引用本文： 杨捷, 周晴, 徐小勇, 姜为民, 周丁华. CD147与肝癌关系的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(10): 1279-1283. doi: 10.7507/1007-9424.20150333 复制
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，近几年，全球每年有超过100万人被诊断为肝癌。肝癌恶性程度高、进展快、易复发转移、死亡率高且常规化疗疗效不佳。CD147又名基质蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）、HAb18G/CD147或基础免疫球蛋白（basigin），是一种几乎在所有细胞中均表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）。研究发现[1]，CD147几乎参与肝癌发生发展的所有过程，其表达量的高低与肝癌的复发、转移、耐药性形成等恶性行为存在明显的正相关关系。近些年，随着对CD147与肝癌间关系研究的深入，许多CD147诱发肝癌以及促进肝癌进展的新途径被揭示出来。现就近些年关于CD147与原发性肝癌之间关系的研究进展综述如下。
1 分子概述
CD147最早在肿瘤细胞表面发现。Biswas等[2]研究表明，肿瘤细胞表面的CD147可以诱导临近的成纤维细胞分泌细胞外基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），而将其命名为细胞外金属蛋白酶诱导因子（TCSF），进一步将肿瘤细胞表面大小为58 000的糖蛋白TCSF进行纯化，发现其可以诱导成纤维细胞合成MMPs-1。进一步研究[3]证明，纯化或重组的这种蛋白可以在体外诱导成纤维细胞合成MMPs-1、MMPs-2、MMPs-3等。随后在许多不同物种和组织中都发现这种蛋白存在，曾被命名为basigin、Neurothelin、M6等，现被统一命名为CD147分子。
最常见的CD147分子为一种单次跨膜糖蛋白，由1个185个氨基酸残基的N-末端胞外段、1个39个氨基酸残基的C-末端胞内段和1个24个氨基酸残基的单次跨膜段构成。对胞外区的晶体结构进行分析发现，其由1个N-端IgC2样结构域和1个近膜区IgI样结构域组成，其中前者主要参与诱导MMPs分泌和寡聚化，而后者主要与小窝蛋白-1（caveolin-1）相互作用，从而减少其在细胞表面的自我交联作用[4]。CD147胞外段有3个N-连接糖基化位点，故存在低糖基化(LG-CD147)和高糖基化(HG-CD147)的分子形式。CD147的N-连接糖基化对MMPs的诱导至关重要，因为只有HG-CD147才能在细胞膜表面发生自我交联并诱导MMPs的合成；相反，去糖基化和低糖基化的CD147都不能诱导MMPs的生成，或者对MMP的生成还具有一定的抑制作用[5]。
到目前为止，已发现CD147参与多种生理病理过程，如CD147参与能量代谢、再生、发展[4]。在多种恶性实体肿瘤中，CD147均过表达并通过刺激MMPs的分泌参与促进肿瘤的进展、侵袭和转移，这是到目前为止CD147阐述最完全的功能。
2 CD147与肝癌的发生
病毒性肝炎及肝硬变是肝癌发生的重要病因因素，CD147已被证实与两种肝癌相关病毒的致癌过程相关，即乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。
Yurchenko等[6]研究证实，亲环素A的受体与人CD147 cDNA的核苷酸排列有97%的同源性，说明CD147作为亲环素A的受体，在亲环素A介导的信号传递中具有重要作用。CD147与亲环素A结合后可以与HBV的小表面蛋白发生相互作用，在小鼠HBV感染模型中使用抑制亲环素A趋化作用的环孢霉素和CD147单克隆抗体，可以明显减少由HBV病毒感染引起的肝脏组织的炎症反应和肝组织炎症反应损伤相关的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶的升高。转化医学研究[7]进一步揭示，慢性HBV感染的患者血清中亲环素A的水平显著高于正常患者。该结果提示高水平的亲环素A可以与肝组织的CD147相结合，从而加重乙型肝炎的严重程度及缩短乙型肝炎发展为肝癌的时间，从而使这部分患者成为肝癌高危人群。
有研究[8]证明，HCV核心蛋白通过诱导CD147的表达来促进正常肝细胞的迁移和侵袭。同时也有学者[9-10]发现，T细胞微囊泡内暴露的CD147分子参与肝星状细胞诱导的纤维蛋白溶解，从而参与HCV相关肝硬变，并最终诱导丙型肝炎肝硬变向肝癌转化。
3 CD147与肝癌发展
3.1 CD147刺激MMPs分泌
MMPs是一个锌离子依赖内肽酶家族，于1960年被首次发现，到目前为止在人类中一共发现了23种MMPs，不同的间质细胞和肿瘤细胞可以分泌不同种类的MMPs，但均在肿瘤浸润和转移过程中发挥了至关重要的作用。
在肝癌发展过程中，MMPs主要由肿瘤细胞本身及其周围肿瘤相关的间质成纤维细胞产生。研究[11]发现，CD147可以刺激多种MMPs的分泌，如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-11。Xu等[12]研究证实，CD147可以同时刺激纤维母细胞及肝癌细胞自身产生MMP-2和MMP-9，从而促进肝癌的侵袭及转移。
目前关于CD147诱导肿瘤细胞及间质成纤维细胞产生MMPs的机理尚不十分明确。有研究[13]表明，CD147分子主要通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径刺激微环境细胞产生MMPs。而Li等[14]发现，CD147的胞外I型结构域可以与整合素α3β1和α6β1的整合素β1的金属离子依赖黏附位点结合，从而激活下游的FAK信号途径，继而促进MMPs的分泌，调节肝癌细胞的侵袭能力。近年有学者[15]发现，全长可溶性CD147可以通过与细胞膜表面的CD147发生相互作用，从而促进肝癌细胞表达MMP-2，揭示了CD147分子间寡聚作用对CD147功能的重要性。
3.2 CD147促进肝癌血管生成
肿瘤血管形成在肿瘤生长、转移过程中必不可少，肿瘤生长到一定大小后就必须通过新生血管汲取所需的原料，并为肿瘤转移提供结构基础。有研究[16]发现，在小鼠高侵袭性肝癌Hca-F细胞中，抑制CD147表达能下调MMP-11和VEGF-A的RNA和蛋白水平，并且显著抑制癌细胞的体内外侵袭转移能力，而在无侵袭性小鼠肝癌Hepa1-6细胞，抑制CD147表达后VEGF-A的合成也被抑制，提示CD147可能通过诱导MMPs及VEGF的表达，从而促进肿瘤新生血管的形成。关于CD147促进新生血管形成的确切机理仍在研究中。Tang等[17]发现，在肿瘤细胞和成纤维细胞中, CD147主要通过PI3K-Akt途径调节VEGF的表达，从而促进肿瘤血管的生成。而Amit-Cohen等[18]发现，CD147促进MMPs及VEGF表达的功能，可能与microRNA miR-146a有关，其确切机理有待进一步探究。
3.3 CD147与肝癌细胞侵袭性
CD147可以通过多种途径影响肝癌细胞的侵袭性。有文献[19]报道表明，CD147可与细胞骨架重排相关蛋白膜联蛋白Ⅱ相互作用，从而使肝癌细胞从阿米巴运动样迁移转为间充质迁移模式。Qian等[13]报道，通过下调肝癌SMMC-7721细胞CD147表达，可以降低肝癌细胞的黏附、侵袭能力。这可能与CD147诱导细胞骨架包括肌动蛋白丝（actin filament）、微管（microtubule）和中间丝（intermediate filament）的重组改变有关。进一步研究[20]发现，CD147可能参与黏着斑蛋白诱导的黏着斑形成过程，进而通过影响细胞骨架的重组改变肝癌细胞的侵袭及迁移能力。由此可见，CD147可能通过影响肿瘤细胞的骨架成分从而间接影响肿瘤细胞的侵袭、转移能力，但其信号通路尚不十分明确。有研究[21]发现，人肝癌细胞的侵袭及转移潜能依赖于细胞内钙离子，CD147可以通过钙离子依赖性信号途径来影响肝癌细胞的侵袭性。有研究[22]表明，二聚化的CD147可以激活MAPK信号通路，从而影响MMP-2的表达及肝癌细胞的侵袭能力。上述结果说明，CD147能影响肝癌细胞的运动能力，进而影响肝癌细胞的侵袭性。
3.4 CD147与肝癌细胞程序性死亡
诱导肿瘤细胞程序性死亡是治疗肿瘤最重要的手段之一。研究[23]发现，小檗碱在体外可以通过下调肝癌细胞CD147的表达，从而诱导细胞程序性死亡，然而过表达CD147可以封闭小檗碱诱导肝癌细胞程序性死亡的效应。王乐天等[24]使用CD147单克隆抗体处理人肝癌细胞MHCC97-H裸鼠肝脏原位移植瘤模型，发现CD147单克隆抗体治疗组的移植瘤细胞呈现形态不规则、核分叶及碎片状、染色质凝集、核膜破裂等凋亡细胞形态改变，且与对照组肿瘤细胞凋亡指数相比差异有统计学意义，提示CD147单克隆抗体可诱导肝癌细胞凋亡。以上结果均在一定意义上表明了CD147与肝癌细胞程序性死亡存在联系。然而，关于CD147调控肝癌细胞程序性死亡的机理仍不十分明确。有研究[25]表明，CD147可能通过调控增殖细胞核抗原（PCNA）的分泌表达控制肿瘤细胞的增殖与凋亡。同时也有报道[24]显示，敲除CD147基因可抑制PI3K-Akt信号通路，从而增加肝癌细胞的凋亡。
3.5 CD147与肝癌细胞多药耐药（MDR）
化疗是目前临床上治疗肝癌的重要手段之一，但是由于肝癌MDR的产生，许多患者无法取得满意疗效而最终走向死亡。近年有研究[26-27]表明，CD147与肝癌的MDR密切相关。Jia等[25]研究发现，相对于非耐药肝癌细胞，耐药肝癌细胞中的CD147和多药耐药蛋白1（multidrug resistant protein 1，MRP1）及MMP-11的量明显增高，降低CD147在耐药肝癌细胞的表达能逆转其MDR，说明高表达的CD147与肝癌细胞MDR密切相关。有学者[16]通过RNA干扰技术下调小鼠肝癌细胞Hepa1-6中CD147的表达后发现，肝癌细胞对化疗药物的敏感性明显增强。以上结果均说明CD147与肝癌MDR相关，下调肝癌细胞表达CD147或者抑制CD147的功能有助于改善肝癌MDR。
4 CD147与肝癌诊治
4.1 CD147与肝癌诊断
肿瘤生物标志是指可以用于反应体内是否存在肿瘤或者肿瘤所处阶段的一种由肿瘤产生的物质或者身体对肿瘤的特殊反应[28]。目前为止，肿瘤生物标志已被用于包括诊断和治疗在内的多种临床过程中。
Mamori等[29]将早期肝癌组织与正常肝组织中CD147表达量进行对比后发现，早期肝癌组织中CD147的表达量明显高于正常组织。而Wang等[30]研究发现，CD147在肿瘤组织中的表达阳性率（73.53%）明显高于癌旁组织（13.58%）。HAb18G/CD147是从HCC cDNA表达库中挑选出来的一种抗原，其编码序列与CD147相似，是CD147家族的新成员。在一项研究[31]中发现，HAb18G/CD147广泛表达于Hep-G2、SMCC-7721、BEL7402等肝癌细胞系，但不表达于L-02人类正常肝细胞系，且HAb18G/CD147定位于74.0%（37/50）肝癌患者的肿瘤细胞膜。由此可见，CD147具有肝癌诊断的潜能。利卡汀（Licartin）是以131I标记的mAb Hb18G F（ab’）2，目前主要用于肝癌的放射免疫治疗。有研究[32]发现，对早期肝癌患者使用利卡汀进行放射免疫成像时，94.17%（97/103）的肿瘤病灶被成功检测出来，甚至1例直径只有5 mm的肿瘤病灶也被检测出来。近年有学者[15]发现，血清可溶性CD147在对肝癌的早期诊断方面较血清AFP更为敏感，更具优势。将血清CD147与血清AFP结合，有望进一步提高肝癌早期诊断的敏感性。以上结果均说明，CD147有望成为新一代的肿瘤生物标志，用于肝癌的诊断。
4.2 CD147与肝癌治疗
目前以CD147为靶点的肝癌单克隆抗体靶向治疗研究已经取得了极大的进展。Xu等[12]使用利卡汀处理肝癌细胞，发现其可以明显抑制肝癌细胞的体外生长。而在裸鼠肝癌移植模型中，mAb Hb18G和利卡汀治疗均能有效抑制肿瘤的生长和转移。也有学者[33]使用131I标记CD147单克隆抗体处理兔VX2肝癌动物模型，发现131I-CD147-Ab处理组的动物较对照组生存期更长，且肝癌组织的生长及转移得到有效抑制。
在Ⅰ/Ⅱ期临床实验结果[34]表明：利卡汀能靶向性集中于肝癌组织，阻止患者病情进展并提高存活率，同时未观察到药物相关性毒性反应。也有研究[16]将60例Ⅲ/Ⅳ期肝癌患者肝移植术后随机分治疗组（使用利卡汀治疗）和对照组（注射安慰剂治疗），1年后随访发现治疗组较对照组复发率降低30.4%，生存率提高20.6%。以上结果均表明，肝癌细胞CD147的靶向治疗具有广阔的应用前景。
预后评估是肿瘤治疗管理过程中的一个重要方面。有研究[35]发现，CD147的高表达与肝癌组织的恶性程度、侵袭程度、有无淋巴结转移等密切相关，而这些也是肝癌治疗后预后评估的重要方面。进一步研究[31]发现，CD147的高表达与肝癌患者的生存率呈正相关。由此可见，CD147可以作为肝癌患者恶性进展的一个有效指标，用于肝癌治疗的预后评估。
5 展望
到目前为止，关于CD147与肝癌之间关系的研究已经比较深入了，但还是存在一些问题有待进一步研究，如：①CD147与肝癌发生之间的关系还有待进一步研究。②虽然目前关于CD147与肝癌发展关系已得到了证实，但到目前为止并没有对其确切机理进行系统的归纳及验证。③进一步探究抑制CD147的自身表达如CD147拮抗剂、siRNA反义表达载体的制备等，从而为抑制肿瘤的浸润与复发开辟新的道路。
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，近几年，全球每年有超过100万人被诊断为肝癌。肝癌恶性程度高、进展快、易复发转移、死亡率高且常规化疗疗效不佳。CD147又名基质蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）、HAb18G/CD147或基础免疫球蛋白（basigin），是一种几乎在所有细胞中均表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）。研究发现[1]，CD147几乎参与肝癌发生发展的所有过程，其表达量的高低与肝癌的复发、转移、耐药性形成等恶性行为存在明显的正相关关系。近些年，随着对CD147与肝癌间关系研究的深入，许多CD147诱发肝癌以及促进肝癌进展的新途径被揭示出来。现就近些年关于CD147与原发性肝癌之间关系的研究进展综述如下。
1 分子概述
CD147最早在肿瘤细胞表面发现。Biswas等[2]研究表明，肿瘤细胞表面的CD147可以诱导临近的成纤维细胞分泌细胞外基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），而将其命名为细胞外金属蛋白酶诱导因子（TCSF），进一步将肿瘤细胞表面大小为58 000的糖蛋白TCSF进行纯化，发现其可以诱导成纤维细胞合成MMPs-1。进一步研究[3]证明，纯化或重组的这种蛋白可以在体外诱导成纤维细胞合成MMPs-1、MMPs-2、MMPs-3等。随后在许多不同物种和组织中都发现这种蛋白存在，曾被命名为basigin、Neurothelin、M6等，现被统一命名为CD147分子。
最常见的CD147分子为一种单次跨膜糖蛋白，由1个185个氨基酸残基的N-末端胞外段、1个39个氨基酸残基的C-末端胞内段和1个24个氨基酸残基的单次跨膜段构成。对胞外区的晶体结构进行分析发现，其由1个N-端IgC2样结构域和1个近膜区IgI样结构域组成，其中前者主要参与诱导MMPs分泌和寡聚化，而后者主要与小窝蛋白-1（caveolin-1）相互作用，从而减少其在细胞表面的自我交联作用[4]。CD147胞外段有3个N-连接糖基化位点，故存在低糖基化(LG-CD147)和高糖基化(HG-CD147)的分子形式。CD147的N-连接糖基化对MMPs的诱导至关重要，因为只有HG-CD147才能在细胞膜表面发生自我交联并诱导MMPs的合成；相反，去糖基化和低糖基化的CD147都不能诱导MMPs的生成，或者对MMP的生成还具有一定的抑制作用[5]。
到目前为止，已发现CD147参与多种生理病理过程，如CD147参与能量代谢、再生、发展[4]。在多种恶性实体肿瘤中，CD147均过表达并通过刺激MMPs的分泌参与促进肿瘤的进展、侵袭和转移，这是到目前为止CD147阐述最完全的功能。
2 CD147与肝癌的发生
病毒性肝炎及肝硬变是肝癌发生的重要病因因素，CD147已被证实与两种肝癌相关病毒的致癌过程相关，即乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。
Yurchenko等[6]研究证实，亲环素A的受体与人CD147 cDNA的核苷酸排列有97%的同源性，说明CD147作为亲环素A的受体，在亲环素A介导的信号传递中具有重要作用。CD147与亲环素A结合后可以与HBV的小表面蛋白发生相互作用，在小鼠HBV感染模型中使用抑制亲环素A趋化作用的环孢霉素和CD147单克隆抗体，可以明显减少由HBV病毒感染引起的肝脏组织的炎症反应和肝组织炎症反应损伤相关的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶的升高。转化医学研究[7]进一步揭示，慢性HBV感染的患者血清中亲环素A的水平显著高于正常患者。该结果提示高水平的亲环素A可以与肝组织的CD147相结合，从而加重乙型肝炎的严重程度及缩短乙型肝炎发展为肝癌的时间，从而使这部分患者成为肝癌高危人群。
有研究[8]证明，HCV核心蛋白通过诱导CD147的表达来促进正常肝细胞的迁移和侵袭。同时也有学者[9-10]发现，T细胞微囊泡内暴露的CD147分子参与肝星状细胞诱导的纤维蛋白溶解，从而参与HCV相关肝硬变，并最终诱导丙型肝炎肝硬变向肝癌转化。
3 CD147与肝癌发展
3.1 CD147刺激MMPs分泌
MMPs是一个锌离子依赖内肽酶家族，于1960年被首次发现，到目前为止在人类中一共发现了23种MMPs，不同的间质细胞和肿瘤细胞可以分泌不同种类的MMPs，但均在肿瘤浸润和转移过程中发挥了至关重要的作用。
在肝癌发展过程中，MMPs主要由肿瘤细胞本身及其周围肿瘤相关的间质成纤维细胞产生。研究[11]发现，CD147可以刺激多种MMPs的分泌，如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-11。Xu等[12]研究证实，CD147可以同时刺激纤维母细胞及肝癌细胞自身产生MMP-2和MMP-9，从而促进肝癌的侵袭及转移。
目前关于CD147诱导肿瘤细胞及间质成纤维细胞产生MMPs的机理尚不十分明确。有研究[13]表明，CD147分子主要通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径刺激微环境细胞产生MMPs。而Li等[14]发现，CD147的胞外I型结构域可以与整合素α3β1和α6β1的整合素β1的金属离子依赖黏附位点结合，从而激活下游的FAK信号途径，继而促进MMPs的分泌，调节肝癌细胞的侵袭能力。近年有学者[15]发现，全长可溶性CD147可以通过与细胞膜表面的CD147发生相互作用，从而促进肝癌细胞表达MMP-2，揭示了CD147分子间寡聚作用对CD147功能的重要性。
3.2 CD147促进肝癌血管生成
肿瘤血管形成在肿瘤生长、转移过程中必不可少，肿瘤生长到一定大小后就必须通过新生血管汲取所需的原料，并为肿瘤转移提供结构基础。有研究[16]发现，在小鼠高侵袭性肝癌Hca-F细胞中，抑制CD147表达能下调MMP-11和VEGF-A的RNA和蛋白水平，并且显著抑制癌细胞的体内外侵袭转移能力，而在无侵袭性小鼠肝癌Hepa1-6细胞，抑制CD147表达后VEGF-A的合成也被抑制，提示CD147可能通过诱导MMPs及VEGF的表达，从而促进肿瘤新生血管的形成。关于CD147促进新生血管形成的确切机理仍在研究中。Tang等[17]发现，在肿瘤细胞和成纤维细胞中, CD147主要通过PI3K-Akt途径调节VEGF的表达，从而促进肿瘤血管的生成。而Amit-Cohen等[18]发现，CD147促进MMPs及VEGF表达的功能，可能与microRNA miR-146a有关，其确切机理有待进一步探究。
3.3 CD147与肝癌细胞侵袭性
CD147可以通过多种途径影响肝癌细胞的侵袭性。有文献[19]报道表明，CD147可与细胞骨架重排相关蛋白膜联蛋白Ⅱ相互作用，从而使肝癌细胞从阿米巴运动样迁移转为间充质迁移模式。Qian等[13]报道，通过下调肝癌SMMC-7721细胞CD147表达，可以降低肝癌细胞的黏附、侵袭能力。这可能与CD147诱导细胞骨架包括肌动蛋白丝（actin filament）、微管（microtubule）和中间丝（intermediate filament）的重组改变有关。进一步研究[20]发现，CD147可能参与黏着斑蛋白诱导的黏着斑形成过程，进而通过影响细胞骨架的重组改变肝癌细胞的侵袭及迁移能力。由此可见，CD147可能通过影响肿瘤细胞的骨架成分从而间接影响肿瘤细胞的侵袭、转移能力，但其信号通路尚不十分明确。有研究[21]发现，人肝癌细胞的侵袭及转移潜能依赖于细胞内钙离子，CD147可以通过钙离子依赖性信号途径来影响肝癌细胞的侵袭性。有研究[22]表明，二聚化的CD147可以激活MAPK信号通路，从而影响MMP-2的表达及肝癌细胞的侵袭能力。上述结果说明，CD147能影响肝癌细胞的运动能力，进而影响肝癌细胞的侵袭性。
3.4 CD147与肝癌细胞程序性死亡
诱导肿瘤细胞程序性死亡是治疗肿瘤最重要的手段之一。研究[23]发现，小檗碱在体外可以通过下调肝癌细胞CD147的表达，从而诱导细胞程序性死亡，然而过表达CD147可以封闭小檗碱诱导肝癌细胞程序性死亡的效应。王乐天等[24]使用CD147单克隆抗体处理人肝癌细胞MHCC97-H裸鼠肝脏原位移植瘤模型，发现CD147单克隆抗体治疗组的移植瘤细胞呈现形态不规则、核分叶及碎片状、染色质凝集、核膜破裂等凋亡细胞形态改变，且与对照组肿瘤细胞凋亡指数相比差异有统计学意义，提示CD147单克隆抗体可诱导肝癌细胞凋亡。以上结果均在一定意义上表明了CD147与肝癌细胞程序性死亡存在联系。然而，关于CD147调控肝癌细胞程序性死亡的机理仍不十分明确。有研究[25]表明，CD147可能通过调控增殖细胞核抗原（PCNA）的分泌表达控制肿瘤细胞的增殖与凋亡。同时也有报道[24]显示，敲除CD147基因可抑制PI3K-Akt信号通路，从而增加肝癌细胞的凋亡。
3.5 CD147与肝癌细胞多药耐药（MDR）
化疗是目前临床上治疗肝癌的重要手段之一，但是由于肝癌MDR的产生，许多患者无法取得满意疗效而最终走向死亡。近年有研究[26-27]表明，CD147与肝癌的MDR密切相关。Jia等[25]研究发现，相对于非耐药肝癌细胞，耐药肝癌细胞中的CD147和多药耐药蛋白1（multidrug resistant protein 1，MRP1）及MMP-11的量明显增高，降低CD147在耐药肝癌细胞的表达能逆转其MDR，说明高表达的CD147与肝癌细胞MDR密切相关。有学者[16]通过RNA干扰技术下调小鼠肝癌细胞Hepa1-6中CD147的表达后发现，肝癌细胞对化疗药物的敏感性明显增强。以上结果均说明CD147与肝癌MDR相关，下调肝癌细胞表达CD147或者抑制CD147的功能有助于改善肝癌MDR。
4 CD147与肝癌诊治
4.1 CD147与肝癌诊断
肿瘤生物标志是指可以用于反应体内是否存在肿瘤或者肿瘤所处阶段的一种由肿瘤产生的物质或者身体对肿瘤的特殊反应[28]。目前为止，肿瘤生物标志已被用于包括诊断和治疗在内的多种临床过程中。
Mamori等[29]将早期肝癌组织与正常肝组织中CD147表达量进行对比后发现，早期肝癌组织中CD147的表达量明显高于正常组织。而Wang等[30]研究发现，CD147在肿瘤组织中的表达阳性率（73.53%）明显高于癌旁组织（13.58%）。HAb18G/CD147是从HCC cDNA表达库中挑选出来的一种抗原，其编码序列与CD147相似，是CD147家族的新成员。在一项研究[31]中发现，HAb18G/CD147广泛表达于Hep-G2、SMCC-7721、BEL7402等肝癌细胞系，但不表达于L-02人类正常肝细胞系，且HAb18G/CD147定位于74.0%（37/50）肝癌患者的肿瘤细胞膜。由此可见，CD147具有肝癌诊断的潜能。利卡汀（Licartin）是以131I标记的mAb Hb18G F（ab’）2，目前主要用于肝癌的放射免疫治疗。有研究[32]发现，对早期肝癌患者使用利卡汀进行放射免疫成像时，94.17%（97/103）的肿瘤病灶被成功检测出来，甚至1例直径只有5 mm的肿瘤病灶也被检测出来。近年有学者[15]发现，血清可溶性CD147在对肝癌的早期诊断方面较血清AFP更为敏感，更具优势。将血清CD147与血清AFP结合，有望进一步提高肝癌早期诊断的敏感性。以上结果均说明，CD147有望成为新一代的肿瘤生物标志，用于肝癌的诊断。
4.2 CD147与肝癌治疗
目前以CD147为靶点的肝癌单克隆抗体靶向治疗研究已经取得了极大的进展。Xu等[12]使用利卡汀处理肝癌细胞，发现其可以明显抑制肝癌细胞的体外生长。而在裸鼠肝癌移植模型中，mAb Hb18G和利卡汀治疗均能有效抑制肿瘤的生长和转移。也有学者[33]使用131I标记CD147单克隆抗体处理兔VX2肝癌动物模型，发现131I-CD147-Ab处理组的动物较对照组生存期更长，且肝癌组织的生长及转移得到有效抑制。
在Ⅰ/Ⅱ期临床实验结果[34]表明：利卡汀能靶向性集中于肝癌组织，阻止患者病情进展并提高存活率，同时未观察到药物相关性毒性反应。也有研究[16]将60例Ⅲ/Ⅳ期肝癌患者肝移植术后随机分治疗组（使用利卡汀治疗）和对照组（注射安慰剂治疗），1年后随访发现治疗组较对照组复发率降低30.4%，生存率提高20.6%。以上结果均表明，肝癌细胞CD147的靶向治疗具有广阔的应用前景。
预后评估是肿瘤治疗管理过程中的一个重要方面。有研究[35]发现，CD147的高表达与肝癌组织的恶性程度、侵袭程度、有无淋巴结转移等密切相关，而这些也是肝癌治疗后预后评估的重要方面。进一步研究[31]发现，CD147的高表达与肝癌患者的生存率呈正相关。由此可见，CD147可以作为肝癌患者恶性进展的一个有效指标，用于肝癌治疗的预后评估。
5 展望
到目前为止，关于CD147与肝癌之间关系的研究已经比较深入了，但还是存在一些问题有待进一步研究，如：①CD147与肝癌发生之间的关系还有待进一步研究。②虽然目前关于CD147与肝癌发展关系已得到了证实，但到目前为止并没有对其确切机理进行系统的归纳及验证。③进一步探究抑制CD147的自身表达如CD147拮抗剂、siRNA反义表达载体的制备等，从而为抑制肿瘤的浸润与复发开辟新的道路。