引用本文： 杨中元, 王曦, 李茵, 李秋梨, 陈树伟, 张诠, 郭朱明. 甲状腺癌靶向治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(7): 803-809. doi: 10.7507/1007-9424.20150209 复制
1 背景
甲状腺癌为最常见的内分泌系统肿瘤，近30年在全世界范围内其发病率快速上升，是发病率上升最快的实体肿瘤之一。美国统计2014年甲状腺癌预计新发病例63 000例，约为2009年（37 200例）的1.7倍,同时亦预计在2019年美国恶性肿瘤发病率中甲状腺癌将上升到第3位[1]。在国内，甲状腺癌的发生率同样逐年上升。2012年中国肿瘤登记年报示全国肿瘤登记地区的甲状腺癌发病率为6.6/10万，世界人口调整发病率为4.8/10万，稍高于全球平均水平（4.0/10万）[2]。北京市的甲状腺癌发病率从2003年的3.19/10万人上升到2013年15.74/10万，增加了393.42%，已成为北京市增长最快的恶性肿瘤[3]。2011年的广州市城区甲状腺癌发病率为9.13/10万，比2000年的2.99/10万上升了204.73% [4]。
甲状腺癌主要分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、髓样癌（medulla thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。分化型甲状腺癌的传统治疗方法包括根治性手术、内分泌治疗及放射性碘治疗（主要针对侵袭性、转移性DTC患者），大部分患者通过上述的治疗都能获得良好的疗效，因此DTC的十年疾病相关生存率达到了约85% [5]。但仍有约5%的DTC患者出现远处转移并对放射性碘不吸收，这部分患者因为缺少有效的治疗方法，其10年生存率只有10% [6]。髓样癌约占甲状腺癌的5%，手术切除是唯一有可能达到根治的治疗方案，放射性碘治疗和内分泌治疗均对MTC无效，化疗亦不敏感。在诊断MTC时有60%～80%的患者已有颈部或远处转移，其中只有约一半的患者在手术后能达到根治肿瘤的效果[7]，故MTC的5年生存率低于50% [8]。甲状腺未分化癌是甲状腺癌中恶性程度最高的亚型，目前对于ATC的治疗并没有标准的方案，临床上常予以手术、放疗和化疗结合的综合治疗。尽管如此，ATC的中位生存期仍然少于6个月[9]。
虽然大部分甲状腺癌患者通过传统的规范化治疗方案处理后获得了良好的效果，但对于侵袭性强及晚期甲状腺癌仍缺少有效的治疗手段。近年来，随着对甲状腺癌分子生物学机理研究的发展，分子靶点治疗有望成为晚期甲状腺癌治疗的发展方向之一。多项分子靶向药物治疗晚期甲状腺癌的药物临床试验观察获得令人鼓舞的结果，到目前为止已经有4种小分子酪氨酸激酶抑制剂正式进入临床使用，使许多晚期甲状腺癌患者获益。
2 甲状腺癌相关的分子机理及通路
2.1 酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK）
RTK能影响一些重要基因（如BRAF、RAS和RET）的突变，还可作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）等，通过刺激生长因子过表达或激活细胞内信号途径，使细胞转化增殖，促进肿瘤发生和发展。这些受体主要分成以下若干家族：①表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），包括EGFR、HER2、HER3、HER4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤。②血小板衍生的生长因子受体（PDGFR），包括PDGFRa、PDGFR3、克隆刺激因子（CSF-1a）、c-Kit等，在血液系统和神经系统肿瘤中常见高表达。③血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），是血管生成的重要正性调节因子。④纤维细胞生长因子受体（FGFR），包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，在血管生成方面起重要作用。⑤胰岛素样生长因子受体（IGF-R），在血液肿瘤中常见高表达。
2.2 酪氨酸激酶受体信号转导途径
约70%的甲状腺癌通过RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-MAPK信号传导通路的激活导致甲状腺癌的发生和发展。上述路径的重要功能为向细胞核传递有丝分裂的信号,调节细胞增殖与分化。
2.2.1 VEGF靶向途径
肿瘤的生长及转移都依赖于肿瘤新生血管的形成，其在肿瘤的演化过程中发挥着重要作用。在众多的血管生长因子中，VEGF是内皮细胞特异的有丝分裂原，它可与RTK特异性结合，通过受体磷酸化，引起一系列的信号传导，释放多种细胞因子与生长因子，促进内皮细胞增殖，增强其迁移与侵袭性，同时亦增加血管通透性，促进骨髓源血管祖细胞（包括内皮细胞和外周细胞）的趋化与归巢[10]，最终导致肿瘤血管生成与血流量增加。甲状腺恶性肿瘤中常见高水平的VEGF表达。VEGF的靶向药物治疗主要是通过竞争性抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），阻断VEGF与受体结合，从而阻断下游的一系列生物效应如细胞增殖、迁移，血管生成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
2.2.2 原癌基因（rearranged during transfection，RET）靶向途径
原癌基因RET定位于10号染色体10q11.2，全长约60 kb，含21个外显子，编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，对多种细胞增殖分化均有重大的意义。在甲状腺乳头状癌中RET原癌基因主要依靠基因重排而激活。现已发现十余种RET/PTC基因重排形式[11-13]，其中在甲状腺乳头状癌中主要有3种方式，分别为RET/PTC1、RET/PTC2和RET/PTC3，RET/PTC1及RET/PTC3重排基因约占所有重组基因的90%，且RET/PTC1更为多见。RET原癌基因发生重排后其编码的酪氨酸蛋白激酶功能区发生持续性激活，并通过下游信号传导，使正常细胞发生恶变。此外，RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自主磷酸化，导致甲状腺滤泡旁细胞增生过度，从而形成髓样癌。RET靶向药物治疗机理，主要在RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路中，阻断了RET基因的错误修复融合，阻止重排基因在甲状腺滤泡细胞中激活，使细胞不能过度增殖；或者通过阻止RET基因本身特异位点突变，抑制RET蛋白的转化，从而抑制酪氨酸激酶自动磷酸化，抑制甲状腺滤泡旁细胞形成甲状腺髓样癌。
2.2.3 B-RAF基因靶向途径
B-RAF基因是MAPK信号转导通路中的重要一员，肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡都受其调控。B-RAF蛋白的功能是传递来自细胞膜的信号，正常情况下只在传递信号时才保持活性状态。但是，突变后的B-RAF却一直保持着活性状态，而引起细胞异常。在甲状腺癌中，B-RAF基因突变是最常见也是最具特异性的变异（占乳头状癌的44%，未分化癌的24%），主要是在第15外显子1799 位点上T→A转换（T1799A），即密码子600位的缬氨酸变为谷氨酸（V600E）[11, 14]。B-RAF基因的靶向药物治疗机理，主要是作用于B-RAF基因后抑制RAF/MEK/ERK通路，从而抑制细胞增殖及肿瘤生长。
2.2.4 EGFR靶向途径
表皮生长因子受体是位于人类7号染色体短臂上的原癌基因C-erbB-1（HER-1）的表达产物，定位于细胞膜上。表皮生长因子（epid-ermal growth factor，EGF）与EGFR结合后，主要通过RAS-RAF-MEK/ERK和PI3K/AKt这两条途径将信号传递至细胞核，然后引起核内基因转录水平的增加，从而使细胞增殖。EGFR信号传导的异常可以导致多种肿瘤的发生。EGFR靶向药物如吉非替尼的治疗机理，主要通过阻止EGF刺激EGFR的自动磷酸化，或者通过阻止EGFR介导的下游信号转导，最终达到抑制肿瘤生长、转移和血管生成的效果。
2.2.5 RAS基因靶向途径
RAS基因是在1964年从大鼠肉瘤急性反转录病毒中分离出来的，该基因在真核细胞的生长过程中起着重要的作用。RAS基因家族由K-RAS、H-RAS和N-RAS组成，基因家族成员同源性达85%。其中K-RAS基因在细胞信号传导通路中处于中枢地位，与细胞的增殖和凋亡都有着密切的关系。RAS基因转变为致癌基因主要是因密码子的点突变造成的，特别是以N-RAS和H-RAS在第61个密码子的突变和K-RAS在第12/13个密码子的突变最为常见。突变的RAS蛋白激活PI3K/AKT或MAPK通路，使细胞增生信号的调控发生改变。RAS突变存在于10.0%～15.0%的甲状腺乳头状癌中，40.0%～50.0%的甲状腺滤泡癌中，35.0%的低分化癌中和50.0%的未分化癌中。此外，在20.0%～40.0%的甲状腺滤泡状腺瘤中也存在RAS突变，但尚不清楚这是否为甲状腺滤泡癌侵袭前期的表现。
2.3 配对盒基因8（paired box gene 8，PAX8）/过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ基因靶向途径
Kroll等[15]首次报道了5例人类甲状腺滤泡癌细胞染色体易位畸变t (2；3) (q13；p25)，导致甲状腺特异性转录因子(PAX8)基因的DNA结合区域与配体应答性核内受体型转录因子(PPARγ)基因的A到F区域的融合，表达为一种包括PAX8的前8个外显子及全长PPARγ在内的融合蛋白。PAX8/PPARγ的重排见于30.0%～40.0%的甲状腺滤泡癌中及5.0%的嗜酸性细胞癌中[16]。
3 药物介绍
近10余年来，多种分子靶向药物被开发，并进行一系列针对治疗晚期甲状腺癌的临床研究，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）显示了较大的潜力，并已经有4种TKI被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗晚期甲状腺癌。除此以外，还有一批TKI新药在进行Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的药物临床试验（表 1）。
表1
甲状腺癌相关的分子靶向药物汇总
3.1 已被FDA批准应用于甲状腺癌治疗的靶向药物
3.1.1 索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是首个口服的多靶点多激酶抑制剂，能同时抑制包括B-RAF、VEGFR、RET及c-Kit多个靶点。一方面通过抑制RAF信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面抑制VEGFR，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤生长。其首要开发目标为转移性肾细胞癌和对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肝癌。鉴于甲状腺癌发生发展过程中B-RAF、VEGFR和RET均起到重要的调节作用，一系列关于索拉非尼治疗甲状腺癌的临床试验也逐渐开展并取得令人振奋的成果。在多个研究治疗晚期DTC的Ⅱ期临床试验结果均发现索拉非尼可显著延长中位无进展生存期（progression free survival，PFS），部分缓解率（partial response，PR）在14.3%～27.5%之间[17]。在此基础上，一项国际多中心研究“索拉非尼与安慰剂比较在治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌治疗中的有效性和安全性的Ⅲ期随机、双盲临床研究”（DECISION）[18]在2009年开展，其中包括笔者所在单位在内的8个国内研究中心亦参与其中。研究共纳入了416例患者，207例进入试验组服用索拉非尼，209例进入对照组服用安慰剂。结果显示，与安慰剂对比，索拉非尼将中位PFS提高了5个月：10.8个月比5.8 个月（HR=0.587，95%CI为0.454～0.758，P<0.000 1）；试验组的PR率亦高于对照组（12.2%比0.5%），其中位部分缓解时间达10.2个月（95%CI为7.4～16.6）；试验数据最终显示2组的总生存率（overall survival，OS）并没有明显差异，可能与对照组大部分患者出现疾病进展后服用开放标签的索拉非尼有关。DECISION还分析了甲状腺癌标本中BRAF和RAS基因突变的情况,发现试验组中野生型BRAF和RAS的患者与对照组相比均有明显的疗效，证明是否突变并不能预测索拉非尼的疗效。
2013年11月FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期碘难治性分化型甲状腺癌，是第一个用于治疗此类疾病的靶向药物。索拉非尼还可应用于肾细胞癌和肝细胞癌的靶向治疗，但在治疗分化型甲状腺癌时不良反应要比治疗前两者时严重，并常常因此限制了药物用量。索拉非尼的常见不良反应包括手足综合征（hand foot syndrome，HFS）、皮疹、腹泻、乏力、厌食、体质量下降、高血压、关节痛等。在DECISION研究[18]中服用索拉非尼后最常见的不良反应为手足综合征（76%），其中20.3%评为3级，但并未出现4级不良反应。HFS常出现在治疗开始后的6周内[19]，总发生率与累计暴露剂量呈正相关关系[20]，但随治疗时间延长而下降[21]。腹泻（69%）是第二常见的不良反应，且在年轻和治疗时间长的患者中更多见，其中只有5.3%评为3级，0.5%为4级。其他常见的不良作用包括脱发（67%）、皮疹（50%）、乏力（50%）、厌食、体质量下降（47%）、高血压（41%）、厌食（32%）、黏膜炎（23%）、低钙血症（19%）、关节痛（14%）等。
在DECISION研究[18]中还发现了服用索拉非尼可引起部分实验室检查结果的变化，有19%的患者出现低钙血症，其中有5.8%为3级和3.4%为4级不良反应。另外，索拉非尼还可导致肝脏转氨酶和血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的升高[18]，其中有41%患者出现TSH不同程度的升高。所以在服用索拉非尼过程中建议每月均监测一次TSH以保证达到内分泌治疗的目标。虽然大多数不良反应均为1级或2级，但却有64.3%的患者需要减少索拉非尼剂量，并最终有18.8%患者因为不良反应而退出试验，上述两者与之前的Ⅱ期试验结果均相似[17]。DECISION研究[18]中还应用了EQ-5D问卷和FACT-G两个量表评估及比较受试者的生活质量。结果显示,虽然试验组内不同治疗剂量下患者生活质量下降的差别很小，但是试验组的平均生活质量较对照组有明显下降。两组之间生活质量的区别最早可在接受治疗的第2周期开始出现。
3.1.2 凡德尼布（Vandetanib）
凡德尼布的治疗靶点主要包括RET、VEGFR和EGFR，其在2011年4月被FDA批准为首个用于治疗不能手术的晚期甲状腺髓样癌的口服多靶点多激酶抑制剂。一项关于凡德尼布治疗MTC的国际多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期试验（ZETA）[22]共纳入了331例晚期MTC患者，结果显示：试验组的中位PFS比对照组延长了约11个月（30.5个月比 19.3个月）；疾病控制率亦比对照组提高了16%（87% 比 71%）；降钙素及CEA的PR（较基线水平下降超过50%）率在试验组中要明显高于对照组（69%比3%，52%比2%）；且试验组发生肿瘤疼痛恶化的时间亦明显延后。凡德尼布的不良反应与其他TKI大致相同，最常见的为腹泻（57%），手足综合征（53%）。3级和4级不良反应发生率共为57%，其中常见的有腹泻（11%）、高血压（9%）、QT间期延长（8%）等。凡德尼布相关的严重不良反应包括QT间期延长、高血压、间质性肺病、缺血性心脑血管事件、可逆性白质脑病综合征和出血倾向。如果患者出现上述症状或体征需停止治疗。
3.1.3 乐伐替尼（Lenvatinib）
乐伐替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要治疗靶点包括VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT信号通路。一项关于乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究（SELECT）[23]从21个国家共纳入了392例患者，入组条件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制剂治疗史。该研究中试验组的疾病控制率约为65%，其中CR率约为1%，PR率约为42%,而对照组的疾病控制率只有约2%。数据显示与安慰剂对照组相比，乐伐替尼试验组的中位PFS显著延长14.7个月，是目前在TKI治疗甲状腺癌的对照临床试验中观察到最好的结果[22-26]。对比之下，索拉非尼在DECISION研究中只能延长试验组的PFS约5个月[18]。乐伐替尼可延长PFS的疗效在所有接受治疗的患者中均可观察到，包括曾接受过TKI治疗的患者、BRAF或RAS野生型或产生突变的患者。试验组的患者与对照组出现病情进展（progressive disease，PD）后交叉入组接受乐伐替尼治疗的患者之间的中位PFS存在8.2个月的差距，这可能与后者需再次出现PD时才能接受乐伐替尼治疗有关。在试验组中骨转移患者出现PD的比例要远低于对照组，这说明乐伐替尼对难治的骨转移灶亦有疗效。该试验的不足之处与索拉非尼的DECISION研究一样，因为接受安慰剂治疗的大部分患者都交叉入组接受了乐伐替尼的治疗，可能导致乐伐替尼是否延长OS的数据未能获得。另外患者的生活质量信息亦未行评估。
正因ZETA研究令人鼓舞的试验结果及数据，乐伐替尼于2015年2月被FDA批准用于治疗晚期放射性碘难治性甲状腺癌，成为最新的治疗DTC的分子靶向药物。乐伐替尼较其他靶向药物有更突出的疗效可能与其能特异性地抑制FGFR有关[27]，其疗效优于其他TKI的机理尚需进一步研究。
乐伐替尼相关的不良反应发生率为97.3%，其中75.9%被评价为3级及以上的不良反应，常见的有高血压、尿蛋白等，与其他TKI的不良反应亦大致相似。大部分不良反应均可通过标准干预或调整试验药物剂量来控制。试验组中约41.8%的患者出现治疗相关的3级及以上的高血压，其中约有19.9%患者通过减少试验药物剂量或正确干预可继续治疗，而最终因高血压导致停止治疗的仅有1.1%。由于乐伐替尼不良反应而停药的比例共有14.2%的患者，中位治疗持续时间为 13.8个月。试验组中致死性不良反应多于安慰剂组，但特异性的致死性副反应未观察到。
3.1.4 卡博替尼（Cabozantinib）
卡博替尼是口服的多激酶的小分子抑制剂，于2012年11月被FDA批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌。它可抑制RET、MET、VEGFR和KIT，这些靶点的激活都被证实参与了MTC的发生和发展。卡博替尼的半衰期较长〔(91.3±33.3) h〕，故每日只需服药1次。对于其他方法（包括其他靶向药物如凡德尼布）治疗失效的患者仍能起效[28-29]。部分患者常因有RET特殊位点的突变导致某种靶向药物治疗失效，如RET的V804突变会产生对凡德尼布的抗药性[30]，但卡博替尼目前尚未发现有此类情况出现。
关于卡博替尼最大的一个Ⅲ期随机、安慰剂对照、多中心研究（EXAM）[31]共纳入了330例晚期MTC患者，入组条件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制剂治疗史。结果显示：与安慰剂相比，卡博替尼将患者的PFS从4.0个月提高到11.2个月（HR=0.28），1年疾病无进展率亦从7.2%上升到47.3%；试验组的总控制率达28%，而对照组为0；试验中因为卡博替尼的不良反应使79%的患者需要药物减量，并且有16%的患者终止治疗退出试验； 3级和4级不良反应的发生率分别为69%和33%，其中最常见的为腹泻（15.9%）和手足综合征（12.6%）。除TKI常见的不良反应外，卡博替尼还可能导致出血倾向及胃肠道瘘管或穿孔。上述两者的发生率都在3%左右，因此需要对服用卡博替尼的患者进行定期体检、监测，以排除或及早发现出血症状。若患者需要手术治疗，建议术前需至少停服卡博替尼28 d以避免术后出血等并发症的发生。但与凡德尼布相比，卡博替尼的不良反应不包括QT间期延长。
3.2 尚未完成Ⅲ期临床试验的TKI药物
目前共有10余种TKI药物治疗正在进行或已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，有部分药物表现出了治疗晚期甲状腺癌的潜力，可能为将来晚期甲状腺癌的靶向治疗提供新的选择。
3.2.1 舒尼替尼（Sunitinib）
舒尼替尼的主要治疗靶点包括PDGFR、EGFR、FLT-3、CSF-1R、kit和RET。2010年发表了一项Ⅱ期临床试验[24]，纳入了28例DTC患者和7例MTC患者，结果显示：有1例CR（3%），10例PR(28%)和16例SD(46%)，患者的中位PFS为12.8个月。舒尼替尼最常见的不良反应包括中性粒细胞减少（34%）、手足综合征（17%）和腹泻（17%）。
3.2.2 阿西替尼（Axitinib）
阿西替尼的主要治疗靶点包括VEGFR、PDGFR和c-Kit，且尤其对VEGER-2有较强的抑制作用[32]。一项Ⅱ期试验结果[26]在2014年发表，该试验纳入了52例晚期DTC或MTC患者，其中有18例达到PR（35%），有18例达到SD并持续16周以上；数据显示中位PFS为16.1个月，OS为27.2个月，受试者的生活质量在阿西替尼治疗过程中并无明显下降。该研究结果显示了阿西替尼有潜力成为晚期甲状腺癌治疗的一个选择。
3.2.3 司美替尼（Selumetinib）
司美替尼为口服的小分子分裂原活化抑制剂。一项关于司美替尼治疗晚期碘难治性甲状腺乳头状癌的多中心的Ⅱ期临床试验纳入了39例患者，其中有1例PR（3%），21例SD（54%）和11例PD（28%），总中位PFS为32周；其中有BRAFV600E突变的患者的中位PFS比野生型的患者更长（33周比11周）[33]。虽然上述研究结果不够理想，但有学者发现司美替尼在甲状腺癌的小鼠模型中可以增加放射性碘的摄入，Ho等[34]发表了文章阐述了他们的研究结果，研究里的20例晚期碘难治性甲状腺癌患者在给予司美替尼治疗后，有12例甲状腺癌可重新吸收放射性碘，其中4例有BRAF突变，5例有NRAS突变，该结果提示，司美替尼对于有BRAF突变的患者具有较好的疗效，同时也可增加其放射性碘的吸收性。
3.2.4 其他
除了上述药物外，还有安罗替尼、帕唑帕尼（Pazopanib）、莫替沙尼（Motesanib）、吉非替尼（Gefitinib）、伊马替尼（Imatinib）等药物在Ⅱ期药物试验中也表现出对甲状腺癌有一定的治疗作用。其中，笔者所在医院科室参加了安罗替尼治疗晚期甲状腺髓样癌国内多中心Ⅱ期药物试验，并获得较好的治疗效果。
4 药物的选择及给药时间
对于晚期甲状腺癌，靶向药物治疗是长期性的治疗，且药物价格昂贵，不良反应较多，容易影响患者的生活质量。上述的Ⅲ期试验数据均显示试验组和安慰剂对照组的中位OS无明显区别，一定程度上说明了治疗开始时间的迟早并不影响最终疗效，但过早治疗却会降低患者的生活质量，增加其经济负担。因此，在临床工作中需要权衡各方面因素，在合适的时间给予干预及治疗，尽可能给患者带来最大的获益。
另外，由于上述介绍的TKI都是多激酶抑制剂，常见的治疗靶点包括VEGF、FGFR、PDGFR、B-RAF、RET、c-Kit等多个位点。各种靶向药物之间既有部分重叠相同的靶点，同时亦各有特异的靶点，因此每种靶向药物会有不同的适应证、禁忌证、疗效及不良反应。我们可以根据患者的基本情况及肿瘤特征综合考虑来选择最适合的药物。
对于治疗晚期碘难治性DTC的TKI，建议选择索拉菲尼或乐伐替尼治疗。根据Ⅲ期临床试验结果，乐伐替尼试验组的中位PFS显著延长14.7个月，是目前在TKI治疗DTC的对照临床试验中观察到最好的结果。
对于治疗晚期MTC的TKI，目前经FDA批准的有凡德尼布和卡博替尼，根据上述两药的Ⅲ期临床试验结果[22, 31]，凡德尼布治疗较安慰剂延长的中位PFS（30.5个月，比对照组延长了11.2个月）要长于卡博替尼治疗组（11.2个月，比对照组延长了7.2个月），但由于两个实验设计对照组的标准不同，所以并不能简单对比PFS来评估两药的疗效。有文献[35]通过试验组的中位PFS与对照组的中位PFS的比率来评估两药的疗效，结果显示卡博替尼（2.80倍）的疗效要优于凡他尼布（1.58倍）。另外，卡博替尼因为没有凡德尼布可延长QT间隔的不良反应，故更适用于有心血管疾病、心律不齐病史的患者。
一项体外试验[36]比较了4种TKI（阿西替尼、舒尼替尼、卡博替尼和凡德尼布）治疗MTC的疗效，发现卡博替尼更适用于MEN2A型的MTC，而凡德尼布则适用于MEN2B型的MTC。具体机理尚不清楚，可能与卡博替尼和凡德尼布在抑制VEGFR和RET通路时作用不尽相同，且卡博替尼不能抑制EGFR有关。
曾接受过TKI治疗后再次PD的患者仍然推荐使用二线TKI治疗。甲状腺癌的生成及发展涉及到多条细胞通路及多个靶点，因各种靶向药物的靶点不尽相同，TKI只能通过其靶点抑制所在的通路，让肿瘤细胞停止增长，随着治疗时间的延长，其他细胞通路可被激活促使肿瘤发展，使肿瘤细胞出现耐药性。在SELECT研究中发现，对于初次接受TKI治疗和曾接受TKI治疗的患者,乐伐替尼都能明显延长中位PFS（18.7个月比 15.1个月）[23]，卡博替尼亦被证实了对曾接受过TKI治疗的患者同样有效[28-29]。这些数据说明了由于各种TKI之间靶点的差异避免了交叉耐药性的产生。于是有学者开始研究一线TKI治疗后PD的患者予以二线靶向药物治疗，患者是否可继续获益。Dadu等[37]回顾性分析了经索拉非尼治疗后PD的60例患者，研究有无使用二线TKI治疗对患者生存情况的影响。其数据显示：使用二线TKI治疗可明显延长患者的OS（63个月比24个月），但二线治疗中使用不同TKI的患者之间的OS并没有明显差异，说明了挽救性的二线TKI治疗仍然可让患者获益。
TKI除了自身有抗肿瘤作用外，还可与其他治疗方法起到协同作用治疗肿瘤。如司美替尼可使甲状腺癌细胞重新获得碘吸收性，可联合放射性碘治疗治疗晚期碘难治性DTC患者；如帕唑帕尼联合紫杉醇后用于治疗甲状腺未分化癌时，可互相提高抗肿瘤效应。
对于有肝脏基础疾病的患者慎用舒尼替尼和帕唑帕尼，有出血或胃肠道穿孔风险的患者慎用卡博替尼和凡德尼布。
有关治疗晚期甲状腺时TKI的选择标准，还需进一步研究甲状腺癌发生及发展的机理，探讨可否通过对甲状腺癌组织进行基因水平的检测，筛查出基因突变位点，从而指导临床对靶向药物的选择。
5 结语
对于晚期甲状腺髓样癌、碘难治性分化型甲状腺癌和未分化癌，其有效治疗手段少，肿瘤发展迅速，预后较差。近年来，随着靶向药物的不断研发，使晚期甲状腺癌的治疗充满了光明前景。目前经FDA批准用于治疗晚期甲状腺癌的有4种靶向药物（索拉非尼、乐伐替尼、凡德尼布和卡博替尼），疗效均得到肯定，尤其能明显延长中位PFS。但因在Ⅲ期试验中存在安慰剂组患者出现PD后可交叉入组服用试验药物，导致未能有效比较试验组和对照组的总体OS。对于晚期碘难治性DTC推荐选择索拉菲尼或乐伐替尼，晚期MTC可选凡德尼布和卡博替尼，治疗ATC的靶向药物目前尚无明显的进展，其治疗靶点亦需进一步研究。若行一线TKI治疗后出现PD的患者建议更改为二线的靶向药物继续治疗，可明显延长OS，且目前数据提示二线药物的选择与疗效无关。另外，目前的靶向药物试验中普遍部分缓解率仍然较低，完全缓解几乎没有。上述结果要求我们需研发更多有效的新药，或探索各种靶向药物间有效的协同应用，以及靶向药物与其他治疗手段的联合应用。
1 背景
甲状腺癌为最常见的内分泌系统肿瘤，近30年在全世界范围内其发病率快速上升，是发病率上升最快的实体肿瘤之一。美国统计2014年甲状腺癌预计新发病例63 000例，约为2009年（37 200例）的1.7倍,同时亦预计在2019年美国恶性肿瘤发病率中甲状腺癌将上升到第3位[1]。在国内，甲状腺癌的发生率同样逐年上升。2012年中国肿瘤登记年报示全国肿瘤登记地区的甲状腺癌发病率为6.6/10万，世界人口调整发病率为4.8/10万，稍高于全球平均水平（4.0/10万）[2]。北京市的甲状腺癌发病率从2003年的3.19/10万人上升到2013年15.74/10万，增加了393.42%，已成为北京市增长最快的恶性肿瘤[3]。2011年的广州市城区甲状腺癌发病率为9.13/10万，比2000年的2.99/10万上升了204.73% [4]。
甲状腺癌主要分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、髓样癌（medulla thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。分化型甲状腺癌的传统治疗方法包括根治性手术、内分泌治疗及放射性碘治疗（主要针对侵袭性、转移性DTC患者），大部分患者通过上述的治疗都能获得良好的疗效，因此DTC的十年疾病相关生存率达到了约85% [5]。但仍有约5%的DTC患者出现远处转移并对放射性碘不吸收，这部分患者因为缺少有效的治疗方法，其10年生存率只有10% [6]。髓样癌约占甲状腺癌的5%，手术切除是唯一有可能达到根治的治疗方案，放射性碘治疗和内分泌治疗均对MTC无效，化疗亦不敏感。在诊断MTC时有60%～80%的患者已有颈部或远处转移，其中只有约一半的患者在手术后能达到根治肿瘤的效果[7]，故MTC的5年生存率低于50% [8]。甲状腺未分化癌是甲状腺癌中恶性程度最高的亚型，目前对于ATC的治疗并没有标准的方案，临床上常予以手术、放疗和化疗结合的综合治疗。尽管如此，ATC的中位生存期仍然少于6个月[9]。
虽然大部分甲状腺癌患者通过传统的规范化治疗方案处理后获得了良好的效果，但对于侵袭性强及晚期甲状腺癌仍缺少有效的治疗手段。近年来，随着对甲状腺癌分子生物学机理研究的发展，分子靶点治疗有望成为晚期甲状腺癌治疗的发展方向之一。多项分子靶向药物治疗晚期甲状腺癌的药物临床试验观察获得令人鼓舞的结果，到目前为止已经有4种小分子酪氨酸激酶抑制剂正式进入临床使用，使许多晚期甲状腺癌患者获益。
2 甲状腺癌相关的分子机理及通路
2.1 酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK）
RTK能影响一些重要基因（如BRAF、RAS和RET）的突变，还可作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）等，通过刺激生长因子过表达或激活细胞内信号途径，使细胞转化增殖，促进肿瘤发生和发展。这些受体主要分成以下若干家族：①表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），包括EGFR、HER2、HER3、HER4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤。②血小板衍生的生长因子受体（PDGFR），包括PDGFRa、PDGFR3、克隆刺激因子（CSF-1a）、c-Kit等，在血液系统和神经系统肿瘤中常见高表达。③血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），是血管生成的重要正性调节因子。④纤维细胞生长因子受体（FGFR），包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，在血管生成方面起重要作用。⑤胰岛素样生长因子受体（IGF-R），在血液肿瘤中常见高表达。
2.2 酪氨酸激酶受体信号转导途径
约70%的甲状腺癌通过RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-MAPK信号传导通路的激活导致甲状腺癌的发生和发展。上述路径的重要功能为向细胞核传递有丝分裂的信号,调节细胞增殖与分化。
2.2.1 VEGF靶向途径
肿瘤的生长及转移都依赖于肿瘤新生血管的形成，其在肿瘤的演化过程中发挥着重要作用。在众多的血管生长因子中，VEGF是内皮细胞特异的有丝分裂原，它可与RTK特异性结合，通过受体磷酸化，引起一系列的信号传导，释放多种细胞因子与生长因子，促进内皮细胞增殖，增强其迁移与侵袭性，同时亦增加血管通透性，促进骨髓源血管祖细胞（包括内皮细胞和外周细胞）的趋化与归巢[10]，最终导致肿瘤血管生成与血流量增加。甲状腺恶性肿瘤中常见高水平的VEGF表达。VEGF的靶向药物治疗主要是通过竞争性抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），阻断VEGF与受体结合，从而阻断下游的一系列生物效应如细胞增殖、迁移，血管生成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
2.2.2 原癌基因（rearranged during transfection，RET）靶向途径
原癌基因RET定位于10号染色体10q11.2，全长约60 kb，含21个外显子，编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，对多种细胞增殖分化均有重大的意义。在甲状腺乳头状癌中RET原癌基因主要依靠基因重排而激活。现已发现十余种RET/PTC基因重排形式[11-13]，其中在甲状腺乳头状癌中主要有3种方式，分别为RET/PTC1、RET/PTC2和RET/PTC3，RET/PTC1及RET/PTC3重排基因约占所有重组基因的90%，且RET/PTC1更为多见。RET原癌基因发生重排后其编码的酪氨酸蛋白激酶功能区发生持续性激活，并通过下游信号传导，使正常细胞发生恶变。此外，RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自主磷酸化，导致甲状腺滤泡旁细胞增生过度，从而形成髓样癌。RET靶向药物治疗机理，主要在RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路中，阻断了RET基因的错误修复融合，阻止重排基因在甲状腺滤泡细胞中激活，使细胞不能过度增殖；或者通过阻止RET基因本身特异位点突变，抑制RET蛋白的转化，从而抑制酪氨酸激酶自动磷酸化，抑制甲状腺滤泡旁细胞形成甲状腺髓样癌。
2.2.3 B-RAF基因靶向途径
B-RAF基因是MAPK信号转导通路中的重要一员，肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡都受其调控。B-RAF蛋白的功能是传递来自细胞膜的信号，正常情况下只在传递信号时才保持活性状态。但是，突变后的B-RAF却一直保持着活性状态，而引起细胞异常。在甲状腺癌中，B-RAF基因突变是最常见也是最具特异性的变异（占乳头状癌的44%，未分化癌的24%），主要是在第15外显子1799 位点上T→A转换（T1799A），即密码子600位的缬氨酸变为谷氨酸（V600E）[11, 14]。B-RAF基因的靶向药物治疗机理，主要是作用于B-RAF基因后抑制RAF/MEK/ERK通路，从而抑制细胞增殖及肿瘤生长。
2.2.4 EGFR靶向途径
表皮生长因子受体是位于人类7号染色体短臂上的原癌基因C-erbB-1（HER-1）的表达产物，定位于细胞膜上。表皮生长因子（epid-ermal growth factor，EGF）与EGFR结合后，主要通过RAS-RAF-MEK/ERK和PI3K/AKt这两条途径将信号传递至细胞核，然后引起核内基因转录水平的增加，从而使细胞增殖。EGFR信号传导的异常可以导致多种肿瘤的发生。EGFR靶向药物如吉非替尼的治疗机理，主要通过阻止EGF刺激EGFR的自动磷酸化，或者通过阻止EGFR介导的下游信号转导，最终达到抑制肿瘤生长、转移和血管生成的效果。
2.2.5 RAS基因靶向途径
RAS基因是在1964年从大鼠肉瘤急性反转录病毒中分离出来的，该基因在真核细胞的生长过程中起着重要的作用。RAS基因家族由K-RAS、H-RAS和N-RAS组成，基因家族成员同源性达85%。其中K-RAS基因在细胞信号传导通路中处于中枢地位，与细胞的增殖和凋亡都有着密切的关系。RAS基因转变为致癌基因主要是因密码子的点突变造成的，特别是以N-RAS和H-RAS在第61个密码子的突变和K-RAS在第12/13个密码子的突变最为常见。突变的RAS蛋白激活PI3K/AKT或MAPK通路，使细胞增生信号的调控发生改变。RAS突变存在于10.0%～15.0%的甲状腺乳头状癌中，40.0%～50.0%的甲状腺滤泡癌中，35.0%的低分化癌中和50.0%的未分化癌中。此外，在20.0%～40.0%的甲状腺滤泡状腺瘤中也存在RAS突变，但尚不清楚这是否为甲状腺滤泡癌侵袭前期的表现。
2.3 配对盒基因8（paired box gene 8，PAX8）/过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ基因靶向途径
Kroll等[15]首次报道了5例人类甲状腺滤泡癌细胞染色体易位畸变t (2；3) (q13；p25)，导致甲状腺特异性转录因子(PAX8)基因的DNA结合区域与配体应答性核内受体型转录因子(PPARγ)基因的A到F区域的融合，表达为一种包括PAX8的前8个外显子及全长PPARγ在内的融合蛋白。PAX8/PPARγ的重排见于30.0%～40.0%的甲状腺滤泡癌中及5.0%的嗜酸性细胞癌中[16]。
3 药物介绍
近10余年来，多种分子靶向药物被开发，并进行一系列针对治疗晚期甲状腺癌的临床研究，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）显示了较大的潜力，并已经有4种TKI被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗晚期甲状腺癌。除此以外，还有一批TKI新药在进行Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的药物临床试验（表 1）。
表1
甲状腺癌相关的分子靶向药物汇总
3.1 已被FDA批准应用于甲状腺癌治疗的靶向药物
3.1.1 索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是首个口服的多靶点多激酶抑制剂，能同时抑制包括B-RAF、VEGFR、RET及c-Kit多个靶点。一方面通过抑制RAF信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面抑制VEGFR，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤生长。其首要开发目标为转移性肾细胞癌和对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肝癌。鉴于甲状腺癌发生发展过程中B-RAF、VEGFR和RET均起到重要的调节作用，一系列关于索拉非尼治疗甲状腺癌的临床试验也逐渐开展并取得令人振奋的成果。在多个研究治疗晚期DTC的Ⅱ期临床试验结果均发现索拉非尼可显著延长中位无进展生存期（progression free survival，PFS），部分缓解率（partial response，PR）在14.3%～27.5%之间[17]。在此基础上，一项国际多中心研究“索拉非尼与安慰剂比较在治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌治疗中的有效性和安全性的Ⅲ期随机、双盲临床研究”（DECISION）[18]在2009年开展，其中包括笔者所在单位在内的8个国内研究中心亦参与其中。研究共纳入了416例患者，207例进入试验组服用索拉非尼，209例进入对照组服用安慰剂。结果显示，与安慰剂对比，索拉非尼将中位PFS提高了5个月：10.8个月比5.8 个月（HR=0.587，95%CI为0.454～0.758，P<0.000 1）；试验组的PR率亦高于对照组（12.2%比0.5%），其中位部分缓解时间达10.2个月（95%CI为7.4～16.6）；试验数据最终显示2组的总生存率（overall survival，OS）并没有明显差异，可能与对照组大部分患者出现疾病进展后服用开放标签的索拉非尼有关。DECISION还分析了甲状腺癌标本中BRAF和RAS基因突变的情况,发现试验组中野生型BRAF和RAS的患者与对照组相比均有明显的疗效，证明是否突变并不能预测索拉非尼的疗效。
2013年11月FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期碘难治性分化型甲状腺癌，是第一个用于治疗此类疾病的靶向药物。索拉非尼还可应用于肾细胞癌和肝细胞癌的靶向治疗，但在治疗分化型甲状腺癌时不良反应要比治疗前两者时严重，并常常因此限制了药物用量。索拉非尼的常见不良反应包括手足综合征（hand foot syndrome，HFS）、皮疹、腹泻、乏力、厌食、体质量下降、高血压、关节痛等。在DECISION研究[18]中服用索拉非尼后最常见的不良反应为手足综合征（76%），其中20.3%评为3级，但并未出现4级不良反应。HFS常出现在治疗开始后的6周内[19]，总发生率与累计暴露剂量呈正相关关系[20]，但随治疗时间延长而下降[21]。腹泻（69%）是第二常见的不良反应，且在年轻和治疗时间长的患者中更多见，其中只有5.3%评为3级，0.5%为4级。其他常见的不良作用包括脱发（67%）、皮疹（50%）、乏力（50%）、厌食、体质量下降（47%）、高血压（41%）、厌食（32%）、黏膜炎（23%）、低钙血症（19%）、关节痛（14%）等。
在DECISION研究[18]中还发现了服用索拉非尼可引起部分实验室检查结果的变化，有19%的患者出现低钙血症，其中有5.8%为3级和3.4%为4级不良反应。另外，索拉非尼还可导致肝脏转氨酶和血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的升高[18]，其中有41%患者出现TSH不同程度的升高。所以在服用索拉非尼过程中建议每月均监测一次TSH以保证达到内分泌治疗的目标。虽然大多数不良反应均为1级或2级，但却有64.3%的患者需要减少索拉非尼剂量，并最终有18.8%患者因为不良反应而退出试验，上述两者与之前的Ⅱ期试验结果均相似[17]。DECISION研究[18]中还应用了EQ-5D问卷和FACT-G两个量表评估及比较受试者的生活质量。结果显示,虽然试验组内不同治疗剂量下患者生活质量下降的差别很小，但是试验组的平均生活质量较对照组有明显下降。两组之间生活质量的区别最早可在接受治疗的第2周期开始出现。
3.1.2 凡德尼布（Vandetanib）
凡德尼布的治疗靶点主要包括RET、VEGFR和EGFR，其在2011年4月被FDA批准为首个用于治疗不能手术的晚期甲状腺髓样癌的口服多靶点多激酶抑制剂。一项关于凡德尼布治疗MTC的国际多中心、随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期试验（ZETA）[22]共纳入了331例晚期MTC患者，结果显示：试验组的中位PFS比对照组延长了约11个月（30.5个月比 19.3个月）；疾病控制率亦比对照组提高了16%（87% 比 71%）；降钙素及CEA的PR（较基线水平下降超过50%）率在试验组中要明显高于对照组（69%比3%，52%比2%）；且试验组发生肿瘤疼痛恶化的时间亦明显延后。凡德尼布的不良反应与其他TKI大致相同，最常见的为腹泻（57%），手足综合征（53%）。3级和4级不良反应发生率共为57%，其中常见的有腹泻（11%）、高血压（9%）、QT间期延长（8%）等。凡德尼布相关的严重不良反应包括QT间期延长、高血压、间质性肺病、缺血性心脑血管事件、可逆性白质脑病综合征和出血倾向。如果患者出现上述症状或体征需停止治疗。
3.1.3 乐伐替尼（Lenvatinib）
乐伐替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要治疗靶点包括VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT信号通路。一项关于乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究（SELECT）[23]从21个国家共纳入了392例患者，入组条件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制剂治疗史。该研究中试验组的疾病控制率约为65%，其中CR率约为1%，PR率约为42%,而对照组的疾病控制率只有约2%。数据显示与安慰剂对照组相比，乐伐替尼试验组的中位PFS显著延长14.7个月，是目前在TKI治疗甲状腺癌的对照临床试验中观察到最好的结果[22-26]。对比之下，索拉非尼在DECISION研究中只能延长试验组的PFS约5个月[18]。乐伐替尼可延长PFS的疗效在所有接受治疗的患者中均可观察到，包括曾接受过TKI治疗的患者、BRAF或RAS野生型或产生突变的患者。试验组的患者与对照组出现病情进展（progressive disease，PD）后交叉入组接受乐伐替尼治疗的患者之间的中位PFS存在8.2个月的差距，这可能与后者需再次出现PD时才能接受乐伐替尼治疗有关。在试验组中骨转移患者出现PD的比例要远低于对照组，这说明乐伐替尼对难治的骨转移灶亦有疗效。该试验的不足之处与索拉非尼的DECISION研究一样，因为接受安慰剂治疗的大部分患者都交叉入组接受了乐伐替尼的治疗，可能导致乐伐替尼是否延长OS的数据未能获得。另外患者的生活质量信息亦未行评估。
正因ZETA研究令人鼓舞的试验结果及数据，乐伐替尼于2015年2月被FDA批准用于治疗晚期放射性碘难治性甲状腺癌，成为最新的治疗DTC的分子靶向药物。乐伐替尼较其他靶向药物有更突出的疗效可能与其能特异性地抑制FGFR有关[27]，其疗效优于其他TKI的机理尚需进一步研究。
乐伐替尼相关的不良反应发生率为97.3%，其中75.9%被评价为3级及以上的不良反应，常见的有高血压、尿蛋白等，与其他TKI的不良反应亦大致相似。大部分不良反应均可通过标准干预或调整试验药物剂量来控制。试验组中约41.8%的患者出现治疗相关的3级及以上的高血压，其中约有19.9%患者通过减少试验药物剂量或正确干预可继续治疗，而最终因高血压导致停止治疗的仅有1.1%。由于乐伐替尼不良反应而停药的比例共有14.2%的患者，中位治疗持续时间为 13.8个月。试验组中致死性不良反应多于安慰剂组，但特异性的致死性副反应未观察到。
3.1.4 卡博替尼（Cabozantinib）
卡博替尼是口服的多激酶的小分子抑制剂，于2012年11月被FDA批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌。它可抑制RET、MET、VEGFR和KIT，这些靶点的激活都被证实参与了MTC的发生和发展。卡博替尼的半衰期较长〔(91.3±33.3) h〕，故每日只需服药1次。对于其他方法（包括其他靶向药物如凡德尼布）治疗失效的患者仍能起效[28-29]。部分患者常因有RET特殊位点的突变导致某种靶向药物治疗失效，如RET的V804突变会产生对凡德尼布的抗药性[30]，但卡博替尼目前尚未发现有此类情况出现。
关于卡博替尼最大的一个Ⅲ期随机、安慰剂对照、多中心研究（EXAM）[31]共纳入了330例晚期MTC患者，入组条件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制剂治疗史。结果显示：与安慰剂相比，卡博替尼将患者的PFS从4.0个月提高到11.2个月（HR=0.28），1年疾病无进展率亦从7.2%上升到47.3%；试验组的总控制率达28%，而对照组为0；试验中因为卡博替尼的不良反应使79%的患者需要药物减量，并且有16%的患者终止治疗退出试验； 3级和4级不良反应的发生率分别为69%和33%，其中最常见的为腹泻（15.9%）和手足综合征（12.6%）。除TKI常见的不良反应外，卡博替尼还可能导致出血倾向及胃肠道瘘管或穿孔。上述两者的发生率都在3%左右，因此需要对服用卡博替尼的患者进行定期体检、监测，以排除或及早发现出血症状。若患者需要手术治疗，建议术前需至少停服卡博替尼28 d以避免术后出血等并发症的发生。但与凡德尼布相比，卡博替尼的不良反应不包括QT间期延长。
3.2 尚未完成Ⅲ期临床试验的TKI药物
目前共有10余种TKI药物治疗正在进行或已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，有部分药物表现出了治疗晚期甲状腺癌的潜力，可能为将来晚期甲状腺癌的靶向治疗提供新的选择。
3.2.1 舒尼替尼（Sunitinib）
舒尼替尼的主要治疗靶点包括PDGFR、EGFR、FLT-3、CSF-1R、kit和RET。2010年发表了一项Ⅱ期临床试验[24]，纳入了28例DTC患者和7例MTC患者，结果显示：有1例CR（3%），10例PR(28%)和16例SD(46%)，患者的中位PFS为12.8个月。舒尼替尼最常见的不良反应包括中性粒细胞减少（34%）、手足综合征（17%）和腹泻（17%）。
3.2.2 阿西替尼（Axitinib）
阿西替尼的主要治疗靶点包括VEGFR、PDGFR和c-Kit，且尤其对VEGER-2有较强的抑制作用[32]。一项Ⅱ期试验结果[26]在2014年发表，该试验纳入了52例晚期DTC或MTC患者，其中有18例达到PR（35%），有18例达到SD并持续16周以上；数据显示中位PFS为16.1个月，OS为27.2个月，受试者的生活质量在阿西替尼治疗过程中并无明显下降。该研究结果显示了阿西替尼有潜力成为晚期甲状腺癌治疗的一个选择。
3.2.3 司美替尼（Selumetinib）
司美替尼为口服的小分子分裂原活化抑制剂。一项关于司美替尼治疗晚期碘难治性甲状腺乳头状癌的多中心的Ⅱ期临床试验纳入了39例患者，其中有1例PR（3%），21例SD（54%）和11例PD（28%），总中位PFS为32周；其中有BRAFV600E突变的患者的中位PFS比野生型的患者更长（33周比11周）[33]。虽然上述研究结果不够理想，但有学者发现司美替尼在甲状腺癌的小鼠模型中可以增加放射性碘的摄入，Ho等[34]发表了文章阐述了他们的研究结果，研究里的20例晚期碘难治性甲状腺癌患者在给予司美替尼治疗后，有12例甲状腺癌可重新吸收放射性碘，其中4例有BRAF突变，5例有NRAS突变，该结果提示，司美替尼对于有BRAF突变的患者具有较好的疗效，同时也可增加其放射性碘的吸收性。
3.2.4 其他
除了上述药物外，还有安罗替尼、帕唑帕尼（Pazopanib）、莫替沙尼（Motesanib）、吉非替尼（Gefitinib）、伊马替尼（Imatinib）等药物在Ⅱ期药物试验中也表现出对甲状腺癌有一定的治疗作用。其中，笔者所在医院科室参加了安罗替尼治疗晚期甲状腺髓样癌国内多中心Ⅱ期药物试验，并获得较好的治疗效果。
4 药物的选择及给药时间
对于晚期甲状腺癌，靶向药物治疗是长期性的治疗，且药物价格昂贵，不良反应较多，容易影响患者的生活质量。上述的Ⅲ期试验数据均显示试验组和安慰剂对照组的中位OS无明显区别，一定程度上说明了治疗开始时间的迟早并不影响最终疗效，但过早治疗却会降低患者的生活质量，增加其经济负担。因此，在临床工作中需要权衡各方面因素，在合适的时间给予干预及治疗，尽可能给患者带来最大的获益。
另外，由于上述介绍的TKI都是多激酶抑制剂，常见的治疗靶点包括VEGF、FGFR、PDGFR、B-RAF、RET、c-Kit等多个位点。各种靶向药物之间既有部分重叠相同的靶点，同时亦各有特异的靶点，因此每种靶向药物会有不同的适应证、禁忌证、疗效及不良反应。我们可以根据患者的基本情况及肿瘤特征综合考虑来选择最适合的药物。
对于治疗晚期碘难治性DTC的TKI，建议选择索拉菲尼或乐伐替尼治疗。根据Ⅲ期临床试验结果，乐伐替尼试验组的中位PFS显著延长14.7个月，是目前在TKI治疗DTC的对照临床试验中观察到最好的结果。
对于治疗晚期MTC的TKI，目前经FDA批准的有凡德尼布和卡博替尼，根据上述两药的Ⅲ期临床试验结果[22, 31]，凡德尼布治疗较安慰剂延长的中位PFS（30.5个月，比对照组延长了11.2个月）要长于卡博替尼治疗组（11.2个月，比对照组延长了7.2个月），但由于两个实验设计对照组的标准不同，所以并不能简单对比PFS来评估两药的疗效。有文献[35]通过试验组的中位PFS与对照组的中位PFS的比率来评估两药的疗效，结果显示卡博替尼（2.80倍）的疗效要优于凡他尼布（1.58倍）。另外，卡博替尼因为没有凡德尼布可延长QT间隔的不良反应，故更适用于有心血管疾病、心律不齐病史的患者。
一项体外试验[36]比较了4种TKI（阿西替尼、舒尼替尼、卡博替尼和凡德尼布）治疗MTC的疗效，发现卡博替尼更适用于MEN2A型的MTC，而凡德尼布则适用于MEN2B型的MTC。具体机理尚不清楚，可能与卡博替尼和凡德尼布在抑制VEGFR和RET通路时作用不尽相同，且卡博替尼不能抑制EGFR有关。
曾接受过TKI治疗后再次PD的患者仍然推荐使用二线TKI治疗。甲状腺癌的生成及发展涉及到多条细胞通路及多个靶点，因各种靶向药物的靶点不尽相同，TKI只能通过其靶点抑制所在的通路，让肿瘤细胞停止增长，随着治疗时间的延长，其他细胞通路可被激活促使肿瘤发展，使肿瘤细胞出现耐药性。在SELECT研究中发现，对于初次接受TKI治疗和曾接受TKI治疗的患者,乐伐替尼都能明显延长中位PFS（18.7个月比 15.1个月）[23]，卡博替尼亦被证实了对曾接受过TKI治疗的患者同样有效[28-29]。这些数据说明了由于各种TKI之间靶点的差异避免了交叉耐药性的产生。于是有学者开始研究一线TKI治疗后PD的患者予以二线靶向药物治疗，患者是否可继续获益。Dadu等[37]回顾性分析了经索拉非尼治疗后PD的60例患者，研究有无使用二线TKI治疗对患者生存情况的影响。其数据显示：使用二线TKI治疗可明显延长患者的OS（63个月比24个月），但二线治疗中使用不同TKI的患者之间的OS并没有明显差异，说明了挽救性的二线TKI治疗仍然可让患者获益。
TKI除了自身有抗肿瘤作用外，还可与其他治疗方法起到协同作用治疗肿瘤。如司美替尼可使甲状腺癌细胞重新获得碘吸收性，可联合放射性碘治疗治疗晚期碘难治性DTC患者；如帕唑帕尼联合紫杉醇后用于治疗甲状腺未分化癌时，可互相提高抗肿瘤效应。
对于有肝脏基础疾病的患者慎用舒尼替尼和帕唑帕尼，有出血或胃肠道穿孔风险的患者慎用卡博替尼和凡德尼布。
有关治疗晚期甲状腺时TKI的选择标准，还需进一步研究甲状腺癌发生及发展的机理，探讨可否通过对甲状腺癌组织进行基因水平的检测，筛查出基因突变位点，从而指导临床对靶向药物的选择。
5 结语
对于晚期甲状腺髓样癌、碘难治性分化型甲状腺癌和未分化癌，其有效治疗手段少，肿瘤发展迅速，预后较差。近年来，随着靶向药物的不断研发，使晚期甲状腺癌的治疗充满了光明前景。目前经FDA批准用于治疗晚期甲状腺癌的有4种靶向药物（索拉非尼、乐伐替尼、凡德尼布和卡博替尼），疗效均得到肯定，尤其能明显延长中位PFS。但因在Ⅲ期试验中存在安慰剂组患者出现PD后可交叉入组服用试验药物，导致未能有效比较试验组和对照组的总体OS。对于晚期碘难治性DTC推荐选择索拉菲尼或乐伐替尼，晚期MTC可选凡德尼布和卡博替尼，治疗ATC的靶向药物目前尚无明显的进展，其治疗靶点亦需进一步研究。若行一线TKI治疗后出现PD的患者建议更改为二线的靶向药物继续治疗，可明显延长OS，且目前数据提示二线药物的选择与疗效无关。另外，目前的靶向药物试验中普遍部分缓解率仍然较低，完全缓解几乎没有。上述结果要求我们需研发更多有效的新药，或探索各种靶向药物间有效的协同应用，以及靶向药物与其他治疗手段的联合应用。
