引用本文： 费翔, 于鹏飞, 杨海瑞, 顾国利. Peutz-Jeghers综合征肠道息肉恶变的临床分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(5): 598-600. doi: 10.7507/1007-9424.20160160 复制
Peutz-Jeghers综合征多发错构瘤息肉具有发病早、病程迁延的特点，不断生长的胃肠道错构瘤息肉极易继发消化道出血、肠套叠、恶变等严重并发症[1]，其中尤以息肉恶变的临床危害最严重。现对空军总医院2005～2015年期间所诊治的221例Peutz-Jeghers综合征患者中11例错构瘤息肉恶变病例的临床病理资料进行回顾性分析，以期提高临床对Peutz-Jeghers综合征错构瘤息肉恶变的认识和诊治能力。
1 临床资料
1.1 一般资料
我院2005～2015年期间所收治的Peutz-Jeghers综合征患者共221例，11例确诊为息肉癌变。患者均符合Peutz-Jeghers综合征诊断标准[2]。11例患者中男8例，女3例（性别比为2.67 : 1）。有明确家族史者6例，无家族史者5例。首次住院治疗Peutz-Jeghers综合征息肉的年龄6～36岁，中位年龄17.73岁；确诊息肉恶变的年龄16～42岁，中位年龄31.36岁。
1.2 诊断及治疗
本组11例患者均先后多次接受内镜下诊治，行肠镜20例次，胃镜8例次，双气囊电子小肠镜19例次（其中经口13例次、经肛6例次），胶囊内镜1例次。经内镜检查确诊息肉恶变4例，7例术中行息肉切除活检病理提示息肉癌变。内镜下圈套或灼除息肉997枚，息肉大小为1～10 cm，平均4.37 cm。
本组11例患者先后行25例次手术（1～4次/例，平均2.27次/例）。手术原因：肠套叠、肠梗阻17例次，内镜发现息肉恶变4例次，消化道出血2例次，肠粘连1例次，腹痛1例次。手术方式：小肠部分切除术11例次，小肠、结肠息肉摘除术10例次，因阑尾腔内息肉行阑尾切除术1例次，因内镜治疗发生穿孔行结肠穿孔修补术1例次，左半结肠切除1例次，直肠癌根治术1例次。术后3例患者接受XELOX方案化疗，其余未作特殊治疗。
1.3 结果
1.3.1 手术情况
本组11例患者均无手术死亡。手术1次摘除Peutz-Jeghers综合征息肉1例最多者达165枚。其中发现恶变息肉的直径为5～8 cm，平均6.09 cm。
1.3.2 癌变息肉的部位
十二指肠4例，小肠4例（其中2例为多灶癌变），结直肠3例。
1.3.3 病理类型
高分化管状腺癌5例，中低分化腺癌伴黏液腺癌2例，黏液腺癌3例，腺鳞癌合并神经内分泌癌1例。
1.3.4 术后病理分期
Ⅳ期4例（肝转移3例、腹腔转移1例），Ⅲ期3例，Ⅱ期2例，Ⅰ期2例。其中4例Ⅳ期患者中CA19-9明显升高4例，CA125中度升高者3例，CEA轻度升高者2例；7例其他分期患者的肿瘤标志物化验结果正常。
1.3.5 并发症情况
1例行双气囊电子小肠镜下息肉圈套灼除时发生结肠穿孔，遂急诊中转开腹手术。1例术后发生腹部切口感染，经伤口换药等处置后出院。
1.3.6 术后随访结果
1例术后失访，10例随访1个月至7年（中位随访期2.12年），其中4例术后1～3个月死于十二指肠癌肝肺转移、空肠腺癌肝转移和结肠癌肝肺多发转移，其余患者定期复查消化内镜或消化道造影等检查，若发现有较大息肉（> 1 cm者），则积极行内镜下圈套切除。目前仍存活的6例，一般情况良好，1例患者偶有腹痛。随访病例均每半年复查一次小肠镜行息肉圈套灼除。
2 讨论
Peutz-Jeghers综合征又称黑斑息肉病，是一种以皮肤黏膜色素斑、胃肠道多发错构瘤息肉和家族遗传为特征性临床表现的常染色体显性遗传病[3-4]。目前研究[5-6]认为，LKB1/STK11基因的胚系突变失活是Peutz-Jeghers综合征的遗传学病因，发病率1/25 000～1/8 000，临床上较罕见。既往认为，错构瘤是器官内正常组织的错误组合与排列，虽这种错乱改变将随着人体器官的发育而缓慢生长，但极少恶变。但目前研究[7-10]显示，Peutz-Jeghers综合征患者较正常人群更易发生恶性肿瘤的倾向，而且这种恶变倾向不仅局限于消化道的错构瘤息肉，还易发生于消化道外恶性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌等。本组221例中也有并发乳腺癌和宫颈癌者，本研究仅就11例肠道息肉癌变患者进行研究。
本组11例息肉恶变患者选自同期收治的221例Peutz-Jeghers综合征患者，恶变率为4.98%，结果也提示Peutz-Jeghers综合征息肉恶变并不少见。
本组患者的中位恶变年龄为31.36岁，明显低于国外文献[11-13]报道的42～44岁，而且最小者年仅16岁就发生多灶性息肉恶变，这提示临床诊疗Peutz-Jeghers综合征患者时需高度警惕其息肉存在恶变的可能性。
本组资料显示，癌变息肉的平均直径超过6 cm，小息肉（< 1 cm）未见恶变者，而发生远处转移患者的CA19-9、CA125、CEA升高，这提示Peutz-Jeghers综合征错构瘤息肉的恶变与息肉增殖有关，临床上对于Peutz-Jeghers综合征息肉直径较大（≥1 cm）而且肿瘤标志物明显升高的患者需高度警惕其发生恶变和广泛转移的可能。
本组中11例Peutz-Jeghers综合征息肉恶变者的病理类型以管状腺癌和黏液腺癌为主，但是也有较少见的腺鳞癌、神经内分泌癌，这提示在Peutz-Jeghers综合征错构瘤息肉增殖恶变的过程中，其恶变细胞的来源可能存在多样性，分析其原因可能与错构瘤构成成分复杂有关。由于Peutz-Jeghers综合征错构瘤多数是正常组织不正常发育形成的类瘤样畸形，少数属于间叶性肿瘤，因此，不同结构区域的恶变起源细胞的不同可能引起其病理类型的差异[14-16]。
本组术前通过内镜确诊者仅有4例，其余均是通过术中探查和快速病理才确诊，这说明目前的内镜检查仍可能存在盲区。虽然有4例术中探查发现已处于Ⅳ期且术后很快死于广泛播散转移而预后极差，但其余病期患者的预后较好，这提示Peutz-Jeghers综合征息肉恶变患者若能做到早发现、早治疗，仍可获得较好的临床疗效。
外科治疗Peutz-Jeghers综合征息肉多采用肠息肉摘除或息肉密集肠管切除的手术方式，虽然摘净全部消化道散布的息肉费时费力，但手术难度不大。需要警惕的一个探查死角和处理难点是十二指肠处的息肉，因为息肉隆起后局部黏膜外观改变，极易在缝扎切除息肉时误切十二指肠大乳头而引起胆管梗阻、胰腺炎等严重并发症。因此，在处理十二指肠息肉时应该注意仔细辨别十二指肠大乳头，一旦发现其被误切，应立即进行十二指肠乳头成形和支架管扩张内引流术。另外，对于十二指肠乳头成形术后患者应警惕其发生胆管逆行感染和肝脓肿的可能。由于十二指肠第三、四段位于腹膜后，位置隐蔽，而息肉触诊又很软，因此术中探查极易遗漏该处的息肉。本组中即有1例在术后2个月发生锁骨上淋巴结转移，再次行双气囊电子小肠镜检查才发现其来源于十二指肠第三段的息肉恶变。另外，本组中十二指肠息肉恶变占比高达36.36%，可能也是由于该部位在内镜下治疗以及术中探查的困难。而临床上由于息肉引发的慢性肠套叠而使Peutz-Jeghers综合征患者无法正常进食，因此，多数Peutz-Jeghers综合征患者常处于营养不良和中重度贫血状态，即使确诊十二指肠息肉恶变，一般也很难承受胰十二指肠切除的手术创伤打击。
Peutz-Jeghers综合征多发错构瘤息肉具有发病早、病程迁延的特点，不断生长的胃肠道错构瘤息肉极易继发消化道出血、肠套叠、恶变等严重并发症[1]，其中尤以息肉恶变的临床危害最严重。现对空军总医院2005～2015年期间所诊治的221例Peutz-Jeghers综合征患者中11例错构瘤息肉恶变病例的临床病理资料进行回顾性分析，以期提高临床对Peutz-Jeghers综合征错构瘤息肉恶变的认识和诊治能力。
1 临床资料
1.1 一般资料
我院2005～2015年期间所收治的Peutz-Jeghers综合征患者共221例，11例确诊为息肉癌变。患者均符合Peutz-Jeghers综合征诊断标准[2]。11例患者中男8例，女3例（性别比为2.67 : 1）。有明确家族史者6例，无家族史者5例。首次住院治疗Peutz-Jeghers综合征息肉的年龄6～36岁，中位年龄17.73岁；确诊息肉恶变的年龄16～42岁，中位年龄31.36岁。
1.2 诊断及治疗
本组11例患者均先后多次接受内镜下诊治，行肠镜20例次，胃镜8例次，双气囊电子小肠镜19例次（其中经口13例次、经肛6例次），胶囊内镜1例次。经内镜检查确诊息肉恶变4例，7例术中行息肉切除活检病理提示息肉癌变。内镜下圈套或灼除息肉997枚，息肉大小为1～10 cm，平均4.37 cm。
本组11例患者先后行25例次手术（1～4次/例，平均2.27次/例）。手术原因：肠套叠、肠梗阻17例次，内镜发现息肉恶变4例次，消化道出血2例次，肠粘连1例次，腹痛1例次。手术方式：小肠部分切除术11例次，小肠、结肠息肉摘除术10例次，因阑尾腔内息肉行阑尾切除术1例次，因内镜治疗发生穿孔行结肠穿孔修补术1例次，左半结肠切除1例次，直肠癌根治术1例次。术后3例患者接受XELOX方案化疗，其余未作特殊治疗。
1.3 结果
1.3.1 手术情况
本组11例患者均无手术死亡。手术1次摘除Peutz-Jeghers综合征息肉1例最多者达165枚。其中发现恶变息肉的直径为5～8 cm，平均6.09 cm。
1.3.2 癌变息肉的部位
十二指肠4例，小肠4例（其中2例为多灶癌变），结直肠3例。
1.3.3 病理类型
高分化管状腺癌5例，中低分化腺癌伴黏液腺癌2例，黏液腺癌3例，腺鳞癌合并神经内分泌癌1例。
1.3.4 术后病理分期
Ⅳ期4例（肝转移3例、腹腔转移1例），Ⅲ期3例，Ⅱ期2例，Ⅰ期2例。其中4例Ⅳ期患者中CA19-9明显升高4例，CA125中度升高者3例，CEA轻度升高者2例；7例其他分期患者的肿瘤标志物化验结果正常。
1.3.5 并发症情况
1例行双气囊电子小肠镜下息肉圈套灼除时发生结肠穿孔，遂急诊中转开腹手术。1例术后发生腹部切口感染，经伤口换药等处置后出院。
1.3.6 术后随访结果
1例术后失访，10例随访1个月至7年（中位随访期2.12年），其中4例术后1～3个月死于十二指肠癌肝肺转移、空肠腺癌肝转移和结肠癌肝肺多发转移，其余患者定期复查消化内镜或消化道造影等检查，若发现有较大息肉（> 1 cm者），则积极行内镜下圈套切除。目前仍存活的6例，一般情况良好，1例患者偶有腹痛。随访病例均每半年复查一次小肠镜行息肉圈套灼除。
2 讨论
Peutz-Jeghers综合征又称黑斑息肉病，是一种以皮肤黏膜色素斑、胃肠道多发错构瘤息肉和家族遗传为特征性临床表现的常染色体显性遗传病[3-4]。目前研究[5-6]认为，LKB1/STK11基因的胚系突变失活是Peutz-Jeghers综合征的遗传学病因，发病率1/25 000～1/8 000，临床上较罕见。既往认为，错构瘤是器官内正常组织的错误组合与排列，虽这种错乱改变将随着人体器官的发育而缓慢生长，但极少恶变。但目前研究[7-10]显示，Peutz-Jeghers综合征患者较正常人群更易发生恶性肿瘤的倾向，而且这种恶变倾向不仅局限于消化道的错构瘤息肉，还易发生于消化道外恶性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌等。本组221例中也有并发乳腺癌和宫颈癌者，本研究仅就11例肠道息肉癌变患者进行研究。
本组11例息肉恶变患者选自同期收治的221例Peutz-Jeghers综合征患者，恶变率为4.98%，结果也提示Peutz-Jeghers综合征息肉恶变并不少见。
本组患者的中位恶变年龄为31.36岁，明显低于国外文献[11-13]报道的42～44岁，而且最小者年仅16岁就发生多灶性息肉恶变，这提示临床诊疗Peutz-Jeghers综合征患者时需高度警惕其息肉存在恶变的可能性。
本组资料显示，癌变息肉的平均直径超过6 cm，小息肉（< 1 cm）未见恶变者，而发生远处转移患者的CA19-9、CA125、CEA升高，这提示Peutz-Jeghers综合征错构瘤息肉的恶变与息肉增殖有关，临床上对于Peutz-Jeghers综合征息肉直径较大（≥1 cm）而且肿瘤标志物明显升高的患者需高度警惕其发生恶变和广泛转移的可能。
本组中11例Peutz-Jeghers综合征息肉恶变者的病理类型以管状腺癌和黏液腺癌为主，但是也有较少见的腺鳞癌、神经内分泌癌，这提示在Peutz-Jeghers综合征错构瘤息肉增殖恶变的过程中，其恶变细胞的来源可能存在多样性，分析其原因可能与错构瘤构成成分复杂有关。由于Peutz-Jeghers综合征错构瘤多数是正常组织不正常发育形成的类瘤样畸形，少数属于间叶性肿瘤，因此，不同结构区域的恶变起源细胞的不同可能引起其病理类型的差异[14-16]。
本组术前通过内镜确诊者仅有4例，其余均是通过术中探查和快速病理才确诊，这说明目前的内镜检查仍可能存在盲区。虽然有4例术中探查发现已处于Ⅳ期且术后很快死于广泛播散转移而预后极差，但其余病期患者的预后较好，这提示Peutz-Jeghers综合征息肉恶变患者若能做到早发现、早治疗，仍可获得较好的临床疗效。
外科治疗Peutz-Jeghers综合征息肉多采用肠息肉摘除或息肉密集肠管切除的手术方式，虽然摘净全部消化道散布的息肉费时费力，但手术难度不大。需要警惕的一个探查死角和处理难点是十二指肠处的息肉，因为息肉隆起后局部黏膜外观改变，极易在缝扎切除息肉时误切十二指肠大乳头而引起胆管梗阻、胰腺炎等严重并发症。因此，在处理十二指肠息肉时应该注意仔细辨别十二指肠大乳头，一旦发现其被误切，应立即进行十二指肠乳头成形和支架管扩张内引流术。另外，对于十二指肠乳头成形术后患者应警惕其发生胆管逆行感染和肝脓肿的可能。由于十二指肠第三、四段位于腹膜后，位置隐蔽，而息肉触诊又很软，因此术中探查极易遗漏该处的息肉。本组中即有1例在术后2个月发生锁骨上淋巴结转移，再次行双气囊电子小肠镜检查才发现其来源于十二指肠第三段的息肉恶变。另外，本组中十二指肠息肉恶变占比高达36.36%，可能也是由于该部位在内镜下治疗以及术中探查的困难。而临床上由于息肉引发的慢性肠套叠而使Peutz-Jeghers综合征患者无法正常进食，因此，多数Peutz-Jeghers综合征患者常处于营养不良和中重度贫血状态，即使确诊十二指肠息肉恶变，一般也很难承受胰十二指肠切除的手术创伤打击。