞中的长链脂酰 CoA 合成酶 1（ACSL1）启动子，ACSL1进一步促进脂酰辅酶 A 生成，从而诱导肝癌细胞脂质代谢异常的发生。此外，HULC 还能通过使 miR-9 启动子 cpG 岛甲基化，从而使 PPARα 编码基因的表达上调[33]。Cui等[33]在体内外实验中均证实了肝癌细胞中过表达的 HULC 能够促进脂肪生成，导致细胞内甘油三酯和胆固醇聚积。增多的胆固醇可以使维甲酸受体（RXRA）激活 HULC 的启动子，上调 HULC 的表达，从而形成一个正反馈循环。由此，该研究组[33]得出结论， HULC 通过调控与 miR-9、PPARα 和ACSL1 相关的信号通路，从而导致脂质代谢异常。
目前，对于肿瘤细胞中 lncRNA 对脂类代谢影响的研究同样相对较少。在脂类代谢相对活跃的肿瘤中，脂类代谢对肿瘤的发生和发展仍然起到重要的作用[34-35]，所以，靶向干预 lncRNA 对脂类代谢的调控仍有可能成为潜在的治疗途径。
4 总结和展望
就目前的研究来看，关于 lncRNA 对肿瘤能量代谢影响的研究主要集中在其对肿瘤细胞能量代谢所涉及的关键酶、相应信号通路等的调节方面[36]。lncRNA 能够通过对这些关键酶及相应信号通路的调节，使肿瘤细胞适应恶劣的生存环境，为肿瘤的发生和发展提供必要的能量和物质基础。然而，由于目前关于 lncRNA 的研究方法相对较少，因此大部分 lncRNA 影响肿瘤能量代谢的深入机制尚不明确。随着科学技术的发展，相信会有更多 lncRNA 与肿瘤能量代谢的关系被阐明，为肿瘤的诊断和靶向治疗提供有力的科学依据。