引用本文： 赵宝国, 代文杰. 男性乳腺癌的诊断和治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(6): 759-762. doi: 10.7507/1007-9424.20150197 复制
男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一种少见疾病，约占所有乳腺癌的1% [1-2]。近年来，MBC的发病率呈上升趋势[3]。不同研究[4-6]的MBC发病年龄有所差异，平均在60岁左右。与女性乳腺癌发病呈现的双峰不同，MBC为单峰分布，预后也较女性乳腺癌差[7]。目前，MBC的发病机理仍不十分明确，通过提高对MBC发病危险因素的认识，将有利于MBC的早期诊治。MBC的治疗以手术及内分泌治疗为主，并辅助其他治疗方式。笔者现就MBC的诊断及治疗进展进行综述如下。
1 MBC的危险因素
1.1 遗传因素
有文献[8]显示，有乳腺癌家族史会使MBC的发病危险性增加约2.5倍，MBC患者的一级亲属中约20%会发生乳腺癌。其发病受多种基因的影响，特别是乳腺癌1号基因（BRCA1）和乳腺癌2号基因（BRCA2），两者均属于高外显率基因，突变时导致乳腺癌的发病危险性增加。英国的一项针对MBC的研究[9]没有发现BRCA1基因突变，但有5%的患者发生BRCA2基因突变。此外，已知的相关基因如细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因、雄激素受体（AR）编码基因及细胞色素P450 17酶（CYP17）基因也增加乳腺癌的发病危险性。最近，一项关于MBC的大型全基因组关联研究[10]已经确定，胸腺细胞选择相关高迁移率族3号基因（TOX3基因）和DNA修复基因（RAD51B）会使MBC的发病风险增加。
1.2 内分泌因素
MBC发病率低的主要原因是男性体内的雌激素水平低于女性，其发病危险性与男性体内的雌激素水平呈正相关。前列腺癌患者使用雌激素治疗已经被证明与MBC的发病具有一定的相关性[11]。此外，其他导致体内雄激素水平降低的疾病，如肥胖、隐睾、先天性腹股沟斜疝、睾丸炎、肝硬变、成人腮腺炎等都是MBC的危险因素。
1.3 职业环境因素
长期接触放射线会增加女性乳腺癌的发病率，同样亦会增加MBC的发病率。一项针对日本原子弹爆炸后男性幸存者的研究[12]显示，辐射与MBC发病风险存在剂量效应关系。对于长期暴露于高温环境中的男性，其睾丸功能出现障碍，从而增加MBC的发病风险[13]。美国学者[14]认为，苯乙烯、甲醛等均与乳腺癌的发病率呈正相关。
2 MBC的诊断
2.1 临床表现
MBC最常见的临床表现是乳晕下方的无痛性包块，包块质地较硬，边界常不清楚，早期即可与皮肤或胸大肌粘连，并有乳头凹陷、溢液或溢血[15]，其他的临床表现（如腋窝淋巴结肿大、佩吉特病及脓肿）较少见。Morrogh等[16]报道的MBC患者中，临床表现为乳头溢液者占57%，而在女性乳腺癌患者中乳头溢液者约占16%。吴雅媛等[17]报道的MBC患者中，有8.8%的患者有乳头溢液，而血性溢液者占7.2%。因此，对男性乳头溢液者应加以注意，特别是血性溢液。MBC患者的乳头受累经常发生在早期，其中乳头收缩者占9%，乳头溢液者占6%，乳头溃疡形成者占6% [18]。另外，MBC常常伴发其他恶性肿瘤，以前列腺癌和膀胱癌最为常见。Ottini等[19]研究了378例MBC患者后发现，约15%的患者伴有1种或者多种其他恶性肿瘤。
2.2 影像学表现
MBC主要的超声特征是边界模糊、形态不规则、内部回声欠均匀、钙化及后方回声减弱。乳腺癌常呈不规则和膨胀性生长，病变纵横比值多> 1，前后径>横径[20]。近年来，超声弹性成像技术的发展使其在临床上得到广泛应用，大大提高了乳腺癌的诊断率，且准确性高于常规超声检查[21]。MBC的钼靶X线摄影图像表现为肿块边缘呈毛刺状、小尖角征、彗星尾征等周围组织浸润征象；约80%的MBC患者可在乳腺钼靶X线摄片上发现微小钙化，且比例明显要比女性乳腺癌患者高[22]。
2.3 病理学特征
MBC最常见的组织病理学类型是浸润性导管癌，其次是导管原位癌，小叶原位癌少见。Ottini等[19]的研究显示，MBC患者中浸润性导管癌占87.2%，导管原位癌占7.3%。通常MBC患者中雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（proge-strone receptor，PR）的表达阳性率均较高。吴雅媛等[17]发现，MBC患者的ER表达阳性率为83.3%，PR表达阳性率为74.2%，与以往研究[23]结果相似，均说明MBC患者中PR及ER的高表达性。有学者[24]根据乳腺癌组织中ER、PR、人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）及Ki-67的表达情况重新将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2、ERBB2（+）型（HER-2过表达型）及Basal like型5个亚型。Nilsson等[25]发现，MBC的分子亚型以Luminal A型和Luminal B型为主；而刘新丽等[26]研究发现，MBC的分子亚型以Luminal A型和Luminal B1型为主，且该两种分子亚型所占的比例均高于女性乳腺癌患者。
3 MBC的治疗
3.1 手术治疗
手术是MBC的主要治疗方法，也是影响患者预后的关键因素。乳腺癌根治术的切除范围较广，术后并发症较多，1970年以后，乳腺癌改良根治术逐渐取代乳腺癌根治术[27]，逐步成为治疗MBC的主要术式。由于MBC的临床TNM分期晚，周围纤维及脂肪组织较少，易发生腺体外浸润，且肿瘤多位于乳头乳晕区域，使得临床上对MBC患者不宜行保乳手术。前哨淋巴结的检测结果可提示患者是否需行腋窝淋巴结清扫，而MBC患者行前哨淋巴结活检时的阳性率显著高于女性乳腺癌患者[28]，因此对MBC患者多施行腋窝淋巴结清扫术。
3.2 放疗
MBC患者的乳房、乳晕及乳头特点表明MBC易出现淋巴结转移。因此，MBC根治术后必须行放疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南规定乳腺癌的照射范围包括胸壁，区域淋巴结的照射范围包括腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结和内乳淋巴结[29]。影响乳腺癌局部复发的因素包括切缘状态、肿瘤直径、淋巴结转移数目等，局部皮肤侵犯不作为复发的高危因素。艾秀清等[30]的研究表明，对MBC患者行术后放疗可以改善预后，提高生存率，减少局部复发。最近相关研究[31]发现，在存在1～3枚腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者中，对Luminal A、Luminal B及ERBB2（+）三型患者进行放疗后，其生存率可出现不同程度地提高，而放疗对于三阴性乳腺癌患者没有明显优势。因MBC的分子分型以Luminal A型及Luminal B型为主，所以提示以后可以针对分子分型对存在腋窝淋巴结转移的MBC患者进行放疗，以提高疗效，减少不必要的医疗资源浪费。基于MBC患者发病年龄较大的特点，考虑放疗的同时也应兼顾周围正常组织的放射损伤，特别是对于左侧MBC患者，应尽可能使用三维适形及调强技术，以避免对心脏和冠状动脉的损伤。使用的放疗剂量可参照女性乳腺癌患者的放疗剂量标准[32]。
3.3 化疗
尽管有关MBC辅助化疗的研究较少，但是有研究[33]结果显示，辅助化疗确实能够减少MBC复发和提高生存率。选择化疗方案时可参照女性乳腺癌的标准。研究[34]表明，术后辅助化疗可提高淋巴结阳性MBC患者的生存率，并降低局部复发率。Cutuli等[35]的研究显示，有26%的MBC患者术后主要以蒽环类药物进行治疗，这些患者的总生存率显著提高。含蒽环类和紫杉类的化疗方案可用于MBC的治疗。Giordano等[36]的研究表明，蒽环类药物联合他莫昔芬的辅助治疗能够改善乳腺癌患者的无瘤生存率和总生存率。由于MBC多为老年患者且常合并内科疾病，所以对化疗可能带来的风险和获益应进行充分的评估。转移性MBC因无法治愈，治疗应以减轻症状和提高生活质量为主，避免一些不必要的治疗。
内分泌治疗
由于MBC的激素受体表达阳性率较女性乳腺癌患者高，所以其内分泌治疗效果好于女性乳腺癌[37]。外科去势手术现逐渐被他莫昔芬等药物取代。MBC的首选内分泌治疗药物为他莫昔芬，疗程为5年。有文献[38]报道，MBC的5年无瘤生存率为65.6%。Davies等[39]的研究表明，对ER表达阳性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治疗能够降低7年以后的复发率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延长MBC患者他莫昔芬的治疗期限，有可能获得更好的预后，但MBC患者常因他莫昔芬副作用中的性功能障碍而停药[40]。
对于激素受体表达阳性的MBC，NCCN指南不推荐直接应用芳香化酶抑制剂[29]，如采用芳香化酶抑制剂治疗需同时联合黄体素释放激素类似物。男性体内的雌激素有80%是在外周组织通过芳香化酶通路产生的，另20%由睾丸产生[41]。阿那曲唑和来曲唑都可以使男性体内的雌二醇水平降低50%～80%；同时受到下丘脑-垂体轴反馈性释放促性腺激素作用的影响，睾酮的水平可增加1倍[8]。如果采用外科去势或药物去势的方法降低睾酮水平，芳香化酶抑制剂可能会发挥更好的疗效。因转移性乳腺癌无法治愈，对其治疗的目的和原则是延长生存期、减轻症状及改善生活质量，治疗需综合考虑，从而实现个体化、全程化及规范化治疗[42]，对于MBC亦应如此。
3.5 靶向治疗
Arslan等[43]的研究显示，HER-2表达阳性与阴性MBC患者的无瘤生存期分别为52个月和120个月，总生存期分别为85和144个月，提示MBC组织中HER-2表达阳性提示预后不佳。迄今为止（至2014年），对MBC进行抗HER-2靶向治疗的报道较少，王丽娜等[44]报道的1例转移性MBC患者行抗HER-2靶向治疗的效果较好，与化疗联用时显示出了一定的疗效。尽管没有临床试验依据，但是可参照女性乳腺癌的适应证进行MBC的抗HER-2靶向治疗。治疗前应向患者充分告知抗HER-2靶向治疗的作用，并对患者进行个体化风险和预后评估。
4 小结
乳腺癌诊断与治疗的发展，从原先依据肿瘤分期到结合免疫组化表型与临床病理进行分类，再到如今基因水平的分子病理研究和分子分型，其诊治理念日渐科学和清晰[45]。对分子亚型的划分将是以后探索MBC药物治疗的主旋律，将根据患者病情、分期及分子亚型制定个体化和综合性的治疗方案。笔者认为，随着新诊疗技术的进展及靶向药物的不断研发，再加上临床上MBC治疗经验的不断积累，未来有望在MBC的治疗上探索出一套精准和系统的治疗方案。
男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一种少见疾病，约占所有乳腺癌的1% [1-2]。近年来，MBC的发病率呈上升趋势[3]。不同研究[4-6]的MBC发病年龄有所差异，平均在60岁左右。与女性乳腺癌发病呈现的双峰不同，MBC为单峰分布，预后也较女性乳腺癌差[7]。目前，MBC的发病机理仍不十分明确，通过提高对MBC发病危险因素的认识，将有利于MBC的早期诊治。MBC的治疗以手术及内分泌治疗为主，并辅助其他治疗方式。笔者现就MBC的诊断及治疗进展进行综述如下。
1 MBC的危险因素
1.1 遗传因素
有文献[8]显示，有乳腺癌家族史会使MBC的发病危险性增加约2.5倍，MBC患者的一级亲属中约20%会发生乳腺癌。其发病受多种基因的影响，特别是乳腺癌1号基因（BRCA1）和乳腺癌2号基因（BRCA2），两者均属于高外显率基因，突变时导致乳腺癌的发病危险性增加。英国的一项针对MBC的研究[9]没有发现BRCA1基因突变，但有5%的患者发生BRCA2基因突变。此外，已知的相关基因如细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因、雄激素受体（AR）编码基因及细胞色素P450 17酶（CYP17）基因也增加乳腺癌的发病危险性。最近，一项关于MBC的大型全基因组关联研究[10]已经确定，胸腺细胞选择相关高迁移率族3号基因（TOX3基因）和DNA修复基因（RAD51B）会使MBC的发病风险增加。
1.2 内分泌因素
MBC发病率低的主要原因是男性体内的雌激素水平低于女性，其发病危险性与男性体内的雌激素水平呈正相关。前列腺癌患者使用雌激素治疗已经被证明与MBC的发病具有一定的相关性[11]。此外，其他导致体内雄激素水平降低的疾病，如肥胖、隐睾、先天性腹股沟斜疝、睾丸炎、肝硬变、成人腮腺炎等都是MBC的危险因素。
1.3 职业环境因素
长期接触放射线会增加女性乳腺癌的发病率，同样亦会增加MBC的发病率。一项针对日本原子弹爆炸后男性幸存者的研究[12]显示，辐射与MBC发病风险存在剂量效应关系。对于长期暴露于高温环境中的男性，其睾丸功能出现障碍，从而增加MBC的发病风险[13]。美国学者[14]认为，苯乙烯、甲醛等均与乳腺癌的发病率呈正相关。
2 MBC的诊断
2.1 临床表现
MBC最常见的临床表现是乳晕下方的无痛性包块，包块质地较硬，边界常不清楚，早期即可与皮肤或胸大肌粘连，并有乳头凹陷、溢液或溢血[15]，其他的临床表现（如腋窝淋巴结肿大、佩吉特病及脓肿）较少见。Morrogh等[16]报道的MBC患者中，临床表现为乳头溢液者占57%，而在女性乳腺癌患者中乳头溢液者约占16%。吴雅媛等[17]报道的MBC患者中，有8.8%的患者有乳头溢液，而血性溢液者占7.2%。因此，对男性乳头溢液者应加以注意，特别是血性溢液。MBC患者的乳头受累经常发生在早期，其中乳头收缩者占9%，乳头溢液者占6%，乳头溃疡形成者占6% [18]。另外，MBC常常伴发其他恶性肿瘤，以前列腺癌和膀胱癌最为常见。Ottini等[19]研究了378例MBC患者后发现，约15%的患者伴有1种或者多种其他恶性肿瘤。
2.2 影像学表现
MBC主要的超声特征是边界模糊、形态不规则、内部回声欠均匀、钙化及后方回声减弱。乳腺癌常呈不规则和膨胀性生长，病变纵横比值多> 1，前后径>横径[20]。近年来，超声弹性成像技术的发展使其在临床上得到广泛应用，大大提高了乳腺癌的诊断率，且准确性高于常规超声检查[21]。MBC的钼靶X线摄影图像表现为肿块边缘呈毛刺状、小尖角征、彗星尾征等周围组织浸润征象；约80%的MBC患者可在乳腺钼靶X线摄片上发现微小钙化，且比例明显要比女性乳腺癌患者高[22]。
2.3 病理学特征
MBC最常见的组织病理学类型是浸润性导管癌，其次是导管原位癌，小叶原位癌少见。Ottini等[19]的研究显示，MBC患者中浸润性导管癌占87.2%，导管原位癌占7.3%。通常MBC患者中雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（proge-strone receptor，PR）的表达阳性率均较高。吴雅媛等[17]发现，MBC患者的ER表达阳性率为83.3%，PR表达阳性率为74.2%，与以往研究[23]结果相似，均说明MBC患者中PR及ER的高表达性。有学者[24]根据乳腺癌组织中ER、PR、人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）及Ki-67的表达情况重新将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B1型、Luminal B2、ERBB2（+）型（HER-2过表达型）及Basal like型5个亚型。Nilsson等[25]发现，MBC的分子亚型以Luminal A型和Luminal B型为主；而刘新丽等[26]研究发现，MBC的分子亚型以Luminal A型和Luminal B1型为主，且该两种分子亚型所占的比例均高于女性乳腺癌患者。
3 MBC的治疗
3.1 手术治疗
手术是MBC的主要治疗方法，也是影响患者预后的关键因素。乳腺癌根治术的切除范围较广，术后并发症较多，1970年以后，乳腺癌改良根治术逐渐取代乳腺癌根治术[27]，逐步成为治疗MBC的主要术式。由于MBC的临床TNM分期晚，周围纤维及脂肪组织较少，易发生腺体外浸润，且肿瘤多位于乳头乳晕区域，使得临床上对MBC患者不宜行保乳手术。前哨淋巴结的检测结果可提示患者是否需行腋窝淋巴结清扫，而MBC患者行前哨淋巴结活检时的阳性率显著高于女性乳腺癌患者[28]，因此对MBC患者多施行腋窝淋巴结清扫术。
3.2 放疗
MBC患者的乳房、乳晕及乳头特点表明MBC易出现淋巴结转移。因此，MBC根治术后必须行放疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南规定乳腺癌的照射范围包括胸壁，区域淋巴结的照射范围包括腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结和内乳淋巴结[29]。影响乳腺癌局部复发的因素包括切缘状态、肿瘤直径、淋巴结转移数目等，局部皮肤侵犯不作为复发的高危因素。艾秀清等[30]的研究表明，对MBC患者行术后放疗可以改善预后，提高生存率，减少局部复发。最近相关研究[31]发现，在存在1～3枚腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者中，对Luminal A、Luminal B及ERBB2（+）三型患者进行放疗后，其生存率可出现不同程度地提高，而放疗对于三阴性乳腺癌患者没有明显优势。因MBC的分子分型以Luminal A型及Luminal B型为主，所以提示以后可以针对分子分型对存在腋窝淋巴结转移的MBC患者进行放疗，以提高疗效，减少不必要的医疗资源浪费。基于MBC患者发病年龄较大的特点，考虑放疗的同时也应兼顾周围正常组织的放射损伤，特别是对于左侧MBC患者，应尽可能使用三维适形及调强技术，以避免对心脏和冠状动脉的损伤。使用的放疗剂量可参照女性乳腺癌患者的放疗剂量标准[32]。
3.3 化疗
尽管有关MBC辅助化疗的研究较少，但是有研究[33]结果显示，辅助化疗确实能够减少MBC复发和提高生存率。选择化疗方案时可参照女性乳腺癌的标准。研究[34]表明，术后辅助化疗可提高淋巴结阳性MBC患者的生存率，并降低局部复发率。Cutuli等[35]的研究显示，有26%的MBC患者术后主要以蒽环类药物进行治疗，这些患者的总生存率显著提高。含蒽环类和紫杉类的化疗方案可用于MBC的治疗。Giordano等[36]的研究表明，蒽环类药物联合他莫昔芬的辅助治疗能够改善乳腺癌患者的无瘤生存率和总生存率。由于MBC多为老年患者且常合并内科疾病，所以对化疗可能带来的风险和获益应进行充分的评估。转移性MBC因无法治愈，治疗应以减轻症状和提高生活质量为主，避免一些不必要的治疗。
内分泌治疗
由于MBC的激素受体表达阳性率较女性乳腺癌患者高，所以其内分泌治疗效果好于女性乳腺癌[37]。外科去势手术现逐渐被他莫昔芬等药物取代。MBC的首选内分泌治疗药物为他莫昔芬，疗程为5年。有文献[38]报道，MBC的5年无瘤生存率为65.6%。Davies等[39]的研究表明，对ER表达阳性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治疗能够降低7年以后的复发率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延长MBC患者他莫昔芬的治疗期限，有可能获得更好的预后，但MBC患者常因他莫昔芬副作用中的性功能障碍而停药[40]。
对于激素受体表达阳性的MBC，NCCN指南不推荐直接应用芳香化酶抑制剂[29]，如采用芳香化酶抑制剂治疗需同时联合黄体素释放激素类似物。男性体内的雌激素有80%是在外周组织通过芳香化酶通路产生的，另20%由睾丸产生[41]。阿那曲唑和来曲唑都可以使男性体内的雌二醇水平降低50%～80%；同时受到下丘脑-垂体轴反馈性释放促性腺激素作用的影响，睾酮的水平可增加1倍[8]。如果采用外科去势或药物去势的方法降低睾酮水平，芳香化酶抑制剂可能会发挥更好的疗效。因转移性乳腺癌无法治愈，对其治疗的目的和原则是延长生存期、减轻症状及改善生活质量，治疗需综合考虑，从而实现个体化、全程化及规范化治疗[42]，对于MBC亦应如此。
3.5 靶向治疗
Arslan等[43]的研究显示，HER-2表达阳性与阴性MBC患者的无瘤生存期分别为52个月和120个月，总生存期分别为85和144个月，提示MBC组织中HER-2表达阳性提示预后不佳。迄今为止（至2014年），对MBC进行抗HER-2靶向治疗的报道较少，王丽娜等[44]报道的1例转移性MBC患者行抗HER-2靶向治疗的效果较好，与化疗联用时显示出了一定的疗效。尽管没有临床试验依据，但是可参照女性乳腺癌的适应证进行MBC的抗HER-2靶向治疗。治疗前应向患者充分告知抗HER-2靶向治疗的作用，并对患者进行个体化风险和预后评估。
4 小结
乳腺癌诊断与治疗的发展，从原先依据肿瘤分期到结合免疫组化表型与临床病理进行分类，再到如今基因水平的分子病理研究和分子分型，其诊治理念日渐科学和清晰[45]。对分子亚型的划分将是以后探索MBC药物治疗的主旋律，将根据患者病情、分期及分子亚型制定个体化和综合性的治疗方案。笔者认为，随着新诊疗技术的进展及靶向药物的不断研发，再加上临床上MBC治疗经验的不断积累，未来有望在MBC的治疗上探索出一套精准和系统的治疗方案。