引用本文： 陈博, 徐阿曼, 胡孔旺, 韩文秀, 张嘉炜, 李霆, 韦之见, 熊茂明, 孟翔凌. 丙氨酰谷氨酰胺双肽对存在营养风险胃癌患者临床结局的影响. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(7): 798-804. doi: 10.7507/1007-9424.20160210 复制
严重应激或创伤后的患者机体代谢呈高分解状态，免疫功能也存在紊乱或障碍，对此类患者进行传统营养支持的效果往往不佳。目前，学者们主张将营养支持的单纯供能作用拓展为“调理营养治疗，对组织器官结构、功能进行维护和修复”，提出了免疫营养等概念[1]。
代谢免疫支持是新世纪临床营养支持研究的热门靶点，其涵盖的特殊免疫营养素种类繁多，如谷氨酰胺（glutamine，Gln）、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸等。Gln对于严重应激患者而言是一种条件必需氨基酸，它可以为机体所有快速增生细胞（尤其是免疫淋巴细胞）提供代谢燃料，对免疫平衡和肠道屏障起到维护作用，还能刺激糖原和蛋白合成。值得注意的是，因Gln单体在溶液中稳定性不佳，故均以双肽方式来进行Gln补充[2]。
胃癌患者（特别是术前即存在营养风险者）术前多伴有营养状况受损，又因术后消化道重建和手术麻醉的重大应激，营养物质摄入、消化和吸收功能发生障碍，机体炎性因子大量生成和释放，抗炎/促炎因子水平失衡，代谢和免疫调节功能水平紊乱。对于此类患者，进行代谢调理支持，对机体的免疫系统调节进行干预可能有利于提高患者对手术的耐受性，防止瘦组织群持续丢失，维持肠道细胞营养，促进疾病尽快恢复[3]。
尽管特殊营养底物的补充会对机体代谢起到调节作用，但相关的临床研究[4]报道Gln改善患者临床结局的结论存在不一致，这可能与各研究纳入的人群、病种、患者营养状况及手术方式选择不一致相关。因此，笔者所在课题组将Gln干预与患者营养风险状况联系起来进行研究，一方面能够保证纳入患者基线尽量一致，另一方面确保临床营养支持合理性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性随机、单盲、有对照研究。自2015年3～8月，以安徽医科大学第一附属医院胃肠外科为研究对象单位，以连续抽样方式对新入院胃癌住院患者进行营养风险筛查，确定纳入预备行全胃切除手术方式的患者，按随机数字表法将患者分为Gln组和对照组，对患者住院过程中感染性或非感染性并发症的发生，住院时间和其他临床结局方面进行资料收集和调查。此研究方案经笔者所在医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①知情同意；②神志清楚，能有效沟通；③年龄18～70岁；④营养风险（nutrition risk screening，NRS）2002评分[5]为3～4分；⑤胃癌拟行全胃切除术。排除标准：①不符合上述纳入标准中任意一条者；②孕妇或哺乳期妇女；③急性炎症期、严重心肺功能异常或合并糖尿病；④严重肾功能不全（肌酐清除率< 25 mL/min）或肝功能异常（谷丙转氨酶> 60 U/L或血清总胆红素> 20μmol/L患者；⑤严重药物过敏史、哮喘、荨麻疹或其他过敏体质；⑥术前评估无法行手术者；⑦甲状腺功能亢进或肾上腺皮质功能亢进患者，激素或其他免疫抑制剂治疗者；⑧术前未行新辅助化疗和（或）放疗者。
1.3 研究过程
研究过程如图 1所示。所有新入院患者需进行NRS 2002评估[5]。术前等待时间为2 d，术前均常规放置尿管和胃肠减压管，所有纳入患者均在全麻下行开放手术。医生于患者术后每日制订营养配方，2组患者提供等氮等能量肠外营养支持，每日非蛋白热卡为24 kcal/kg。Gln组患者接受丙氨酰Gln100 mL/d。2组均提供0.2 g/（kg·d）氮及3.0 g/（kg·d）葡萄糖，一般治疗如抗感染、血糖水平控制、维持内环境稳定、补充微量元素等支持治疗一致。所有肠外营养成分在无菌状态配制装于3 L输液袋中。患者自术后清醒后可适量饮水，5 mL/次、1次/2 h；术后第3天拔除胃肠减压管，并开始进食肠内营养液，50 mL/次、1次/2 h。全量Gln的干预时间共7 d，从术后第1天开始，要求肠外营养制剂在16～18 h内匀速输入，输液到术后第7天晨结束。
图1
研究路线图
记录患者术前一般情况，包括年龄、性别、NRS2002评分等。手术后记录手术时间、病理分期等。术前及术后第3天和第7天分别于晨7:00空腹抽取外周肘静脉血8 mL，检测患者血常规、肝肾功能、前白蛋白、转铁蛋白、细胞免疫指标（T淋巴细胞亚群：CD3、CD4和CD8和淋巴细胞总数）以及体液免疫指标（免疫球蛋白：IgA、IgG和IgM）。记录术后住院期间并发症发生情况、术后第1周全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发生人数、术后肠功能恢复时间、营养相关出院时间等。其中，肠功能恢复的判断标准为：患者术后首次出现肛门排气时间，同时患者必须自觉无明显腹胀。患者的术后营养相关出院的标准[6]设定为：①无需协助能自行如厕；②体温小于38℃；③体表无输液通道。
1.4 统计学方法
应用SPSS 16.0软件进行统计分析。描述性资料采用频数、百分比、率、均数±标准差（
2 结果
2.1 2组患者基线资料比较结果
共有符合罹患胃癌拟行全胃切除术患者52例，因各类原因排除12例，其中不愿意参加者4例，放弃手术者3例，其他5例患者NRS 2002评分均小于3分。按随机数字表法将40例有效病例分为Gln组和对照组，2组患者在性别构成、肿瘤分期、吸烟饮酒史、机体测量指标、营养风险筛查评分、手术时间等方面基线一致（表 1），具有可比性。所有患者均完成试验，没有出现死亡病例。
表1
2组患者基线资料比较结果
2.2 2组患者手术前后不同时相血浆蛋白、肝肾功能等相关指标检测结果
本研究结果显示，Gln组患者术后第3天和第7天的血浆白蛋白水平均高于对照组（P < 0.05），术后第7天的血红蛋白水平也高于对照组（P < 0.05）；不同时相2组患者的白细胞数目、血小板计数、前白蛋白水平、转铁蛋白水平、肝肾功能以及电解质指标间比较其差异均无统计学意义（P > 0.05）。具体情况见表 2。
表2
2组患者手术前后不同时相血浆蛋白、肝肾功能等相关指标检测结果（2.3 2组患者手术前后不同时相细胞免疫功能检测结果
结果见表 3。由表 3可见，2组患者术前细胞免疫功能各指标的差异均无统计学意义（P > 0.05）。在同时相2组间比较中，仅Gln组术后第7天的CD4+/CD8+较对照组明显升高（P < 0.05）。在同组内不同时相间比较中，Gln组CD4+水平在术后第3天较术前有明显下降（P < 0.01），在术后第7天则明显升高并且高于术后第3天的水平（P < 0.01）；对照组CD4+的变化趋势与Gln组大致相同。术后第7天Gln组的CD8+水平与术前和术后第3天相比差异无统计学意义（P > 0.05），但对照组的CD8+水平较术前和术后第3天有明显降低（P < 0.05）。体液免疫指标比较：3项指标同时相2组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；同组内3项指标在入院时、术后第3天和术后第7天的差异也均无统计学意义（P > 0.05）。
表3
2组患者手术前后不同时相细胞和体液免疫功能指标检测结果（2.4 2组患者术后恢复情况
术后Gln组和对照组患者发生感染性并发症者分别为6例和10例，非感染性并发症者分别为9例和14例，按照并发症严重程度来划分，Gln组和对照组发生轻微并发症患者分别有9例和15例；上述并发症发生率2组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。在应用Gln双肽过程中，仅1例患者在输液速度加快时有恶心反应，调整输注速度后，症状缓解，未观察到其他不良反应的出现。与对照组相比，Gln组患者术后肠功能恢复时间明显缩短，差异有统计学意义〔（65.7±5.3）h比（71.6±7.2）h，P < 0.01〕。Gln组患者的术后营养相关住院时间也明显短于对照组（P < 0.01），但总住院时间2组间差异无统计学意义（P > 0.05），见图 2。
图2
示2组患者住院时间比较
3 讨论
早在20世纪10年代，人们就发现Gln存在于机体且对组织代谢起重要作用。20世纪70年代后期，Gln作为小肠黏膜主要的能源物质之一的观念已被广泛接受，但因Gln单体的化学结构不稳定且水溶性不佳，受当时生产工艺所限，氨基酸制剂中并不含有Gln。随着技术进步，研究者们[7-8]通过将Gln与其他化学基团连接，合成了Gln双肽，这一突破弥补了肠外营养制剂中Gln缺乏的遗憾，Gln双肽在体内可以迅速被二肽酶分解，生成Gln单体而发挥其生理作用。Gln是机体蛋白质合成必需底物，它可以为核酸合成提供氮源，并且还可以在骨骼肌和内脏器官间转运氮源。不仅如此，Gln还能为免疫细胞、肠道黏膜细胞等提供能源以维持代谢活性。但是机体一旦遭受严重应激后，Gln外流加速，造成含量相对缺乏，会影响到瘦组织群分解，肠道黏膜屏障稳定、免疫细胞增殖活性和体内酸碱平衡失调等。有研究者[9]甚至认为，Gln损耗是判断重症患者预后的独立预测因子。
全胃切除术是主要针对肿瘤部位位于贲门或胃体而实施的术式，术后患者恢复需要时间较长且不良临床结局发生率较其他胃肠道术式而言有一定的增高。针对这部分患者，特别是术前合并营养不良或营养风险者，术后应用临床营养支持就显得十分必要。临床营养支持不仅能有效缓解肿瘤本身及手术创伤应激所致的机体蛋白损耗，还可能通过加入Gln等免疫营养素改善患者组织器官免疫功能和预防肠黏膜屏障受损，可能会影响到患者的临床结局。本研究所有纳入的患者均存在营养风险（NRS 2002评分为3～4分），以确保患者在使用Gln前具有营养支持指征，以及营养受损状况的一致，尽量使2组患者的基线资料保持一致。关于选取全胃切除术患者，目的在于：①存在营养风险患者在全胃切除术后应用Gln的文献报道缺乏，没有专门的数据和结论，有的研究[10-11]只是纳入部分全胃切除术患者；②全胃切除术归属于大型手术（普通外科手术分级为4级），所受手术创伤较大，机体应激程度严重，较中小手术类型而言，对于判断Gln有效性可能更有帮助；③行全胃切除术后患者一般所需营养支持时间长于其他胃肠道术式患者，便于营养支持是否规范的判断。
本研究发现，Gln联合肠外营养的治疗方案对术前存在营养风险的全胃切除手术患者在血红蛋白和白蛋白水平恢复、免疫功能指标改善等方面获得较好的效果，但是对于前白蛋白、转铁蛋白等营养相关指标方面尚没有观察到明显改善效果。2组患者在术后第3天白蛋白水平均较术前有明显下降，但是Gln组下降的幅度比对照组要小，且差异有统计学意义（P < 0.05），而在术后第7天2组的白蛋白水平又有缓慢回升，且Gln组同样高于对照组（P < 0.05），提示术后患者存在蛋白分解代谢亢进，同时可能合并有补液导致机体水分增加大于蛋白增加程度的现象，而补充Gln可减轻应激状态下蛋白的分解，促进机体蛋白质合成恢复，能部分改善全胃切除术后患者的早期营养状况。但是需要注意的是，除免疫营养素外，机体补水容量、基础疾病（如肝肾功能受损）、炎症状况等因素也可能参与到机体白蛋白水平影响中[12-13]。
改善患者免疫功能是临床营养支持领域新的拓展点。本研究发现，在术后第7天，Gln组患者CD4+/CD8+比值较对照组有明显的升高，且与同组术前水平比较也有明显升高（P < 0.05）。该结果提示，肠外营养添加Gln能够有效改善全胃切除术后患者细胞免疫平衡的恢复，原因之一可能系Gln对免疫细胞的供能和促增殖作用[14]。因此，Gln在增强机体细胞免疫应答，调控免疫反应方面具有积极作用。在体液免疫指标方面，2组患者的IgA和IgM水平在术后第7天均较同组术前和术后第3天的水平高（P < 0.05），但2组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05），提示Gln干预对机体的体液免疫3项指标的影响不明显。
目前，有一些研究报道了全肠外营养支持添加Gln对重症患者的应用效果，但是结果不一致。Pradelli等[15]评估了Gln双肽用于ICU患者的安全性和有效性，作者发现添加Gln双肽的营养干预对于重症患者的感染性并发症发生率及住院时间都有显著减少作用，且能减少花费。Estívariz等[16]研究结果认为，Gln在对于胰腺坏死手术患者而言，改善临床结局效果不明显。在本研究中虽然没有发现Gln对纳入患者感染性或非感染性并发症和总住院时间产生影响，但证实Gln对于此类患者术后营养相关住院时间和肠功能恢复时间的确有明显影响。在住院时间比较方面，本研究根据Johansen等[6]提供的“营养相关性出院指标”制订了术后营养相关住院时间指标，优势在于避免不同组别和不同医疗团队患者总住院时间受非营养支持因素影响。
全胃切除术后患者早期肠功能恢复是临床医生最为关心的问题之一，而腹部大手术后出现胃肠动力障碍是常见现象，病情严重时可导致麻痹性肠梗阻，增加患者痛苦和延长住院时间。术后出现胃肠动力障碍原因可能有以下方面：①创伤应激导致机体胃肠激素和自主神经功能紊乱[17-18]；②炎性细胞因子活性增加[19-20]；③胃肠道黏膜长期缺乏局部营养和刺激等[21-23]。目前，有研究[24-25]发现，添加Gln的营养支持，不仅可增加肠粘膜细胞绒毛高度，还能刺激胰液、胆汁等消化道液体的分泌, 并且保持了较完整的肌动蛋白骨架、较高的纤维状肌动蛋白/球状肌动蛋白之比，这将对肠道蠕动刺激功能起到良好的维护作用。本研究中2组患者术后肛门首次排气时间Gln组较对照组明显缩短，意味着Gln有助于促进全胃切除术后患者早期肠功能的恢复。
综上所述，通过前瞻性单盲随机对照临床试验，我们发现存在营养风险的全胃切除术后患者早期肠外营养支持中联合应用Gln可对血清白蛋白水平和细胞免疫功能恢复起到改善作用，能促进早期肠道功能的恢复，缩短术后营养相关住院时间，改善患者部分临床结局指标。
严重应激或创伤后的患者机体代谢呈高分解状态，免疫功能也存在紊乱或障碍，对此类患者进行传统营养支持的效果往往不佳。目前，学者们主张将营养支持的单纯供能作用拓展为“调理营养治疗，对组织器官结构、功能进行维护和修复”，提出了免疫营养等概念[1]。
代谢免疫支持是新世纪临床营养支持研究的热门靶点，其涵盖的特殊免疫营养素种类繁多，如谷氨酰胺（glutamine，Gln）、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸等。Gln对于严重应激患者而言是一种条件必需氨基酸，它可以为机体所有快速增生细胞（尤其是免疫淋巴细胞）提供代谢燃料，对免疫平衡和肠道屏障起到维护作用，还能刺激糖原和蛋白合成。值得注意的是，因Gln单体在溶液中稳定性不佳，故均以双肽方式来进行Gln补充[2]。
胃癌患者（特别是术前即存在营养风险者）术前多伴有营养状况受损，又因术后消化道重建和手术麻醉的重大应激，营养物质摄入、消化和吸收功能发生障碍，机体炎性因子大量生成和释放，抗炎/促炎因子水平失衡，代谢和免疫调节功能水平紊乱。对于此类患者，进行代谢调理支持，对机体的免疫系统调节进行干预可能有利于提高患者对手术的耐受性，防止瘦组织群持续丢失，维持肠道细胞营养，促进疾病尽快恢复[3]。
尽管特殊营养底物的补充会对机体代谢起到调节作用，但相关的临床研究[4]报道Gln改善患者临床结局的结论存在不一致，这可能与各研究纳入的人群、病种、患者营养状况及手术方式选择不一致相关。因此，笔者所在课题组将Gln干预与患者营养风险状况联系起来进行研究，一方面能够保证纳入患者基线尽量一致，另一方面确保临床营养支持合理性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性随机、单盲、有对照研究。自2015年3～8月，以安徽医科大学第一附属医院胃肠外科为研究对象单位，以连续抽样方式对新入院胃癌住院患者进行营养风险筛查，确定纳入预备行全胃切除手术方式的患者，按随机数字表法将患者分为Gln组和对照组，对患者住院过程中感染性或非感染性并发症的发生，住院时间和其他临床结局方面进行资料收集和调查。此研究方案经笔者所在医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①知情同意；②神志清楚，能有效沟通；③年龄18～70岁；④营养风险（nutrition risk screening，NRS）2002评分[5]为3～4分；⑤胃癌拟行全胃切除术。排除标准：①不符合上述纳入标准中任意一条者；②孕妇或哺乳期妇女；③急性炎症期、严重心肺功能异常或合并糖尿病；④严重肾功能不全（肌酐清除率< 25 mL/min）或肝功能异常（谷丙转氨酶> 60 U/L或血清总胆红素> 20μmol/L患者；⑤严重药物过敏史、哮喘、荨麻疹或其他过敏体质；⑥术前评估无法行手术者；⑦甲状腺功能亢进或肾上腺皮质功能亢进患者，激素或其他免疫抑制剂治疗者；⑧术前未行新辅助化疗和（或）放疗者。
1.3 研究过程
研究过程如图 1所示。所有新入院患者需进行NRS 2002评估[5]。术前等待时间为2 d，术前均常规放置尿管和胃肠减压管，所有纳入患者均在全麻下行开放手术。医生于患者术后每日制订营养配方，2组患者提供等氮等能量肠外营养支持，每日非蛋白热卡为24 kcal/kg。Gln组患者接受丙氨酰Gln100 mL/d。2组均提供0.2 g/（kg·d）氮及3.0 g/（kg·d）葡萄糖，一般治疗如抗感染、血糖水平控制、维持内环境稳定、补充微量元素等支持治疗一致。所有肠外营养成分在无菌状态配制装于3 L输液袋中。患者自术后清醒后可适量饮水，5 mL/次、1次/2 h；术后第3天拔除胃肠减压管，并开始进食肠内营养液，50 mL/次、1次/2 h。全量Gln的干预时间共7 d，从术后第1天开始，要求肠外营养制剂在16～18 h内匀速输入，输液到术后第7天晨结束。
图1
研究路线图
记录患者术前一般情况，包括年龄、性别、NRS2002评分等。手术后记录手术时间、病理分期等。术前及术后第3天和第7天分别于晨7:00空腹抽取外周肘静脉血8 mL，检测患者血常规、肝肾功能、前白蛋白、转铁蛋白、细胞免疫指标（T淋巴细胞亚群：CD3、CD4和CD8和淋巴细胞总数）以及体液免疫指标（免疫球蛋白：IgA、IgG和IgM）。记录术后住院期间并发症发生情况、术后第1周全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发生人数、术后肠功能恢复时间、营养相关出院时间等。其中，肠功能恢复的判断标准为：患者术后首次出现肛门排气时间，同时患者必须自觉无明显腹胀。患者的术后营养相关出院的标准[6]设定为：①无需协助能自行如厕；②体温小于38℃；③体表无输液通道。
1.4 统计学方法
应用SPSS 16.0软件进行统计分析。描述性资料采用频数、百分比、率、均数±标准差（
2 结果
2.1 2组患者基线资料比较结果
共有符合罹患胃癌拟行全胃切除术患者52例，因各类原因排除12例，其中不愿意参加者4例，放弃手术者3例，其他5例患者NRS 2002评分均小于3分。按随机数字表法将40例有效病例分为Gln组和对照组，2组患者在性别构成、肿瘤分期、吸烟饮酒史、机体测量指标、营养风险筛查评分、手术时间等方面基线一致（表 1），具有可比性。所有患者均完成试验，没有出现死亡病例。
表1
2组患者基线资料比较结果
2.2 2组患者手术前后不同时相血浆蛋白、肝肾功能等相关指标检测结果
本研究结果显示，Gln组患者术后第3天和第7天的血浆白蛋白水平均高于对照组（P < 0.05），术后第7天的血红蛋白水平也高于对照组（P < 0.05）；不同时相2组患者的白细胞数目、血小板计数、前白蛋白水平、转铁蛋白水平、肝肾功能以及电解质指标间比较其差异均无统计学意义（P > 0.05）。具体情况见表 2。
表2
2组患者手术前后不同时相血浆蛋白、肝肾功能等相关指标检测结果（2.3 2组患者手术前后不同时相细胞免疫功能检测结果
结果见表 3。由表 3可见，2组患者术前细胞免疫功能各指标的差异均无统计学意义（P > 0.05）。在同时相2组间比较中，仅Gln组术后第7天的CD4+/CD8+较对照组明显升高（P < 0.05）。在同组内不同时相间比较中，Gln组CD4+水平在术后第3天较术前有明显下降（P < 0.01），在术后第7天则明显升高并且高于术后第3天的水平（P < 0.01）；对照组CD4+的变化趋势与Gln组大致相同。术后第7天Gln组的CD8+水平与术前和术后第3天相比差异无统计学意义（P > 0.05），但对照组的CD8+水平较术前和术后第3天有明显降低（P < 0.05）。体液免疫指标比较：3项指标同时相2组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；同组内3项指标在入院时、术后第3天和术后第7天的差异也均无统计学意义（P > 0.05）。
表3
2组患者手术前后不同时相细胞和体液免疫功能指标检测结果（2.4 2组患者术后恢复情况
术后Gln组和对照组患者发生感染性并发症者分别为6例和10例，非感染性并发症者分别为9例和14例，按照并发症严重程度来划分，Gln组和对照组发生轻微并发症患者分别有9例和15例；上述并发症发生率2组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。在应用Gln双肽过程中，仅1例患者在输液速度加快时有恶心反应，调整输注速度后，症状缓解，未观察到其他不良反应的出现。与对照组相比，Gln组患者术后肠功能恢复时间明显缩短，差异有统计学意义〔（65.7±5.3）h比（71.6±7.2）h，P < 0.01〕。Gln组患者的术后营养相关住院时间也明显短于对照组（P < 0.01），但总住院时间2组间差异无统计学意义（P > 0.05），见图 2。
图2
示2组患者住院时间比较
3 讨论
早在20世纪10年代，人们就发现Gln存在于机体且对组织代谢起重要作用。20世纪70年代后期，Gln作为小肠黏膜主要的能源物质之一的观念已被广泛接受，但因Gln单体的化学结构不稳定且水溶性不佳，受当时生产工艺所限，氨基酸制剂中并不含有Gln。随着技术进步，研究者们[7-8]通过将Gln与其他化学基团连接，合成了Gln双肽，这一突破弥补了肠外营养制剂中Gln缺乏的遗憾，Gln双肽在体内可以迅速被二肽酶分解，生成Gln单体而发挥其生理作用。Gln是机体蛋白质合成必需底物，它可以为核酸合成提供氮源，并且还可以在骨骼肌和内脏器官间转运氮源。不仅如此，Gln还能为免疫细胞、肠道黏膜细胞等提供能源以维持代谢活性。但是机体一旦遭受严重应激后，Gln外流加速，造成含量相对缺乏，会影响到瘦组织群分解，肠道黏膜屏障稳定、免疫细胞增殖活性和体内酸碱平衡失调等。有研究者[9]甚至认为，Gln损耗是判断重症患者预后的独立预测因子。
全胃切除术是主要针对肿瘤部位位于贲门或胃体而实施的术式，术后患者恢复需要时间较长且不良临床结局发生率较其他胃肠道术式而言有一定的增高。针对这部分患者，特别是术前合并营养不良或营养风险者，术后应用临床营养支持就显得十分必要。临床营养支持不仅能有效缓解肿瘤本身及手术创伤应激所致的机体蛋白损耗，还可能通过加入Gln等免疫营养素改善患者组织器官免疫功能和预防肠黏膜屏障受损，可能会影响到患者的临床结局。本研究所有纳入的患者均存在营养风险（NRS 2002评分为3～4分），以确保患者在使用Gln前具有营养支持指征，以及营养受损状况的一致，尽量使2组患者的基线资料保持一致。关于选取全胃切除术患者，目的在于：①存在营养风险患者在全胃切除术后应用Gln的文献报道缺乏，没有专门的数据和结论，有的研究[10-11]只是纳入部分全胃切除术患者；②全胃切除术归属于大型手术（普通外科手术分级为4级），所受手术创伤较大，机体应激程度严重，较中小手术类型而言，对于判断Gln有效性可能更有帮助；③行全胃切除术后患者一般所需营养支持时间长于其他胃肠道术式患者，便于营养支持是否规范的判断。
本研究发现，Gln联合肠外营养的治疗方案对术前存在营养风险的全胃切除手术患者在血红蛋白和白蛋白水平恢复、免疫功能指标改善等方面获得较好的效果，但是对于前白蛋白、转铁蛋白等营养相关指标方面尚没有观察到明显改善效果。2组患者在术后第3天白蛋白水平均较术前有明显下降，但是Gln组下降的幅度比对照组要小，且差异有统计学意义（P < 0.05），而在术后第7天2组的白蛋白水平又有缓慢回升，且Gln组同样高于对照组（P < 0.05），提示术后患者存在蛋白分解代谢亢进，同时可能合并有补液导致机体水分增加大于蛋白增加程度的现象，而补充Gln可减轻应激状态下蛋白的分解，促进机体蛋白质合成恢复，能部分改善全胃切除术后患者的早期营养状况。但是需要注意的是，除免疫营养素外，机体补水容量、基础疾病（如肝肾功能受损）、炎症状况等因素也可能参与到机体白蛋白水平影响中[12-13]。
改善患者免疫功能是临床营养支持领域新的拓展点。本研究发现，在术后第7天，Gln组患者CD4+/CD8+比值较对照组有明显的升高，且与同组术前水平比较也有明显升高（P < 0.05）。该结果提示，肠外营养添加Gln能够有效改善全胃切除术后患者细胞免疫平衡的恢复，原因之一可能系Gln对免疫细胞的供能和促增殖作用[14]。因此，Gln在增强机体细胞免疫应答，调控免疫反应方面具有积极作用。在体液免疫指标方面，2组患者的IgA和IgM水平在术后第7天均较同组术前和术后第3天的水平高（P < 0.05），但2组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05），提示Gln干预对机体的体液免疫3项指标的影响不明显。
目前，有一些研究报道了全肠外营养支持添加Gln对重症患者的应用效果，但是结果不一致。Pradelli等[15]评估了Gln双肽用于ICU患者的安全性和有效性，作者发现添加Gln双肽的营养干预对于重症患者的感染性并发症发生率及住院时间都有显著减少作用，且能减少花费。Estívariz等[16]研究结果认为，Gln在对于胰腺坏死手术患者而言，改善临床结局效果不明显。在本研究中虽然没有发现Gln对纳入患者感染性或非感染性并发症和总住院时间产生影响，但证实Gln对于此类患者术后营养相关住院时间和肠功能恢复时间的确有明显影响。在住院时间比较方面，本研究根据Johansen等[6]提供的“营养相关性出院指标”制订了术后营养相关住院时间指标，优势在于避免不同组别和不同医疗团队患者总住院时间受非营养支持因素影响。
全胃切除术后患者早期肠功能恢复是临床医生最为关心的问题之一，而腹部大手术后出现胃肠动力障碍是常见现象，病情严重时可导致麻痹性肠梗阻，增加患者痛苦和延长住院时间。术后出现胃肠动力障碍原因可能有以下方面：①创伤应激导致机体胃肠激素和自主神经功能紊乱[17-18]；②炎性细胞因子活性增加[19-20]；③胃肠道黏膜长期缺乏局部营养和刺激等[21-23]。目前，有研究[24-25]发现，添加Gln的营养支持，不仅可增加肠粘膜细胞绒毛高度，还能刺激胰液、胆汁等消化道液体的分泌, 并且保持了较完整的肌动蛋白骨架、较高的纤维状肌动蛋白/球状肌动蛋白之比，这将对肠道蠕动刺激功能起到良好的维护作用。本研究中2组患者术后肛门首次排气时间Gln组较对照组明显缩短，意味着Gln有助于促进全胃切除术后患者早期肠功能的恢复。
综上所述，通过前瞻性单盲随机对照临床试验，我们发现存在营养风险的全胃切除术后患者早期肠外营养支持中联合应用Gln可对血清白蛋白水平和细胞免疫功能恢复起到改善作用，能促进早期肠道功能的恢复，缩短术后营养相关住院时间，改善患者部分临床结局指标。
