引用本文： 朱精强, 雷建勇, 姜可. 甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移特点及处理策略. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(10): 1160-1165. doi: 10.7507/1007-9424.20160298 复制
近年来，甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速增长[1]，在某些国家或地区，其增长率位居全身实体肿瘤中的第一位[2]。而甲状腺癌的增长主要归因于甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC，直径≤10 mm）的增长[2]。伴随着PTMC爆发式增长，对其的诊疗争议也日益加剧[3-4]，而对PTMC是否行中央区淋巴结清扫及其清扫范围一直是争议的热点。笔者参考近年发表的国内外相关研究结果，并结合其所在中心的临床实践经验，探讨PTMC的淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）特点及处理策略。
1 PTMC颈LNM的危险因素及特点
1.1 PTMC的中央区LNM的危险因素及特点
甲状腺乳头状癌的主要转移方式是颈LNM，尤以中央区淋巴结最为常见，PTMC中央区颈LNM的发生率为38.7%～82% [5-6]，其他中心报道显示cN0 PTMC中央区LNM率为15.3%～49.2% [7-9]，笔者所在中心的研究数据[10]表明：cN0 PTMC中央区LNM率为40.9%，与LNM的相关危险因素主要包括：肿瘤直径、多灶性、被膜侵犯、肿瘤位置、基因突变、病理亚型等。
1.1.1 肿瘤直径
肿瘤直径与颈LNM率呈正相关，PTMC也不例外。有研究[11-12]报道肿瘤直径与颈LNM呈高度线性相关性。对于PTMC的最大径与发生颈LNM的关系的界值报道不一，但多数是5 mm [13-14]、6 mm [15]和7 mm [16-17]，笔者所在中心的界值是7 mm [10]。
1.1.2 多灶性
据报道PTMC的多灶性约有30% [17-18]，可能是经淋巴管发生的腺内转移，也可能是多中心起源的癌灶。无论如何，只要是多癌灶，尤其是对侧腺叶内有癌灶，中央区颈LNM的风险显著增加[19-20]。Al Afif等[18]发现，与1～2个癌灶相比，3～9个癌灶的LNM率是其2倍，而10个或以上癌灶是其4倍。也有学者[21-22]认为，多灶性与LNM无关。
1.1.3 被膜侵犯
据报道[7, 15, 23-26]，有4.5%～31.9%的PTMC有甲状腺被膜受侵。在几乎所有针对PTMC中央区LNM的危险因素报道中，甲状腺被膜受侵均是其危险因素[27]。甲状腺被膜受侵是腺外侵犯的早期阶段，因此，腺外组织受侵更容易发生颈LNM。
1.1.4 肿瘤位置
甲状腺淋巴系统主要与其静脉伴行[28]，但是不同部位的分布特点不一样。甲状腺外侧及背侧淋巴结分布更密集，而靠气管侧壁处的淋巴管网较少，故该处的PTMC即使出现了局部浸润，也可能并无LNM [29]。中央区淋巴结向侧区的流出通道也因部位而异。甲状腺上极的淋巴管主要向Ⅱ/Ⅲ区淋巴结引流而非中央区[30]；甲状腺中下份的淋巴管主要向中央区淋巴结引流，然后引流到Ⅲ/Ⅳ区淋巴结[31]。因此，癌灶部位不同临床表现也不一样。如癌灶位于甲状腺外侧及背侧就更容易出现中央区LNM，而位于腺叶内侧缘则更容易出现局部浸润, 位于腺叶前面更容易侵犯带状肌，位于甲状腺上极则向Ⅱ/Ⅲ区LNM。由于峡部的PTMC极易突破甲状腺被膜，并常向双侧中央区转移，其LNM率要明显高于腺叶PTC的LNM率[32]。因此，学者们[32-33]建议对峡部的PTMC行甲状腺全切。笔者所在中心的数据[34]也支持该观点，笔者推荐对于峡部的PTMC（尤其是浸润甲状腺被膜者），在安全的前提下行甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫。
1.1.5 基因突变
一些基因突变与PTMC LNM及预后的关系已经得到明确。Xing等[35]最早发现PTC患者中存在BRAF基因突变；且突变率高达45.7% [36]。2014年美国癌症基因组图谱研究网络平台采用全基因组测序的方法对496例PTC进行了测序分析，其结果[36]显示：BRAF基因在PTC中的突变频率近高达60%，RAS基因突变频率约为12%，RET基因的融合约6.3%，上述基因的突变或融合与LNM呈明显正相关关系。尤其对于BRAFV600E的突变，与PTMC中央区[37-38]及侧颈区[39-40] LNM呈明显正相关。并且，BRAF基因的突变对复发及预后也有很好的预测作用[41]。近年研究[42]表明，TERT基因启动子区的突变与LNM及复发和预后均有直接关系。现在研究[43]表明，BRAF基因突变的重要意义是阴性预测值，而TERT基因突变的重要意义在于阳性预测值。
1.1.6 病理亚型
众多研究[44-46]表明，高细胞型、柱状细胞型、硬化型、岛状细胞型等高侵袭性病理亚型的预后较差，且出现LNM的风险增加，应该选择更彻底的手术方式。
1.1.7 桥本甲状腺炎
对于桥本甲状腺炎与PTC LNM关系的证据一直不是很清楚，且存在争议。部分研究[47-48]表明：合并桥本甲状腺炎的PTC的中央区LNM患者数明显少于无桥本甲状腺炎的PTC，即桥本甲状腺炎是中央区LNM的保护因素，当然，这也同样适用于PTMC的LNM [49-50]。
1.2 PTMC的侧颈区LNM特点及危险因素
由于侧颈区与中央区存在着广泛的淋巴网交通，因此甲状腺癌的侧颈区LNM也十分常见，PTMC侧颈区LNM的发生率为3.1%～44.5% [30, 51-53]。侧颈区LNM最常见的区域是同侧的第Ⅲ、Ⅵ区，其次是Ⅱ区和Ⅴ区，当然，多水平的LNM是非常常见的[30, 54]。也有报道[55]认为，最常见的侧颈区LNM区域为Ⅳ区（73.3%），其次是Ⅱ区（66.7%）和Ⅲ区（53.3%）。造成这种差异的最主要原因是肿瘤的位置不同（见1.1.4）。PTMC出现侧颈区LNM的危险因素主要有：肿瘤位置、被膜侵犯、中央区LNM数或百分率等。
1.2.1 肿瘤位置
详见1.1.4。
1.2.2 中央区LNM是侧颈区转移的绝对危险因素
侧颈区为多数中央区淋巴引流的下一站，一旦出现中央区LNM，出现侧颈区LNM的风险会显著增加[49, 56]。而作为预测侧颈区LNM的风险，中央区LNM的数量及百分率一直存在争议。Zhu等[49]认为，当PTMC中央区LNM数≥4枚、中央区LNM率≥40%时，侧颈区LNM风险显著增加；Machens等[57]认为，中央区LNM数 > 5枚才能作为预测指标；而Zeng等[58]和Xiao等[59]认为，中央区LNM数≥2枚就可以预测侧颈区LNM。笔者所在中心数据[60]表明：随着中央区淋巴结阳性数的增多（0～20枚），侧颈区LNM率明显增高（20.0%～81.2%），中央区淋巴结阳性数≥2枚的患者侧颈区LNM率为78.8%，中央区淋巴结阳性数≥3枚的患者侧颈区LNM率为81.2%。但有一点是可以肯定的：中央区LNM数量或率可以用于评估侧颈区LNM的可能性，在最近的一次荟萃分析[61]也证实了这一点。
2 PTMC的淋巴结处理策略及要点
2.1 PTMC的淋巴结处理的总策略
对于PTMC淋巴结处理的总策略应该是第一次手术尽量彻底处理中央区的问题，不给再次手术的机会。至少应该解决一侧中央区的问题，避免因再次手术导致的严重手术并发症，这就是“两个至少”的真正意义所在[62]。众所周知，甲状腺手术常见的主要严重并发症是甲状旁腺及喉返神经损伤，其均位于中央区。这些严重并发症的发生率与病灶的状况（大小、部位及是否浸润外周组织），手术次数，主刀医生的技术和责任心紧密相关。病灶状况取决于患者就诊的状况，还可以通过定期主动的专业体检来发现。早发现、早手术，发生并发症的可能性就越小。手术次数与手术并发症的发生率几乎是呈几何级的增加。初次手术引起永久性声带麻痹的概率约为0.69%，而再次手术发生率约为4.1%；初次手术永久性甲状旁腺功能低下约为2.06%，而再次手术发生率约为2.8% [5]。一项来自澳大利亚的多中心研究[63]表明：相对于首次手术不常规行预防性中央区淋巴结清扫的病例，首次常规行预防性中央区淋巴结清扫患者的二次手术率要明显降低（1.5%比6.1%，P=0.004）。甚至有报道[64-66]显示，再次手术的并发症是初次手术的5～10倍。医生的水平与其年手术量有关，年手术量与并发症发生率是呈负相关关系的[67]：81%的并发症是由年手术量不足25例的主刀医生实施的，甲状腺全切年手术量超过25～30例将显著降低手术并发症，缩短住院时间，减少医疗支出[68]。因此，专科化的手术团队将显著提升手术质量，降低并发症的发生率。
2.2 中央区淋巴结的分区
国际通用美国头颈外科1991推荐的颈淋巴结分区的方法[69]。但是，该分区的Ⅵ区实际包括喉前淋巴结、气管前淋巴结、左右侧气管旁及甲状腺周围淋巴结。这对实际操作缺乏精准指导意义。如有些人不知道右侧喉返神经后方还有淋巴结需要清扫，中央区淋巴结清扫应该包括喉前和气管前淋巴结。为此，笔者在2012年建议将右侧Ⅵ区淋巴结以喉返神经为界分为Ⅵa（喉返神经前）及Ⅵb（喉返神经后）两个亚区[10]（图 1）[70]，也得到不少国内同行的认可[71]。为了更好地交流，现在笔者建议将中央区淋巴结分为Ⅵa、Ⅵb、Ⅵc、Ⅵd及Ⅵe 5个亚区，其中Ⅵa和Ⅵb亚区与原来一样，Ⅵc亚区即气管前淋巴结，Ⅵd亚区即喉前淋巴结，Ⅵe亚区即左侧气管旁及甲状腺周围淋巴结。无论清扫哪侧中央区淋巴结都应该包括Ⅵc及Ⅵd亚区。
图1
示喉返神经后方淋巴结（Ⅵb），如虚线所示
2.3 中央区淋巴结清扫
2.3.1 常规行患侧中央区淋巴结清扫
我们建议在处理原发灶手术同时行预防性患侧中央区淋巴结清扫。从众多国内外的报道[72-74]显示，临床没有发现中央区LNM（cN0）的PTMC其真实的LNM率为30%～65%，大约30%左右的颈部LNM在术前影像学和术中检查未能被发现，特别是对于诊断中央区的LNM更困难。由于彩超受气管内气体的干扰，对中央区淋巴结，尤其气管食管沟的淋巴结诊断的准确性较低。根据相关报道，术前彩超对于中央区LNM的诊断敏感度为27.3%～55%，特异度为69%～90.0%，两者均要低于术前彩超对侧颈区LNM的诊断：敏感度为65%～90.3%，特异度为82%～94.8% [75-77]。因此，真实的LNM率需要在术中预防性中央区淋巴结清扫后方能得到确认，并因此改变了肿瘤的病理分期及术后的治疗方案(包括131I治疗）[78]。并且，常规行中央区淋巴结清扫在一定程度上能显著提高患者术后的长期生存率[79]。换句话说，如果第一次手术时不行中央区淋巴结清扫，术后可能会有30%～65%的患者需要再次手术。因此，我国指南[80]推荐，在安全的前提下，对于PTC (包括PTMC)常规行中央区淋巴结清扫。这一推荐与欧美的指南（ATA2009指南[81]）大相径庭，尽管ATA2015指南[2]在这一点上稍有改动，但主流还是不主张对cN0 T1期及T2期PTC行预防性中央区淋巴结清扫。其主要原因还是从手术并发症的考虑及没有他们自己的这些患者中央区LNM的实际数据。因此笔者认为，我们应该坚持自己的观点，而不应该盲从ATA指南的推荐。
2.3.2 双侧中央区淋巴结清扫的指征
PTMC行双侧中央区淋巴结清扫的指征为：①双侧癌灶。按照两个至少的原则，双叶癌双侧中央区淋巴结清扫是必然的[18-20, 56]。②峡部癌灶。③术前（FNA）或术中（冰冻检查）发现对侧中央区淋巴结肿大或转移者。④Ⅵd区LNM[82]。由于Ⅵd区淋巴结有转移，对侧中央区LNM风险明显增加[83]，中央区LNM的风险增加了1.6倍，而侧颈区LNM风险增加了3.6倍[84]。⑤Ⅵc区LNM。⑥侧颈区LNM。侧颈区LNM，对侧中央区LNM风险显著上升[85]。⑦癌灶 > T3。⑧TERT基因启动子区的突变阳性[42]。⑨BRAF基因突变阳性[37-38]。⑩患者有更彻底手术的强烈愿望。
2.3.3 关于Ⅵb区淋巴结清扫
鉴于笔者所在中心关于cN0的PTMC LNM的研究数据[10]，Ⅵa区及Ⅵb区的LNM率分别为23.5%和8.5%。对于甲状腺右叶PTMC，肿瘤直径 > 7 mm、Ⅵc区LNM为Ⅵa区LNM的高危因素，Ⅵc和Ⅵa区LNM是Ⅵb区LNM的独立危险因素[10]，应该清扫Ⅵb区淋巴结。基于笔者所在中心对69例甲状腺左叶PTMC行双侧中央区淋巴结清扫没有Ⅵb区的LNM率病例(0%)的经验[10]，建议对左叶的PTMC，当气管前或喉前有LNM时，只清扫Ⅵa区淋巴结，可以不行Ⅵb区的淋巴结清扫[20]。
2.3.4 甲状软骨下角区域的处理
以甲状软骨下角下方1 cm的水平线将双侧中央区分为患侧甲状软骨下角区域、患侧中央区下份、对侧甲状软骨下角区域和对侧中央区下份4个区域。笔者所在中心的研究[86]显示：患侧中央区下份LNM率在4个区域中最高（56.7%），其次是对侧中央区下份（28.0%），再次是患侧甲状软骨下角区域（17.3%），对侧甲状软骨下角区域淋巴结无转移。而甲状软骨下角下方1 cm区域正好是上位甲状旁腺及喉返神经入喉处，因此，出于安全考虑，我们不提倡清扫对侧甲状软骨下角区域, 这对再次中央区淋巴结清扫有重大意义。
2.3.5 保留胸腺及甲状腺下动脉的中央区淋巴结清扫
其主要目的是避免误切B2及B3型甲状旁腺及损伤甲状旁腺的血供[87]，但是其前提是胸腺及甲状腺下动脉没有肿瘤累及，否则应该以手术的彻底性为主。
2.3.6 再次手术的中央区淋巴结清扫
由于再次中央区淋巴结清扫的风险较大，一定要严格把握手术指征及手术时机，这是除手术经验和技巧之外减少手术并发症的最重要因素。笔者认为，行再次中央区淋巴结清扫应该是治疗性而不是预防性清扫。如果有甲状腺组织残留，建议使用纳米炭甲状旁腺负显影保护辨认技术，术中可有效辨认及保护甲状旁腺。最好是术中或术前在超声引导下注射，注射量不宜多，一般一侧注射0.05～0.1 mL即可。如是选择术中注射，一定尽量别损伤甲状腺真被摸，只需显露很小面积的甲状腺即可，必要时可以在粘连区域外（胸骨甲状肌）进针，但是必须判断准确一定是注射在残留甲状腺内，否则不仅没有帮助，反而有碍手术。有条件者，建议术中使用神经监测仪，对寻找及保护喉返神经有很大的帮助。手术时机最好是术后72 h内，如果错过该时机，一般认为在术后2～3个月较好，但是实际上在这个阶段手术术区粘连及充血仍然十分明显，手术较困难。笔者近年采取在TSH抑制治疗下密切观察（3～6个月复查一次超声），如果病灶无明显进展，在术后1年手术，其手术难度明显降低，手术并发症也明显降低。但是如果出现如下情况应该尽早手术：①伴有远处转移者；②观察中病灶进展明显；③合并有预后较差的其他甲状腺癌，如甲状腺髓样癌或低分化癌等；④需要探查或修复喉返神经者；⑤患者为此严重担心并造成严重心理障碍。
2.3.7 意外癌的淋巴结清扫
如果是行甲状腺良性疾病手术后病检发现的意外癌，原则上不需要追加预防性中央区淋巴结清扫术，除非是治疗性淋巴结清扫，其余参照上述2.2.6。
2.4 侧颈区淋巴结清扫的指征
颈侧区淋巴结原则上仅行治疗性而不行预防性清扫。关键是术前如何确定有无LNM。总的来说，扪诊仅能发现直径 > 10 mm的淋巴结，较为可靠的方法是高频超声及CT/MRI检查，要确诊有无转移则需要超声引导下的FNA（或加洗脱液中的Tg含量）[88-89]。术前彩超对侧颈区LNM的诊断：敏感度为65%～90.3%，特异度为82%～94.8% [75-77]。笔者建议侧颈区淋巴结清扫的指征为：①术前（FNA或活检）或术中（冰冻检查）诊断侧颈区LNM者；②中央区LNM数 > 2～3枚；③肿瘤位于甲状腺上份，术前超声发现有侧颈区淋巴结肿大，术中发现肿瘤明显侵出甲状腺被膜。
综上所述，PTMC并非早期甲状腺癌，手术时大多已经有中央区LNM，部分有侧颈区LNM。建议遵循“第一次手术尽量彻底解决中央区问题，不给再次手术的机会”的总策略，“两个至少”是底线，以减少再次手术的机会，避免再次手术造成的严重并发症，有效减少癌的复发率，提高患者的生存率及生活质量。
近年来，甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速增长[1]，在某些国家或地区，其增长率位居全身实体肿瘤中的第一位[2]。而甲状腺癌的增长主要归因于甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC，直径≤10 mm）的增长[2]。伴随着PTMC爆发式增长，对其的诊疗争议也日益加剧[3-4]，而对PTMC是否行中央区淋巴结清扫及其清扫范围一直是争议的热点。笔者参考近年发表的国内外相关研究结果，并结合其所在中心的临床实践经验，探讨PTMC的淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）特点及处理策略。
1 PTMC颈LNM的危险因素及特点
1.1 PTMC的中央区LNM的危险因素及特点
甲状腺乳头状癌的主要转移方式是颈LNM，尤以中央区淋巴结最为常见，PTMC中央区颈LNM的发生率为38.7%～82% [5-6]，其他中心报道显示cN0 PTMC中央区LNM率为15.3%～49.2% [7-9]，笔者所在中心的研究数据[10]表明：cN0 PTMC中央区LNM率为40.9%，与LNM的相关危险因素主要包括：肿瘤直径、多灶性、被膜侵犯、肿瘤位置、基因突变、病理亚型等。
1.1.1 肿瘤直径
肿瘤直径与颈LNM率呈正相关，PTMC也不例外。有研究[11-12]报道肿瘤直径与颈LNM呈高度线性相关性。对于PTMC的最大径与发生颈LNM的关系的界值报道不一，但多数是5 mm [13-14]、6 mm [15]和7 mm [16-17]，笔者所在中心的界值是7 mm [10]。
1.1.2 多灶性
据报道PTMC的多灶性约有30% [17-18]，可能是经淋巴管发生的腺内转移，也可能是多中心起源的癌灶。无论如何，只要是多癌灶，尤其是对侧腺叶内有癌灶，中央区颈LNM的风险显著增加[19-20]。Al Afif等[18]发现，与1～2个癌灶相比，3～9个癌灶的LNM率是其2倍，而10个或以上癌灶是其4倍。也有学者[21-22]认为，多灶性与LNM无关。
1.1.3 被膜侵犯
据报道[7, 15, 23-26]，有4.5%～31.9%的PTMC有甲状腺被膜受侵。在几乎所有针对PTMC中央区LNM的危险因素报道中，甲状腺被膜受侵均是其危险因素[27]。甲状腺被膜受侵是腺外侵犯的早期阶段，因此，腺外组织受侵更容易发生颈LNM。
1.1.4 肿瘤位置
甲状腺淋巴系统主要与其静脉伴行[28]，但是不同部位的分布特点不一样。甲状腺外侧及背侧淋巴结分布更密集，而靠气管侧壁处的淋巴管网较少，故该处的PTMC即使出现了局部浸润，也可能并无LNM [29]。中央区淋巴结向侧区的流出通道也因部位而异。甲状腺上极的淋巴管主要向Ⅱ/Ⅲ区淋巴结引流而非中央区[30]；甲状腺中下份的淋巴管主要向中央区淋巴结引流，然后引流到Ⅲ/Ⅳ区淋巴结[31]。因此，癌灶部位不同临床表现也不一样。如癌灶位于甲状腺外侧及背侧就更容易出现中央区LNM，而位于腺叶内侧缘则更容易出现局部浸润, 位于腺叶前面更容易侵犯带状肌，位于甲状腺上极则向Ⅱ/Ⅲ区LNM。由于峡部的PTMC极易突破甲状腺被膜，并常向双侧中央区转移，其LNM率要明显高于腺叶PTC的LNM率[32]。因此，学者们[32-33]建议对峡部的PTMC行甲状腺全切。笔者所在中心的数据[34]也支持该观点，笔者推荐对于峡部的PTMC（尤其是浸润甲状腺被膜者），在安全的前提下行甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫。
1.1.5 基因突变
一些基因突变与PTMC LNM及预后的关系已经得到明确。Xing等[35]最早发现PTC患者中存在BRAF基因突变；且突变率高达45.7% [36]。2014年美国癌症基因组图谱研究网络平台采用全基因组测序的方法对496例PTC进行了测序分析，其结果[36]显示：BRAF基因在PTC中的突变频率近高达60%，RAS基因突变频率约为12%，RET基因的融合约6.3%，上述基因的突变或融合与LNM呈明显正相关关系。尤其对于BRAFV600E的突变，与PTMC中央区[37-38]及侧颈区[39-40] LNM呈明显正相关。并且，BRAF基因的突变对复发及预后也有很好的预测作用[41]。近年研究[42]表明，TERT基因启动子区的突变与LNM及复发和预后均有直接关系。现在研究[43]表明，BRAF基因突变的重要意义是阴性预测值，而TERT基因突变的重要意义在于阳性预测值。
1.1.6 病理亚型
众多研究[44-46]表明，高细胞型、柱状细胞型、硬化型、岛状细胞型等高侵袭性病理亚型的预后较差，且出现LNM的风险增加，应该选择更彻底的手术方式。
1.1.7 桥本甲状腺炎
对于桥本甲状腺炎与PTC LNM关系的证据一直不是很清楚，且存在争议。部分研究[47-48]表明：合并桥本甲状腺炎的PTC的中央区LNM患者数明显少于无桥本甲状腺炎的PTC，即桥本甲状腺炎是中央区LNM的保护因素，当然，这也同样适用于PTMC的LNM [49-50]。
1.2 PTMC的侧颈区LNM特点及危险因素
由于侧颈区与中央区存在着广泛的淋巴网交通，因此甲状腺癌的侧颈区LNM也十分常见，PTMC侧颈区LNM的发生率为3.1%～44.5% [30, 51-53]。侧颈区LNM最常见的区域是同侧的第Ⅲ、Ⅵ区，其次是Ⅱ区和Ⅴ区，当然，多水平的LNM是非常常见的[30, 54]。也有报道[55]认为，最常见的侧颈区LNM区域为Ⅳ区（73.3%），其次是Ⅱ区（66.7%）和Ⅲ区（53.3%）。造成这种差异的最主要原因是肿瘤的位置不同（见1.1.4）。PTMC出现侧颈区LNM的危险因素主要有：肿瘤位置、被膜侵犯、中央区LNM数或百分率等。
1.2.1 肿瘤位置
详见1.1.4。
1.2.2 中央区LNM是侧颈区转移的绝对危险因素
侧颈区为多数中央区淋巴引流的下一站，一旦出现中央区LNM，出现侧颈区LNM的风险会显著增加[49, 56]。而作为预测侧颈区LNM的风险，中央区LNM的数量及百分率一直存在争议。Zhu等[49]认为，当PTMC中央区LNM数≥4枚、中央区LNM率≥40%时，侧颈区LNM风险显著增加；Machens等[57]认为，中央区LNM数 > 5枚才能作为预测指标；而Zeng等[58]和Xiao等[59]认为，中央区LNM数≥2枚就可以预测侧颈区LNM。笔者所在中心数据[60]表明：随着中央区淋巴结阳性数的增多（0～20枚），侧颈区LNM率明显增高（20.0%～81.2%），中央区淋巴结阳性数≥2枚的患者侧颈区LNM率为78.8%，中央区淋巴结阳性数≥3枚的患者侧颈区LNM率为81.2%。但有一点是可以肯定的：中央区LNM数量或率可以用于评估侧颈区LNM的可能性，在最近的一次荟萃分析[61]也证实了这一点。
2 PTMC的淋巴结处理策略及要点
2.1 PTMC的淋巴结处理的总策略
对于PTMC淋巴结处理的总策略应该是第一次手术尽量彻底处理中央区的问题，不给再次手术的机会。至少应该解决一侧中央区的问题，避免因再次手术导致的严重手术并发症，这就是“两个至少”的真正意义所在[62]。众所周知，甲状腺手术常见的主要严重并发症是甲状旁腺及喉返神经损伤，其均位于中央区。这些严重并发症的发生率与病灶的状况（大小、部位及是否浸润外周组织），手术次数，主刀医生的技术和责任心紧密相关。病灶状况取决于患者就诊的状况，还可以通过定期主动的专业体检来发现。早发现、早手术，发生并发症的可能性就越小。手术次数与手术并发症的发生率几乎是呈几何级的增加。初次手术引起永久性声带麻痹的概率约为0.69%，而再次手术发生率约为4.1%；初次手术永久性甲状旁腺功能低下约为2.06%，而再次手术发生率约为2.8% [5]。一项来自澳大利亚的多中心研究[63]表明：相对于首次手术不常规行预防性中央区淋巴结清扫的病例，首次常规行预防性中央区淋巴结清扫患者的二次手术率要明显降低（1.5%比6.1%，P=0.004）。甚至有报道[64-66]显示，再次手术的并发症是初次手术的5～10倍。医生的水平与其年手术量有关，年手术量与并发症发生率是呈负相关关系的[67]：81%的并发症是由年手术量不足25例的主刀医生实施的，甲状腺全切年手术量超过25～30例将显著降低手术并发症，缩短住院时间，减少医疗支出[68]。因此，专科化的手术团队将显著提升手术质量，降低并发症的发生率。
2.2 中央区淋巴结的分区
国际通用美国头颈外科1991推荐的颈淋巴结分区的方法[69]。但是，该分区的Ⅵ区实际包括喉前淋巴结、气管前淋巴结、左右侧气管旁及甲状腺周围淋巴结。这对实际操作缺乏精准指导意义。如有些人不知道右侧喉返神经后方还有淋巴结需要清扫，中央区淋巴结清扫应该包括喉前和气管前淋巴结。为此，笔者在2012年建议将右侧Ⅵ区淋巴结以喉返神经为界分为Ⅵa（喉返神经前）及Ⅵb（喉返神经后）两个亚区[10]（图 1）[70]，也得到不少国内同行的认可[71]。为了更好地交流，现在笔者建议将中央区淋巴结分为Ⅵa、Ⅵb、Ⅵc、Ⅵd及Ⅵe 5个亚区，其中Ⅵa和Ⅵb亚区与原来一样，Ⅵc亚区即气管前淋巴结，Ⅵd亚区即喉前淋巴结，Ⅵe亚区即左侧气管旁及甲状腺周围淋巴结。无论清扫哪侧中央区淋巴结都应该包括Ⅵc及Ⅵd亚区。
图1
示喉返神经后方淋巴结（Ⅵb），如虚线所示
2.3 中央区淋巴结清扫
2.3.1 常规行患侧中央区淋巴结清扫
我们建议在处理原发灶手术同时行预防性患侧中央区淋巴结清扫。从众多国内外的报道[72-74]显示，临床没有发现中央区LNM（cN0）的PTMC其真实的LNM率为30%～65%，大约30%左右的颈部LNM在术前影像学和术中检查未能被发现，特别是对于诊断中央区的LNM更困难。由于彩超受气管内气体的干扰，对中央区淋巴结，尤其气管食管沟的淋巴结诊断的准确性较低。根据相关报道，术前彩超对于中央区LNM的诊断敏感度为27.3%～55%，特异度为69%～90.0%，两者均要低于术前彩超对侧颈区LNM的诊断：敏感度为65%～90.3%，特异度为82%～94.8% [75-77]。因此，真实的LNM率需要在术中预防性中央区淋巴结清扫后方能得到确认，并因此改变了肿瘤的病理分期及术后的治疗方案(包括131I治疗）[78]。并且，常规行中央区淋巴结清扫在一定程度上能显著提高患者术后的长期生存率[79]。换句话说，如果第一次手术时不行中央区淋巴结清扫，术后可能会有30%～65%的患者需要再次手术。因此，我国指南[80]推荐，在安全的前提下，对于PTC (包括PTMC)常规行中央区淋巴结清扫。这一推荐与欧美的指南（ATA2009指南[81]）大相径庭，尽管ATA2015指南[2]在这一点上稍有改动，但主流还是不主张对cN0 T1期及T2期PTC行预防性中央区淋巴结清扫。其主要原因还是从手术并发症的考虑及没有他们自己的这些患者中央区LNM的实际数据。因此笔者认为，我们应该坚持自己的观点，而不应该盲从ATA指南的推荐。
2.3.2 双侧中央区淋巴结清扫的指征
PTMC行双侧中央区淋巴结清扫的指征为：①双侧癌灶。按照两个至少的原则，双叶癌双侧中央区淋巴结清扫是必然的[18-20, 56]。②峡部癌灶。③术前（FNA）或术中（冰冻检查）发现对侧中央区淋巴结肿大或转移者。④Ⅵd区LNM[82]。由于Ⅵd区淋巴结有转移，对侧中央区LNM风险明显增加[83]，中央区LNM的风险增加了1.6倍，而侧颈区LNM风险增加了3.6倍[84]。⑤Ⅵc区LNM。⑥侧颈区LNM。侧颈区LNM，对侧中央区LNM风险显著上升[85]。⑦癌灶 > T3。⑧TERT基因启动子区的突变阳性[42]。⑨BRAF基因突变阳性[37-38]。⑩患者有更彻底手术的强烈愿望。
2.3.3 关于Ⅵb区淋巴结清扫
鉴于笔者所在中心关于cN0的PTMC LNM的研究数据[10]，Ⅵa区及Ⅵb区的LNM率分别为23.5%和8.5%。对于甲状腺右叶PTMC，肿瘤直径 > 7 mm、Ⅵc区LNM为Ⅵa区LNM的高危因素，Ⅵc和Ⅵa区LNM是Ⅵb区LNM的独立危险因素[10]，应该清扫Ⅵb区淋巴结。基于笔者所在中心对69例甲状腺左叶PTMC行双侧中央区淋巴结清扫没有Ⅵb区的LNM率病例(0%)的经验[10]，建议对左叶的PTMC，当气管前或喉前有LNM时，只清扫Ⅵa区淋巴结，可以不行Ⅵb区的淋巴结清扫[20]。
2.3.4 甲状软骨下角区域的处理
以甲状软骨下角下方1 cm的水平线将双侧中央区分为患侧甲状软骨下角区域、患侧中央区下份、对侧甲状软骨下角区域和对侧中央区下份4个区域。笔者所在中心的研究[86]显示：患侧中央区下份LNM率在4个区域中最高（56.7%），其次是对侧中央区下份（28.0%），再次是患侧甲状软骨下角区域（17.3%），对侧甲状软骨下角区域淋巴结无转移。而甲状软骨下角下方1 cm区域正好是上位甲状旁腺及喉返神经入喉处，因此，出于安全考虑，我们不提倡清扫对侧甲状软骨下角区域, 这对再次中央区淋巴结清扫有重大意义。
2.3.5 保留胸腺及甲状腺下动脉的中央区淋巴结清扫
其主要目的是避免误切B2及B3型甲状旁腺及损伤甲状旁腺的血供[87]，但是其前提是胸腺及甲状腺下动脉没有肿瘤累及，否则应该以手术的彻底性为主。
2.3.6 再次手术的中央区淋巴结清扫
由于再次中央区淋巴结清扫的风险较大，一定要严格把握手术指征及手术时机，这是除手术经验和技巧之外减少手术并发症的最重要因素。笔者认为，行再次中央区淋巴结清扫应该是治疗性而不是预防性清扫。如果有甲状腺组织残留，建议使用纳米炭甲状旁腺负显影保护辨认技术，术中可有效辨认及保护甲状旁腺。最好是术中或术前在超声引导下注射，注射量不宜多，一般一侧注射0.05～0.1 mL即可。如是选择术中注射，一定尽量别损伤甲状腺真被摸，只需显露很小面积的甲状腺即可，必要时可以在粘连区域外（胸骨甲状肌）进针，但是必须判断准确一定是注射在残留甲状腺内，否则不仅没有帮助，反而有碍手术。有条件者，建议术中使用神经监测仪，对寻找及保护喉返神经有很大的帮助。手术时机最好是术后72 h内，如果错过该时机，一般认为在术后2～3个月较好，但是实际上在这个阶段手术术区粘连及充血仍然十分明显，手术较困难。笔者近年采取在TSH抑制治疗下密切观察（3～6个月复查一次超声），如果病灶无明显进展，在术后1年手术，其手术难度明显降低，手术并发症也明显降低。但是如果出现如下情况应该尽早手术：①伴有远处转移者；②观察中病灶进展明显；③合并有预后较差的其他甲状腺癌，如甲状腺髓样癌或低分化癌等；④需要探查或修复喉返神经者；⑤患者为此严重担心并造成严重心理障碍。
2.3.7 意外癌的淋巴结清扫
如果是行甲状腺良性疾病手术后病检发现的意外癌，原则上不需要追加预防性中央区淋巴结清扫术，除非是治疗性淋巴结清扫，其余参照上述2.2.6。
2.4 侧颈区淋巴结清扫的指征
颈侧区淋巴结原则上仅行治疗性而不行预防性清扫。关键是术前如何确定有无LNM。总的来说，扪诊仅能发现直径 > 10 mm的淋巴结，较为可靠的方法是高频超声及CT/MRI检查，要确诊有无转移则需要超声引导下的FNA（或加洗脱液中的Tg含量）[88-89]。术前彩超对侧颈区LNM的诊断：敏感度为65%～90.3%，特异度为82%～94.8% [75-77]。笔者建议侧颈区淋巴结清扫的指征为：①术前（FNA或活检）或术中（冰冻检查）诊断侧颈区LNM者；②中央区LNM数 > 2～3枚；③肿瘤位于甲状腺上份，术前超声发现有侧颈区淋巴结肿大，术中发现肿瘤明显侵出甲状腺被膜。
综上所述，PTMC并非早期甲状腺癌，手术时大多已经有中央区LNM，部分有侧颈区LNM。建议遵循“第一次手术尽量彻底解决中央区问题，不给再次手术的机会”的总策略，“两个至少”是底线，以减少再次手术的机会，避免再次手术造成的严重并发症，有效减少癌的复发率，提高患者的生存率及生活质量。
