引用本文： 晋国权, 李淼. 血清血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子-Ⅰ水平对进展期胃癌行FOLFOX化疗临床结局的预测意义. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(12): 1470-1476. doi: 10.7507/1007-9424.20160372 复制
胃癌是临床上较为常见的一种致死率极高的恶性肿瘤，进展期胃癌患者的5年生存率低于5% [1-2]。早期胃癌可手术根治，但大多数胃癌患者初诊时即已为进展期或已发生远处广泛转移，对于此类患者临床上多采用化疗姑息治疗[3-4]。5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是目前治疗胃癌的基础化疗药物，已被证实可改善胃癌患者的临床预后。5-FU联合顺铂可明显改善胃癌患者的临床结局，但其毒副反应也不容忽视[5]。与顺铂比较，奥沙利铂具有更好的耐受性。目前奥沙利铂联合5-FU或奥沙利铂联合卡培他滨已被确定为临床上治疗进展期胃癌的一线或二线用药[6]。如何早期预测化疗效果对于进展期胃癌患者显得尤为重要。血管内皮生长因子（VEGF）是一种已被广泛认知的促血管源性生长因子，对于肿瘤的生长、侵袭及转移均发挥关键作用。胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）可以通过促细胞分裂原活化蛋白激酶（MAP Kinase）信号转导通路促进肿瘤细胞增殖，它还可以通过磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）途径发挥抗凋亡作用[7]。有研究[8]表明，IGF-Ⅰ可能通过增加VEGF的生成来诱导新生物的转化和血管生成。但目前少有采用血清VEGF和IGF-Ⅰ水平预测胃癌化疗临床预后的文献报道。因此，笔者进行了回顾性研究，旨在分析进展期胃癌患者血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与化疗效果之间的关系，并评估该2种指标对于胃癌化疗效果的预测价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入标准：①组织学和影像学检查证实为进展期胃癌；②接受FOLFOX化疗作为其一线治疗方案；③体力状况ECOG评分标准（PS评分）≤2分；④肝、肾、骨髓等主要脏器/组织功能良好；⑤年龄 > 18岁；⑥入院前3个月以上未接受放化疗和其他治疗；⑦预计生存期 > 3个月。排除标准：①发生中枢神经系统转移；②合并严重感染、组织创伤、出血等疾病；③合并其他不可控制的严重疾病；④合并其他恶性肿瘤。回顾性收集2007年3月至2010年8月期间在青海省第五人民医院接受治疗的96例进展期胃癌患者为研究对象，其临床特征见表 1。本研究所有患者均签署了知情同意书，且研究通过笔者所在医院伦理委员会批准。
表1
96例进展期胃癌患者的临床病理学特征
1.2 治疗方案
本组患者于化疗第1天给予奥沙利铂（85 mg/m2，批号：H20000337，江苏恒瑞医药公司）加入至500 mL生理盐水或葡萄糖溶液中静脉输注，输注时间不短于2 h。在第1天和第2天分别给予甲酰四氢叶酸（20 mg/m2）静脉推注，而后立即给予5-FU（400 mg/m2）静脉推注，推注时间约为10 min，紧接着给予5-FU（600 mg/m2）持续静脉滴注且维持22 h。2周为1个周期，共4个周期。奥沙利铂和5-FU用药调整依据第一治疗周期内对患者的血液学、胃肠道症状及神经的最严重毒性分级而定。如中毒症状持续时间超过2周，或中性粒细胞绝对值 < 1.5×109/L，或血小板计数 < 100×109/L，治疗可延迟。如接下来的周期中出现达到日本学者[9]改良的美国国家癌症协会通用毒性标准2.0（NCI-CTC 2.0）分级中3级的腹泻、口腔炎或皮炎情况，则将5-FU剂量降低25%。如接下来的周期中出现持续的感觉异常或者感觉异常伴有功能减退超过7 d，则应将奥沙利铂剂量减少25%。如出现疾病有进展趋势、不可接受的毒性反应或者患者拒绝进一步治疗的情况，则考虑终止治疗。
1.3 观察指标和化疗疗效评定标准
在每个化疗周期开始前，对每例患者进行体能测试、血常规、生化指标以及胸部X线检查。在化疗4个周期后或者病情变化时进行CT检查评估肿瘤进展情况。化疗疗效的评估采用实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）[10]：完全缓解（CR）定义为所有的靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解（PR）定义为靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增长未达PD；疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和增长≥20%，或出现新病灶。
1.4 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平的测定
在化疗前进行静脉抽血留取血液标本，标本在-4 ℃条件下混匀后按离心力3 000×g离心10 min后分离血清，提取血清。采用酶标仪进行双抗体夹心ELISA法检测血清VEGF和IGF-Ⅰ水平，测量方法和操作步骤严格按说明书进行。
1.5 随访及相关定义
术后采用门诊复查方式进行随访。随访内容包括血常规、肝肾功能，血清CEA、CA19-9、甲胎蛋白（AFP）等癌性标志物水平，胸部X线平片、全腹部CT或腹部彩超等检查。随访频率：治疗3年内每3个月随访1次，3~5年内每半年随访1次，5年后每年随访1次。本组患者的随访截止时间为2016年3月31日。疾病进展时间（time to progression，TTP）和总生存时间（overall survival，OS）分别定义为开始治疗至疾病进展的时间和开始治疗至死亡的时间。
1.6 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。计量数据以均数±标准差（x±s）表示，2组间均数比较采用成组t检验，多组均数比较采用单因素方差分析（两两比较采用LSD法）。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存分析单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与患者临床病理学特征的关系
本组患者化疗前的血清VEGF与IGF-Ⅰ水平分别为（464.4±57.4）pg/mL和（33.5±7.3）ng/mL。血清VEGF水平与年龄、性别、其他化疗药物辅助化疗、肿瘤部位、最大肿瘤直径、血清CEA水平及转移的器官数量均无关（P > 0.05），而与手术史、Lauren’s分型、治疗前肿瘤TNM分期及病理学类型均相关（P < 0.05），既往无手术史者的血清VEGF水平高于有手术史者，弥漫型、肠内型、混合型及不确定型者的血清VEGF水平逐渐升高；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清VEGF水平逐渐升高，高、中及低分化腺癌者的血清VEGF水平逐渐升高。血清IGF-Ⅰ水平与年龄、性别、手术史、Lauren’s分型、其他化疗药物辅助化疗、肿瘤部位、最大肿瘤直径、肿瘤病理学类型及血清CEA水平均无关（P > 0.05），而与治疗前肿瘤TNM分期以及转移的器官数目均有关（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清IGF-Ⅰ水平逐渐升高，转移器官数量为1、2及≥3个者的血清IGF-Ⅰ水平逐渐增高，见表 2。
表2
血清VEGF与IGF-Ⅰ水平与患者临床病理学特征的关系（x±s）
2.2 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与患者化疗疗效的关系
本组96例患者中有18例患者因化疗不良反应或其他原因中途退出FOLFOX化疗方案，共78例患者完成该化疗方案，其中CR 4例，PR 28例，PD 12例，SD 34例。SD+PD组患者化疗前的血清VEGF水平和IGF-Ⅰ水平均高于CR+PR组患者（P < 0.05），见图 1和图 2。
图1
示SD+PD组患者和CR+PR组患者化疗前的血清VEGF水平比较 图 2 示SD+PD组患者和CR+PR组患者化疗前的血清IGF-Ⅰ水平比较
2.3 TTP和OS的影响因素分析
本组78例患者获访，随访时间1.0~47.8个月，中位数为18.7个月，中位TTP为9.4个月，中位OS为16.1个月。
2.3.1 单因素分析
①单因素分析结果表明，TTP与患者的年龄、性别、手术史、其他化疗药物辅助治疗、肿瘤部位、最大肿瘤直径及血清CEA水平均无关（P > 0.05），而与Lauren’s分型、治疗前TNM分期、病理学类型、转移的器官数量、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平以及化疗疗效均有关（P < 0.05），弥漫型、肠内型、混合型及不确定型患者的中位TTP逐渐缩短，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者的中位TTP逐渐缩短，高、中及低分化腺癌患者的中位TTP逐渐缩短，存在1、2及3个器官转移患者的中位TTP逐渐缩短；血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位TPP长于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位TTP长于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位TTP长于SD+PD患者（表 3）。②单因素分析结果表明，OS与患者的年龄、性别、手术史、Lauren’s分型、其他化疗药物辅助治疗、肿瘤部位、病理学类型、最大肿瘤直径、血清CEA水平及转移的器官数量均无关（P > 0.05），而与治疗前TNM分期、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平及化疗疗效均有关（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及Ⅳ期患者的中位OS逐渐缩短，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位OS长于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位OS长于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位OS长于SD+PD患者（表 3）。
表3
TTP和OS影响因素的单因素分析
2.3.2 多因素分析
将表 3中有统计学意义的变量和专业上认为有意义的变量均纳入多因素模型。Cox比例风险模型结果显示：化疗疗效、转移的器官数目、血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均为TTP的预测因素，CR+PR患者的TTP情况优于PD+SD患者，存在3个器官转移患者的TTP情况差于存在1或2个器官转移患者；血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的TTP情况优于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的TPP情况优于≥464.4 pg/mL患者。此外，血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均为OS的预测因素，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的OS情况优于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的OS情况优于≥464.4 pg/mL患者。见表 4。
表4
TTP与OS影响因素的Cox比例风险回归模型结果
3 讨论
临床上常采用FOLFOX化疗方案作为胃癌的有效姑息治疗方法[11]。Noh等[12]的研究表明：奥沙利铂+低剂量甲酰四氢叶酸+5-FU联合化疗方案（改良FOLFOX4方案）可以作为进展期胃癌的一线治疗方案，其化疗有效率为50.0%，中位TTP为7.7个月，中位OS为11.2个月。Wang等[13]的研究表明：免疫组织化学染色法所示的切除修复交叉互补基因1（ERCC1）的表达情况可能在预测改良FOLFOX4化疗方案治疗进展期胃癌的临床结局中具有重要意义。另有研究[14]显示，GSTM1基因型阳性能很好地预测FOLFOX治疗进展期胃癌的TTP。
本研究的目的在于观察血清VEGF和IGF-Ⅰ水平对于接受FOLFOX化疗方案治疗的进展期胃癌患者预后的评估价值。VEGF在肿瘤血管生成中起到关键作用，且肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭及转移过程中的重要环节。胃癌患者的血清VEGF水平较高，并与胃癌患者的预后和治疗反应相关[15]。以往有研究[16]报道，血清VEGF水平对于胃癌患者的预后评估有意义，进展期胃癌患者的血清VEGF水平高于局限性胃癌患者。Villarejo-Campos等[17]的研究表明：手术前患者的VEGF水平与OS之间存在显著相关性，且多因素分析结果表明，VGEF水平是OS的影响因素。一项大样本[18]研究结果也表明，术前VEGF高浓度与短OS之间存在相关性，提示血清VEGF水平对胃癌患者的预后具有预测意义。Yin等[19]关于胃癌的研究显示，化疗后病情缓解患者的血清VEGF水平下降，而化疗后病情进展患者的血清VEGF水平则较化疗前升高。本组资料结果也表明，SD+PD患者化疗前的血清VEGF水平高于CR+PR患者，提示化疗前的高水平血清VEGF水平与患者的不佳化疗结局相关；此外，Cox比例风险模型结果显示，血清VEGF水平与TPP和OS均相关，提示血清VEGF水平可作为预后的预测因素。
IGF-Ⅰ是一种调节细胞生长和分化的细胞因子，可与其受体（IGF-IR）特异性结合，在胃癌的发生、发展中具有重要作用[20]。IGF-Ⅰ是多种细胞的有丝分裂原和抗凋亡因子，其通过与IGF-IR结合而发挥调节细胞增殖、分化和凋亡的作用。正常情况下，细胞表面的IGF-Ⅰ对细胞凋亡无明显影响，但胃癌患者由于细胞内各种癌基因和抑癌基因的突变及相互作用，导致IGF-Ⅰ基因激活，之后表达IGF-Ⅰ基因的肿瘤细胞通过合成和分泌内源性IGF-Ⅰ，刺激肿瘤细胞无限增殖，保护肿瘤细胞避免凋亡，并维持其恶性表型[21]。IGF-Ⅰ能抑制细胞凋亡，PI3K/AKT信号通路被认为是其抑制细胞凋亡的经典途径[22]。因此，在多类肿瘤组织如肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及前列腺癌组织中IGF-Ⅰ呈异常表达。已有研究[23-25]表明，胃癌组织中IGF-Ⅰ呈高表达，且与组织中胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）的表达呈负相关。笔者评估了血清IGF-Ⅰ水平与接受FOLFOX化疗的进展期胃癌患者化疗效果及预后的相关性，结果表明，SD+PD患者化疗前的IGF-Ⅰ水平高于CR+PR患者，提示化疗前的高水平血清IGF-Ⅰ水平与患者的不佳化疗结局相关；多因素分析结果表明，IGF-Ⅰ < 33.5 ng/mL患者的TTP和OS均优于IGF-Ⅰ≥33.5 ng/mL患者（P < 0.05），表明血清IGF-Ⅰ水平是TTP和OS的预测因素。
综上得知，进展期胃癌患者化疗前的血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与其预后存在相关性，故笔者推测，血清VEGF和IGF-Ⅰ水平可预测接受FOFLOX化疗的进展期胃癌患者的临床结局及预后。但是本研究存在样本量较小的局限性，仍需大样本对照试验进一步证实本组结果。
胃癌是临床上较为常见的一种致死率极高的恶性肿瘤，进展期胃癌患者的5年生存率低于5% [1-2]。早期胃癌可手术根治，但大多数胃癌患者初诊时即已为进展期或已发生远处广泛转移，对于此类患者临床上多采用化疗姑息治疗[3-4]。5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是目前治疗胃癌的基础化疗药物，已被证实可改善胃癌患者的临床预后。5-FU联合顺铂可明显改善胃癌患者的临床结局，但其毒副反应也不容忽视[5]。与顺铂比较，奥沙利铂具有更好的耐受性。目前奥沙利铂联合5-FU或奥沙利铂联合卡培他滨已被确定为临床上治疗进展期胃癌的一线或二线用药[6]。如何早期预测化疗效果对于进展期胃癌患者显得尤为重要。血管内皮生长因子（VEGF）是一种已被广泛认知的促血管源性生长因子，对于肿瘤的生长、侵袭及转移均发挥关键作用。胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）可以通过促细胞分裂原活化蛋白激酶（MAP Kinase）信号转导通路促进肿瘤细胞增殖，它还可以通过磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）途径发挥抗凋亡作用[7]。有研究[8]表明，IGF-Ⅰ可能通过增加VEGF的生成来诱导新生物的转化和血管生成。但目前少有采用血清VEGF和IGF-Ⅰ水平预测胃癌化疗临床预后的文献报道。因此，笔者进行了回顾性研究，旨在分析进展期胃癌患者血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与化疗效果之间的关系，并评估该2种指标对于胃癌化疗效果的预测价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入标准：①组织学和影像学检查证实为进展期胃癌；②接受FOLFOX化疗作为其一线治疗方案；③体力状况ECOG评分标准（PS评分）≤2分；④肝、肾、骨髓等主要脏器/组织功能良好；⑤年龄 > 18岁；⑥入院前3个月以上未接受放化疗和其他治疗；⑦预计生存期 > 3个月。排除标准：①发生中枢神经系统转移；②合并严重感染、组织创伤、出血等疾病；③合并其他不可控制的严重疾病；④合并其他恶性肿瘤。回顾性收集2007年3月至2010年8月期间在青海省第五人民医院接受治疗的96例进展期胃癌患者为研究对象，其临床特征见表 1。本研究所有患者均签署了知情同意书，且研究通过笔者所在医院伦理委员会批准。
表1
96例进展期胃癌患者的临床病理学特征
1.2 治疗方案
本组患者于化疗第1天给予奥沙利铂（85 mg/m2，批号：H20000337，江苏恒瑞医药公司）加入至500 mL生理盐水或葡萄糖溶液中静脉输注，输注时间不短于2 h。在第1天和第2天分别给予甲酰四氢叶酸（20 mg/m2）静脉推注，而后立即给予5-FU（400 mg/m2）静脉推注，推注时间约为10 min，紧接着给予5-FU（600 mg/m2）持续静脉滴注且维持22 h。2周为1个周期，共4个周期。奥沙利铂和5-FU用药调整依据第一治疗周期内对患者的血液学、胃肠道症状及神经的最严重毒性分级而定。如中毒症状持续时间超过2周，或中性粒细胞绝对值 < 1.5×109/L，或血小板计数 < 100×109/L，治疗可延迟。如接下来的周期中出现达到日本学者[9]改良的美国国家癌症协会通用毒性标准2.0（NCI-CTC 2.0）分级中3级的腹泻、口腔炎或皮炎情况，则将5-FU剂量降低25%。如接下来的周期中出现持续的感觉异常或者感觉异常伴有功能减退超过7 d，则应将奥沙利铂剂量减少25%。如出现疾病有进展趋势、不可接受的毒性反应或者患者拒绝进一步治疗的情况，则考虑终止治疗。
1.3 观察指标和化疗疗效评定标准
在每个化疗周期开始前，对每例患者进行体能测试、血常规、生化指标以及胸部X线检查。在化疗4个周期后或者病情变化时进行CT检查评估肿瘤进展情况。化疗疗效的评估采用实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）[10]：完全缓解（CR）定义为所有的靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解（PR）定义为靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增长未达PD；疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和增长≥20%，或出现新病灶。
1.4 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平的测定
在化疗前进行静脉抽血留取血液标本，标本在-4 ℃条件下混匀后按离心力3 000×g离心10 min后分离血清，提取血清。采用酶标仪进行双抗体夹心ELISA法检测血清VEGF和IGF-Ⅰ水平，测量方法和操作步骤严格按说明书进行。
1.5 随访及相关定义
术后采用门诊复查方式进行随访。随访内容包括血常规、肝肾功能，血清CEA、CA19-9、甲胎蛋白（AFP）等癌性标志物水平，胸部X线平片、全腹部CT或腹部彩超等检查。随访频率：治疗3年内每3个月随访1次，3~5年内每半年随访1次，5年后每年随访1次。本组患者的随访截止时间为2016年3月31日。疾病进展时间（time to progression，TTP）和总生存时间（overall survival，OS）分别定义为开始治疗至疾病进展的时间和开始治疗至死亡的时间。
1.6 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。计量数据以均数±标准差（x±s）表示，2组间均数比较采用成组t检验，多组均数比较采用单因素方差分析（两两比较采用LSD法）。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存分析单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与患者临床病理学特征的关系
本组患者化疗前的血清VEGF与IGF-Ⅰ水平分别为（464.4±57.4）pg/mL和（33.5±7.3）ng/mL。血清VEGF水平与年龄、性别、其他化疗药物辅助化疗、肿瘤部位、最大肿瘤直径、血清CEA水平及转移的器官数量均无关（P > 0.05），而与手术史、Lauren’s分型、治疗前肿瘤TNM分期及病理学类型均相关（P < 0.05），既往无手术史者的血清VEGF水平高于有手术史者，弥漫型、肠内型、混合型及不确定型者的血清VEGF水平逐渐升高；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清VEGF水平逐渐升高，高、中及低分化腺癌者的血清VEGF水平逐渐升高。血清IGF-Ⅰ水平与年龄、性别、手术史、Lauren’s分型、其他化疗药物辅助化疗、肿瘤部位、最大肿瘤直径、肿瘤病理学类型及血清CEA水平均无关（P > 0.05），而与治疗前肿瘤TNM分期以及转移的器官数目均有关（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期者的血清IGF-Ⅰ水平逐渐升高，转移器官数量为1、2及≥3个者的血清IGF-Ⅰ水平逐渐增高，见表 2。
表2
血清VEGF与IGF-Ⅰ水平与患者临床病理学特征的关系（x±s）
2.2 血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与患者化疗疗效的关系
本组96例患者中有18例患者因化疗不良反应或其他原因中途退出FOLFOX化疗方案，共78例患者完成该化疗方案，其中CR 4例，PR 28例，PD 12例，SD 34例。SD+PD组患者化疗前的血清VEGF水平和IGF-Ⅰ水平均高于CR+PR组患者（P < 0.05），见图 1和图 2。
图1
示SD+PD组患者和CR+PR组患者化疗前的血清VEGF水平比较 图 2 示SD+PD组患者和CR+PR组患者化疗前的血清IGF-Ⅰ水平比较
2.3 TTP和OS的影响因素分析
本组78例患者获访，随访时间1.0~47.8个月，中位数为18.7个月，中位TTP为9.4个月，中位OS为16.1个月。
2.3.1 单因素分析
①单因素分析结果表明，TTP与患者的年龄、性别、手术史、其他化疗药物辅助治疗、肿瘤部位、最大肿瘤直径及血清CEA水平均无关（P > 0.05），而与Lauren’s分型、治疗前TNM分期、病理学类型、转移的器官数量、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平以及化疗疗效均有关（P < 0.05），弥漫型、肠内型、混合型及不确定型患者的中位TTP逐渐缩短，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期患者的中位TTP逐渐缩短，高、中及低分化腺癌患者的中位TTP逐渐缩短，存在1、2及3个器官转移患者的中位TTP逐渐缩短；血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位TPP长于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位TTP长于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位TTP长于SD+PD患者（表 3）。②单因素分析结果表明，OS与患者的年龄、性别、手术史、Lauren’s分型、其他化疗药物辅助治疗、肿瘤部位、病理学类型、最大肿瘤直径、血清CEA水平及转移的器官数量均无关（P > 0.05），而与治疗前TNM分期、血清VEGF水平、血清IGF-Ⅰ水平及化疗疗效均有关（P < 0.05），Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及Ⅳ期患者的中位OS逐渐缩短，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的中位OS长于≥464.4 pg/mL患者，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的中位OS长于≥33.5 ng/mL患者；CR+PR患者的中位OS长于SD+PD患者（表 3）。
表3
TTP和OS影响因素的单因素分析
2.3.2 多因素分析
将表 3中有统计学意义的变量和专业上认为有意义的变量均纳入多因素模型。Cox比例风险模型结果显示：化疗疗效、转移的器官数目、血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均为TTP的预测因素，CR+PR患者的TTP情况优于PD+SD患者，存在3个器官转移患者的TTP情况差于存在1或2个器官转移患者；血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的TTP情况优于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的TPP情况优于≥464.4 pg/mL患者。此外，血清VEGF水平和血清IGF-Ⅰ水平均为OS的预测因素，血清IGF-Ⅰ水平 < 33.5 ng/mL患者的OS情况优于≥33.5 ng/mL患者，血清VEGF水平 < 464.4 pg/mL患者的OS情况优于≥464.4 pg/mL患者。见表 4。
表4
TTP与OS影响因素的Cox比例风险回归模型结果
3 讨论
临床上常采用FOLFOX化疗方案作为胃癌的有效姑息治疗方法[11]。Noh等[12]的研究表明：奥沙利铂+低剂量甲酰四氢叶酸+5-FU联合化疗方案（改良FOLFOX4方案）可以作为进展期胃癌的一线治疗方案，其化疗有效率为50.0%，中位TTP为7.7个月，中位OS为11.2个月。Wang等[13]的研究表明：免疫组织化学染色法所示的切除修复交叉互补基因1（ERCC1）的表达情况可能在预测改良FOLFOX4化疗方案治疗进展期胃癌的临床结局中具有重要意义。另有研究[14]显示，GSTM1基因型阳性能很好地预测FOLFOX治疗进展期胃癌的TTP。
本研究的目的在于观察血清VEGF和IGF-Ⅰ水平对于接受FOLFOX化疗方案治疗的进展期胃癌患者预后的评估价值。VEGF在肿瘤血管生成中起到关键作用，且肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭及转移过程中的重要环节。胃癌患者的血清VEGF水平较高，并与胃癌患者的预后和治疗反应相关[15]。以往有研究[16]报道，血清VEGF水平对于胃癌患者的预后评估有意义，进展期胃癌患者的血清VEGF水平高于局限性胃癌患者。Villarejo-Campos等[17]的研究表明：手术前患者的VEGF水平与OS之间存在显著相关性，且多因素分析结果表明，VGEF水平是OS的影响因素。一项大样本[18]研究结果也表明，术前VEGF高浓度与短OS之间存在相关性，提示血清VEGF水平对胃癌患者的预后具有预测意义。Yin等[19]关于胃癌的研究显示，化疗后病情缓解患者的血清VEGF水平下降，而化疗后病情进展患者的血清VEGF水平则较化疗前升高。本组资料结果也表明，SD+PD患者化疗前的血清VEGF水平高于CR+PR患者，提示化疗前的高水平血清VEGF水平与患者的不佳化疗结局相关；此外，Cox比例风险模型结果显示，血清VEGF水平与TPP和OS均相关，提示血清VEGF水平可作为预后的预测因素。
IGF-Ⅰ是一种调节细胞生长和分化的细胞因子，可与其受体（IGF-IR）特异性结合，在胃癌的发生、发展中具有重要作用[20]。IGF-Ⅰ是多种细胞的有丝分裂原和抗凋亡因子，其通过与IGF-IR结合而发挥调节细胞增殖、分化和凋亡的作用。正常情况下，细胞表面的IGF-Ⅰ对细胞凋亡无明显影响，但胃癌患者由于细胞内各种癌基因和抑癌基因的突变及相互作用，导致IGF-Ⅰ基因激活，之后表达IGF-Ⅰ基因的肿瘤细胞通过合成和分泌内源性IGF-Ⅰ，刺激肿瘤细胞无限增殖，保护肿瘤细胞避免凋亡，并维持其恶性表型[21]。IGF-Ⅰ能抑制细胞凋亡，PI3K/AKT信号通路被认为是其抑制细胞凋亡的经典途径[22]。因此，在多类肿瘤组织如肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及前列腺癌组织中IGF-Ⅰ呈异常表达。已有研究[23-25]表明，胃癌组织中IGF-Ⅰ呈高表达，且与组织中胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）的表达呈负相关。笔者评估了血清IGF-Ⅰ水平与接受FOLFOX化疗的进展期胃癌患者化疗效果及预后的相关性，结果表明，SD+PD患者化疗前的IGF-Ⅰ水平高于CR+PR患者，提示化疗前的高水平血清IGF-Ⅰ水平与患者的不佳化疗结局相关；多因素分析结果表明，IGF-Ⅰ < 33.5 ng/mL患者的TTP和OS均优于IGF-Ⅰ≥33.5 ng/mL患者（P < 0.05），表明血清IGF-Ⅰ水平是TTP和OS的预测因素。
综上得知，进展期胃癌患者化疗前的血清VEGF和IGF-Ⅰ水平与其预后存在相关性，故笔者推测，血清VEGF和IGF-Ⅰ水平可预测接受FOFLOX化疗的进展期胃癌患者的临床结局及预后。但是本研究存在样本量较小的局限性，仍需大样本对照试验进一步证实本组结果。
