引用本文： 张君丞, 王鑫, 郑新宇. 乳房Paget病16例临床分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(12): 1510-1511. doi: 10.7507/1007-9424.20150392 复制
乳房Paget病又名乳头湿疹样乳腺癌，该病是以乳头及周围皮肤湿疹样改变为特点的一类罕见特殊类型乳腺恶性肿瘤。我院2010年1月至2015年4月期间收治乳房Paget病共16例，全部经手术、病理证实，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
收集我院2010年1月至2015年4月期间手术治疗的乳房Paget病患者共16例，均为女性，平均年龄51.2（29～79）岁，中位年龄51.5岁。月经初潮14～18岁，中位年龄15.5岁，平均年龄15.9岁。绝经前7例，绝经后9例。患者均有哺乳史。均经病理诊断为Paget病。组织学类型：单纯Paget病仅2例，合并导管内癌7例，合并浸润性导管癌5例，同时合并导管内癌及浸润性导管癌2例。免疫组织化学检测结果：ER（-）、PR（-）、HER-2（-）者1例，HER-2（+++）者7例，ER（-）、PR（-）及HER-2（++）者8例。Ki-67≥14%有14例，Ki-67 < 14%有2例。T分期：Tis 5例，T1 1例，T2 9例，T3 0例，T4 1例；N分期：N0 10例，N1 2例，N2 3例，N3 1例；M分期：M0 16例；TNM分期：0期4例，Ⅰ期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期5例。
1.2 临床表现
12例以乳头湿疹样改变为首发症状，表现为破溃、瘙痒出血等；1例表现为乳头溢液；3例表现为乳房肿块。
1.3 手术治疗
乳房Paget病患者均行手术治疗，其中乳腺癌改良根治术10例，乳房切除加前哨淋巴结活检术5例，乳房切除加低位淋巴结清扫术1例。
1.4 术后治疗
本组术后化疗病例12例，其中5例采用EC（表柔比星80 mg/m2，环磷酰胺1.0 g）4个周期+T（多西他赛75 mg/m2）4个周期，2例采用CEF（环磷酰胺1.0 g，表柔比星80 mg/m2，替加氟1.0 g）6个周期，2例采用CEF 3个周期+T 3个周期，1例采用TP（多西他赛75 mg/m2，顺铂75 mg/m2）6个周期，2例采用EC 4个周期。12例化疗病例中有4例行曲妥珠单抗靶向治疗、5例行术后放疗，均未行内分泌治疗，无新辅助化疗。2例病变局限于乳头乳晕区且ER和（或）PR阳性患者术后仅行内分泌治疗，均为他莫昔芬。2例单纯乳头Paget且ER、PR均阴性的病患者术后未予其他治疗。
1.5 结果
术后随访时间2个月~5年，其中3例于胸肌处复发，1例于腋窝淋巴结转移，1例患者因乳腺癌转移于术后2年内去世，其他患者均生存至今，平均生存期为36.5个月。
2 讨论
乳房Paget病的病因机制尚不清楚。目前普遍认为，大多数Paget病的癌细胞来源于其下方的乳腺癌细胞，存在两种具有争议的理论假说：①乳腺导管内癌细胞沿导管上皮趋化性迁移至乳头乳晕，此趋化性迁移过程是Paget细胞在表皮释放的移动因子作用下实现，即heregulin-a蛋白和人表皮生长因子家族成员的HER-2-2基因受体结合发挥趋化作用从而吸引Paget细胞移动至乳头乳晕表皮内[1]，该理论可以解释何以绝大多数Paget病合并浸润性导管内癌或导管内癌及Paget细胞与导管内癌相同的生物学行为和免疫组织化学特征[2]。②Paget细胞源于表皮内Toker细胞，Toker细胞在表皮内原位发生癌变[3]，这一理论假设可以解释单纯Paget病的癌细胞来源。
2.1 病理特征
乳头乳晕病理学检查可见表皮内散在或成簇的Paget细胞，Paget细胞大、呈圆形或类圆形、胞浆饱满淡染、核大、可见核分裂，ER、PR、HER-2、Ki-67是乳腺癌常用判断指标。本组病例中病理诊断单纯Paget病者仅2例，合并导管内癌者7例，合并浸润性导管癌者7例。16例Paget病例免疫组织化学检测结果发现，ER、PR表达阳性者分别仅2例，占12.5%。ER、PR阳性表示内分泌治疗有效，是预后良好的指标。有研究[4-5]发现，该病普遍ER、PR均呈现较低的阳性率，且Paget细胞与其下方导管内癌ER、PR表达呈相同表现，HER-2过表达意味着乳腺肿瘤细胞的侵袭能力强，复发、转移风险增加，预后不良。研究[6]发现，超过90%的Paget病例中HER-2基因扩增。本研究中HER-2过表达（+++）共7例，占43.75%。基于样本量小，具体ER、PR、HER-2表达情况有待于进一步研究。Ki-67是反映乳腺癌肿瘤增殖活性的标志物，是预后不良的风险因素[6]。本组研究Ki-67高表达者（≥14%）为14例，占87.5%。
2.2 治疗
乳房Paget病的标准治疗是外科手术切除，不过目前国内外对于其手术的术式存在争议。国内学者[7]推荐手术策略是全乳房切除术或改良根治术，国外学者[8]则更倾向于选择保乳手术加术后放疗的治疗模式。本研究中所有病例均行全乳房切除术，作为回顾性总结，治疗方法有不规范之处。有学者[9-10]认为，对于单纯性Paget病，采用保乳手术的复发率较乳房全切除的复发率比较差异无统计学意义。伴有乳房内肿块的乳腺浸润性癌、多病灶及淋巴结转移可能较大，其复发转移风险较大，故一般采用改良根治术[11]。对于临床影像学检查腋窝淋巴结为阴性者，均可考虑采用前哨淋巴结活检术进一步评估腋窝区域淋巴结转移情况，若前哨淋巴结未见转移，则腋窝淋巴结不做处理；若前哨淋巴结转移，则进一步行腋窝淋巴结廓清术。Paget病术后辅助治疗原则同常见乳腺癌。单纯性Paget病及仅合并导管内癌者一般无需化疗，对于合并乳腺浸润性癌及淋巴结转移根据临床分期采用不同化疗方案，ER、PR阳性者采用内分泌治疗，靶向治疗药物曲妥珠单抗应用于HER-2基因阳性者的治疗。对于合并多病灶、腋窝淋巴结转移等肿瘤分期较晚者根据常见乳腺癌放疗指征进行放射治疗。本组研究病例中对于病灶大小超过5 cm、多发病灶、腋窝淋巴结转移者均行放射治疗。
2.3 预后
该病的预后一般与肿瘤分期相关，Paget病在未经治疗前提下，病变会逐渐播散至乳房内直至形成肿块而成为明显的乳腺癌，其不良的预后风险因素包括可触及乳腺肿块及组织学类型、区域淋巴结肿大[12]、年龄小于60岁[13]。不伴有乳房肿块、腋窝淋巴结无转移者预后好，合并非浸润性癌者较合并浸润性乳腺癌者预后好[11]。有学者[14-16]报道，90%以上Paget病伴有乳房肿块者病理类型为浸润性乳腺癌，且多数伴有淋巴结转移，因而其预后差。免疫组织化学指标ER、PR阴性表达，HER-2、Ki-67高表达提示预后较差[6]。本组研究病例少，随访时间多数不足5年，远期生存仍有待观察。
总之，乳房Paget病作为特殊的一类乳腺癌，病因机制尚未明确。目前普遍接受的观点是Paget细胞来源于其下方的导管内癌成分，但是仍有待进一步探索其发病机制。该病的首选治疗模式是手术切除，肿瘤分期及合并其他类型乳腺癌是其选择合理手术方式的前提。保乳手术及前哨淋巴结活检术需要掌握正确的适应证[17]。本病良好的预后在于肿瘤早期诊断和治疗。
乳房Paget病又名乳头湿疹样乳腺癌，该病是以乳头及周围皮肤湿疹样改变为特点的一类罕见特殊类型乳腺恶性肿瘤。我院2010年1月至2015年4月期间收治乳房Paget病共16例，全部经手术、病理证实，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
收集我院2010年1月至2015年4月期间手术治疗的乳房Paget病患者共16例，均为女性，平均年龄51.2（29～79）岁，中位年龄51.5岁。月经初潮14～18岁，中位年龄15.5岁，平均年龄15.9岁。绝经前7例，绝经后9例。患者均有哺乳史。均经病理诊断为Paget病。组织学类型：单纯Paget病仅2例，合并导管内癌7例，合并浸润性导管癌5例，同时合并导管内癌及浸润性导管癌2例。免疫组织化学检测结果：ER（-）、PR（-）、HER-2（-）者1例，HER-2（+++）者7例，ER（-）、PR（-）及HER-2（++）者8例。Ki-67≥14%有14例，Ki-67 < 14%有2例。T分期：Tis 5例，T1 1例，T2 9例，T3 0例，T4 1例；N分期：N0 10例，N1 2例，N2 3例，N3 1例；M分期：M0 16例；TNM分期：0期4例，Ⅰ期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期5例。
1.2 临床表现
12例以乳头湿疹样改变为首发症状，表现为破溃、瘙痒出血等；1例表现为乳头溢液；3例表现为乳房肿块。
1.3 手术治疗
乳房Paget病患者均行手术治疗，其中乳腺癌改良根治术10例，乳房切除加前哨淋巴结活检术5例，乳房切除加低位淋巴结清扫术1例。
1.4 术后治疗
本组术后化疗病例12例，其中5例采用EC（表柔比星80 mg/m2，环磷酰胺1.0 g）4个周期+T（多西他赛75 mg/m2）4个周期，2例采用CEF（环磷酰胺1.0 g，表柔比星80 mg/m2，替加氟1.0 g）6个周期，2例采用CEF 3个周期+T 3个周期，1例采用TP（多西他赛75 mg/m2，顺铂75 mg/m2）6个周期，2例采用EC 4个周期。12例化疗病例中有4例行曲妥珠单抗靶向治疗、5例行术后放疗，均未行内分泌治疗，无新辅助化疗。2例病变局限于乳头乳晕区且ER和（或）PR阳性患者术后仅行内分泌治疗，均为他莫昔芬。2例单纯乳头Paget且ER、PR均阴性的病患者术后未予其他治疗。
1.5 结果
术后随访时间2个月~5年，其中3例于胸肌处复发，1例于腋窝淋巴结转移，1例患者因乳腺癌转移于术后2年内去世，其他患者均生存至今，平均生存期为36.5个月。
2 讨论
乳房Paget病的病因机制尚不清楚。目前普遍认为，大多数Paget病的癌细胞来源于其下方的乳腺癌细胞，存在两种具有争议的理论假说：①乳腺导管内癌细胞沿导管上皮趋化性迁移至乳头乳晕，此趋化性迁移过程是Paget细胞在表皮释放的移动因子作用下实现，即heregulin-a蛋白和人表皮生长因子家族成员的HER-2-2基因受体结合发挥趋化作用从而吸引Paget细胞移动至乳头乳晕表皮内[1]，该理论可以解释何以绝大多数Paget病合并浸润性导管内癌或导管内癌及Paget细胞与导管内癌相同的生物学行为和免疫组织化学特征[2]。②Paget细胞源于表皮内Toker细胞，Toker细胞在表皮内原位发生癌变[3]，这一理论假设可以解释单纯Paget病的癌细胞来源。
2.1 病理特征
乳头乳晕病理学检查可见表皮内散在或成簇的Paget细胞，Paget细胞大、呈圆形或类圆形、胞浆饱满淡染、核大、可见核分裂，ER、PR、HER-2、Ki-67是乳腺癌常用判断指标。本组病例中病理诊断单纯Paget病者仅2例，合并导管内癌者7例，合并浸润性导管癌者7例。16例Paget病例免疫组织化学检测结果发现，ER、PR表达阳性者分别仅2例，占12.5%。ER、PR阳性表示内分泌治疗有效，是预后良好的指标。有研究[4-5]发现，该病普遍ER、PR均呈现较低的阳性率，且Paget细胞与其下方导管内癌ER、PR表达呈相同表现，HER-2过表达意味着乳腺肿瘤细胞的侵袭能力强，复发、转移风险增加，预后不良。研究[6]发现，超过90%的Paget病例中HER-2基因扩增。本研究中HER-2过表达（+++）共7例，占43.75%。基于样本量小，具体ER、PR、HER-2表达情况有待于进一步研究。Ki-67是反映乳腺癌肿瘤增殖活性的标志物，是预后不良的风险因素[6]。本组研究Ki-67高表达者（≥14%）为14例，占87.5%。
2.2 治疗
乳房Paget病的标准治疗是外科手术切除，不过目前国内外对于其手术的术式存在争议。国内学者[7]推荐手术策略是全乳房切除术或改良根治术，国外学者[8]则更倾向于选择保乳手术加术后放疗的治疗模式。本研究中所有病例均行全乳房切除术，作为回顾性总结，治疗方法有不规范之处。有学者[9-10]认为，对于单纯性Paget病，采用保乳手术的复发率较乳房全切除的复发率比较差异无统计学意义。伴有乳房内肿块的乳腺浸润性癌、多病灶及淋巴结转移可能较大，其复发转移风险较大，故一般采用改良根治术[11]。对于临床影像学检查腋窝淋巴结为阴性者，均可考虑采用前哨淋巴结活检术进一步评估腋窝区域淋巴结转移情况，若前哨淋巴结未见转移，则腋窝淋巴结不做处理；若前哨淋巴结转移，则进一步行腋窝淋巴结廓清术。Paget病术后辅助治疗原则同常见乳腺癌。单纯性Paget病及仅合并导管内癌者一般无需化疗，对于合并乳腺浸润性癌及淋巴结转移根据临床分期采用不同化疗方案，ER、PR阳性者采用内分泌治疗，靶向治疗药物曲妥珠单抗应用于HER-2基因阳性者的治疗。对于合并多病灶、腋窝淋巴结转移等肿瘤分期较晚者根据常见乳腺癌放疗指征进行放射治疗。本组研究病例中对于病灶大小超过5 cm、多发病灶、腋窝淋巴结转移者均行放射治疗。
2.3 预后
该病的预后一般与肿瘤分期相关，Paget病在未经治疗前提下，病变会逐渐播散至乳房内直至形成肿块而成为明显的乳腺癌，其不良的预后风险因素包括可触及乳腺肿块及组织学类型、区域淋巴结肿大[12]、年龄小于60岁[13]。不伴有乳房肿块、腋窝淋巴结无转移者预后好，合并非浸润性癌者较合并浸润性乳腺癌者预后好[11]。有学者[14-16]报道，90%以上Paget病伴有乳房肿块者病理类型为浸润性乳腺癌，且多数伴有淋巴结转移，因而其预后差。免疫组织化学指标ER、PR阴性表达，HER-2、Ki-67高表达提示预后较差[6]。本组研究病例少，随访时间多数不足5年，远期生存仍有待观察。
总之，乳房Paget病作为特殊的一类乳腺癌，病因机制尚未明确。目前普遍接受的观点是Paget细胞来源于其下方的导管内癌成分，但是仍有待进一步探索其发病机制。该病的首选治疗模式是手术切除，肿瘤分期及合并其他类型乳腺癌是其选择合理手术方式的前提。保乳手术及前哨淋巴结活检术需要掌握正确的适应证[17]。本病良好的预后在于肿瘤早期诊断和治疗。