引用本文： 唐世磊, 杨照国, 李航宇. 单羧酸转运蛋白在恶性肿瘤中的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(6): 746-753. doi: 10.7507/1007-9424.20150195 复制
目前的研究[1-4]表明，单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter proteins，MCTs）是哺乳动物细胞膜上广泛分布的一类跨膜转运蛋白；MCTs家族包含14位成员，均由SLC16A基因家族编码，在多种种属间高度保守。其主要是通过参与调控乳酸、丙酮酸、丁酸、脂肪酸等一元羧酸类物质的跨膜转运，并通过以1∶1的比例转运H+和一元羧酸阴离子来发挥其生物学功能，这对于正常细胞和肿瘤细胞的糖酵解代谢尤其是乳酸代谢非常重要[5]。目前，对MCTs的研究热点主要集中在肿瘤细胞的能量代谢和运动医学方面。笔者主要就MCTs在肿瘤细胞能量代谢方面（尤其是MCTs介导乳酸转运方面）发挥的重要作用作简要综述。
1 MCTs与恶性肿瘤的关系
Warburg效应是大多数实体肿瘤细胞最显著的代谢特征。肿瘤细胞糖酵解产生的大量乳酸排出胞外后造成肿瘤微环境酸化，因此，Warburg效应和酸抵抗表型可能是肿瘤细胞存活并发挥恶性潜能的必要条件。现已发现，细胞膜上存在多种不同的pH调节系统，包括MCTs、Na+-H+交换体1（sodium-hydrogen exchanger isoform 1，NHE1）、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydraseⅨ，CAⅨ）、阴离子交换蛋白1（anion exchanger 1，AE1）等。尽管MCTs并不是最主要的H+转运蛋白，但它们对肿瘤适应缺氧环境起重要作用，包括转运乳酸、调节pH、维持肿瘤细胞的高糖酵解表型和酸抵抗表型[6]。
如前所述，Warburg效应和酸抵抗表型可能是肿瘤细胞存活并发挥恶性潜能的必要条件，而MCTs正是能够将Warburg效应和酸抵抗表型联系在一起的关键蛋白。一方面，MCTs既能将细胞糖酵解代谢产生的乳酸排出胞外，从而使Warburg效应顺利进行，又能将细胞外的乳酸摄入胞内以补充糖酵解底物；另一方面，MCTs通过介导乳酸等的跨膜转运来保持肿瘤微环境处于弱酸化状态[7]。可见，MCTs与恶性肿瘤之间存在密切的联系。在恶性肿瘤的发生和发展过程中，MCTs主要通过参与调控肿瘤细胞能量代谢和肿瘤微环境酸化这两大方面来影响肿瘤细胞的生物学行为。除了对肿瘤细胞Warburg效应和酸抵抗表型起到调节作用外[7]，MCTs介导的乳酸转运还能促进肿瘤细胞的其他恶性表型，如免疫逃逸[8-9]、肿瘤血管生成[10]等。
2 MCTs在恶性肿瘤中的表达及其意义
尽管同其他调控糖酵解表型的蛋白或其他pH调节蛋白相比，MCTs的相关研究相对较少，但近年来有关MCTs在肿瘤中所起作用的报道越来越多，现就MCTs在不同肿瘤中的表达及其作用概括如下。
2.1 结肠癌
Ritzhaupt等[11]最先报道了MCT1的表达在结肠癌的恶性转变过程中呈下调趋势。然而，近年来Pinheiro等[12]的研究发现，与正常结肠细胞相比，MCT1、MCT2及MCT4在结肠癌细胞中均呈高表达；同时也表明，在结肠癌细胞的细胞膜上MCT1和MCT4均呈高表达，而MCT2呈低表达。这似乎提示，高糖酵解肿瘤细胞通过MCT1和MCT4而非MCT2将胞内代谢产生的乳酸转运出胞外。此外，该学者[12]在分析了MCTs表达与结直肠癌患者临床病理特征的关系后发现，MCT1在细胞膜上的异常表达可能参与肿瘤侵袭血管的过程，这似乎可以解释细胞外微环境的酸化对肿瘤细胞侵袭的影响。此外，Koukourakis等[13]还发现，MCT1在肿瘤相关成纤维细胞中呈异常高表达，并且能够促进细胞对胞外乳酸的摄取，使乳酸作为能源物质加以代谢。
2.2 乳腺癌
尽管曾经有研究[14]报道，乳腺癌患者因存在SLC16A1基因启动子区的高甲基化而造成MCT1的表达下调，但近来Pinheiro等[6, 15-16]发现，与正常乳腺上皮细胞相比，MCT1在乳腺癌细胞的胞浆和胞膜上均呈高表达，而MCT2和MCT4在细胞膜上的表达无显著差异。Pinheiro等[15]还发现，MCT1和MCT4与CD147的共表达与基底细胞型乳腺癌（一种更富有侵袭力的乳腺癌类型）的不良预后相关，这似乎提示，MCT1/CD147在乳腺癌的侵袭方面起重要作用。Martins等[17]研究发现，在乳腺癌由原位癌向侵袭性癌转变的过程中，伴随肿瘤基质小窝蛋白1（caveolin-1，Cav-1）的表达下调以及MCT4的表达上调。这似乎表明，Cav-1和MCT4表达的失调控可作为标志乳腺癌由原位癌向侵袭性癌转变的关键事件。近来，Hussien等[18]在对人乳腺癌细胞系中MCTs表达定位的研究中发现，MCT2和MCT4除表达于细胞膜上外，还定位于线粒体膜上，而MCT1仅定位于细胞膜上。因此推测，MCTs亚型的表达失调控可能对肿瘤的Warburg效应有贡献。
2.3 中枢神经系统肿瘤
关于人类中枢神经系统肿瘤组织中MCTs表达方面的研究较少。Froberg等[19]发现，MCT1在室管膜瘤、血管母细胞瘤和低分化神经胶质瘤组织中均呈高表达，而在高分化神经胶质瘤组织中呈阴性或低表达。此外，Mathupala等[20]发现，MCT3主要表达于正常脑组织中，MCT1和MCT2主要表达于多形性成胶质细胞瘤组织中，而在所有脑肿瘤组织中均未检测到MCT4的表达。有趣的是，王晓澍[21]曾报道，MCT1主要表达于正常脑组织和神经胶质瘤细胞的细胞膜上，偶见少量表达于肿瘤细胞的胞浆中，推测这些胞浆内表达的无功能MCT1尚未进入细胞膜上的表达位点。因此认为，只有在细胞膜上正确定位的MCT1才具有转运H+和乳酸的功能。近来关于交感神经系统肿瘤（成神经细胞瘤）的研究[22]表明，成神经细胞瘤组织中MCT1 mRNA的表达水平较高，且其与不良预后相关。Li等[23]发现，在90%的成神经细胞瘤组织中，编码MCT1的SLC16A1基因呈高表达。最近，Miranda-Gon?alves等[24]发现，与弥漫性星形细胞瘤和非肿瘤脑组织相比，脑神经胶质瘤组织的细胞膜上MCT1、MCT4和CD147均呈过表达。
2.4 肺癌
目前有关MCTs在肺癌组织中的表达情况存在争议。最初Koukourakis等[25]研究发现，MCTs主要表达于肺癌组织中，而在正常肺组织中不表达；其中所有检测的肺癌细胞均表达MCT1，而MCT2和MCT4仅在部分肺癌细胞中存在表达。而Pinheiro等[16]的研究表明，MCTs在正常肺组织中的表达似乎比在肺癌组织中更多见。然而由于研究的病例数量较少，上述结论仍需通过进一步实验加以验证[16]。此外，Ladanyi等[26]还报道，MCT1及其伴侣蛋白CD147在肺泡软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，Asps）组织中均呈高表达。
2.5 胃癌
与前述肿瘤相反，Pinheiro等[27]在胃癌组织中均未发现MCT1和MCT4的表达上调；MCT4在正常胃黏膜组织中的表达比在胃癌组织中更为丰富，而在有淋巴结转移的胃癌组织中其表达更为少见，说明在胃癌的发展过程中存在MCT4表达的逐渐下调。此外，该研究还发现，MCT1和MCT4的表达均与CD147的表达相关，MCT4和CD147更常表达于劳伦胃肠道肿瘤组织中，且MCT1/CD147的共表达与胃癌高分期、劳伦胃肠道肿瘤、淋巴结转移等因素均密切相关。
2.6 女性生殖系统肿瘤
Pinheiro等[28]曾报道了MCTs在宫颈癌、卵巢癌等女性生殖系统肿瘤组织中的表达情况。他发现，在宫颈鳞癌和腺癌组织中均存在MCT1和MCT4的高表达，并且MCT1和MCT4在CD147阳性病例中更富于表达；此外，CD147和MCT1的共表达与宫颈腺癌的淋巴结转移和远处转移相关。Pinheiro等[29]的研究发现，在向宫颈癌侵袭性表型演进的过程中，MCT2的表达并没有明显的升高或降低趋势。值得注意的是，该研究还发现，与人类乳头瘤病毒（HPV）阴性侵袭性宫颈癌组织相比，HPV阳性宫颈癌病变中MCT1和MCT4的表达更多见。
Chen等[30]发现，在正常卵巢组织和良性卵巢病变中，MCT1、MCT4及CD147均呈阴性表达，而在80%的上皮性卵巢癌和转移性卵巢癌组织中其呈阳性表达；CD147和MCTs（MCT1和MCT4）过表达于原发性和转移性上皮性卵巢癌组织中，且与不良预后明显相关。该研究结果提示，CD147和MCTs（MCT1和MCT4）的过表达与上皮性卵巢癌的进展相关。
2.7 前列腺癌
Hao等[31]发现，在大约90%的前列腺癌组织中MCT1和MCT4呈阳性表达，而在正常前列腺组织、前列腺上皮内瘤变组织以及前列腺癌旁非肿瘤病灶中其均呈阴性表达。然而，另一项关于MCTs在前列腺癌组织中表达的研究[32]表明，MCT1表达于所有正常的前列腺组织中，而在前列腺癌组织中MCT1及其伴侣蛋白CD147的表达阳性率明显降低；与此相反，MCT2和MCT4在前列腺癌组织中的表达阳性率明显高于正常组织。Hao等[31]还发现，MCT4在前列腺癌组织中的高表达与患者的不良临床预后密切相关，但目前尚需进一步研究以准确阐明前列腺癌组织中MCTs的表达谱。
2.8 其他肿瘤
Zhao等[33]最先发现，MCT1在多种人骨肉瘤细胞系中表达；在体内外模型中抑制MCT1的表达后，人骨肉瘤细胞的生长得到抑制，且肿瘤细胞对阿霉素的敏感性明显提高，这似乎提示骨肉瘤患者中MCT1的高表达与其不良预后相关。Curry等[34]发现，MCT1和MCT4在头颈部肿瘤组织中存在异常表达，并且其表达与肿瘤细胞代谢、肿瘤干细胞性以及肿瘤复发均密切相关，是头颈部肿瘤的功能性代谢标志物。Sweeny等[35]发现，CD147、MCT1及MCT4在高级别皮肤鳞癌患者中的表达情况与患者的5年生存率相关。de Oliveira等[36]通过研究首次发现，在胃肠道间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）患者中，MCT1与其伴侣蛋白CD147的共表达和患者的低生存率明显相关。
综上所述，现有的文献支持MCTs在高糖酵解速率、酸抵抗表型及对低氧微环境的适应中起重要作用的假说。MCTs能排出堆积在胞内的代谢终产物乳酸以对抗酸诱导的细胞凋亡，可见MCTs在不同类型肿瘤细胞膜上的高表达是促进其高糖酵解速率的适应性机理。但这并非适用于所有的肿瘤，因此需要更进一步的实验来阐明MCTs表达对其他肿瘤的影响。
3 MCTs的表达调控
3.1 伴侣蛋白调控MCTs的表达
如前所述，MCTs的功能性表达受辅助蛋白CD147的调控。CD147是一种细胞表面黏附分子，参与膜蛋白的转运和锚定。研究[15-16, 27-28, 37]发现，它与MCTs的表达和功能均有着极其密切的关系。Kirk等[37]研究发现，CD147与MCT1在细胞膜的相同位置存在共表达，并且CD147的表达变化可引起MCT1细胞内分布的改变；进一步研究发现，在仅有MCTs基因的细胞中，MCTs无法准确定位至细胞膜而发挥其正常功能，但通过转染CD147基因后MCTs可准确定位于细胞膜上。Wilson等[38]通过荧光共振能量偏移实验发现，细胞膜表面的CD147能够与MCT1分子连接形成复合体，共同发挥能量传递功能。Pinheiro等[15-16, 27-28]的人类肿瘤相关研究已证实，CD147能够调控MCT1和MCT4的表达，而不能调控MCT2的表达。一些体内外实验[37, 39-43]也得到了相同的结论。Pan等[44]研究发现，在人胰腺癌Panc-1细胞系中，通过RNA干扰技术沉默CD147基因的表达后，Panc-1细胞的侵袭和转移能力明显受到抑制，同时伴MCT1、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）及MMP-9表达水平的降低，而化疗敏感性却升高。Le Floch等[45]的研究表明，MCT1和MCT4介导的乳酸转运过程均需辅助蛋白CD147/Basigin才能完成。Schneiderhan等[46]发现，沉默胰腺癌MiaPaCa2和Panc-1细胞系中CD147基因的表达后，MCT1和MCT4的表达和功能受到抑制，且细胞内乳酸的浓度增加，从而降低体内外模型中胰腺癌细胞的恶性潜能。Walters等[47]的研究表明，CD147能够调控人类多发性骨髓瘤细胞（HMCLs）中MCT1的表达和乳酸的转运，并推测，MCT1和CD147在HMCLs的增殖和乳酸转运中发挥协同作用。Pinheiro等[15, 27]还发现，在乳腺癌和胃癌组织中，CD147和MCT1的表达均与其预后呈正相关。此外，体内外研究[46, 48-49]发现，靶向CD147的同时也会破坏MCTs的活性，这似乎是一个合理的人类肿瘤的治疗策略。
除CD147作为伴侣蛋白调控MCT1和MCT4的跨膜转运活性外，Gallagher等[39]和Wilson等[43]研究发现，MCT1和MCT4也参与调控CD147的正确膜表达。因此，MCTs促进肿瘤恶性表型的作用不仅局限于乳酸转运和pH调控功能，还可能通过调控CD147的表达来促进肿瘤的恶性表现。因此推测，MCTs也可能间接促进肿瘤生长和血管生成，以及肿瘤细胞的迁移和侵袭[39, 50-52]。
此外，体外研究[52]还发现，CD44也可以作为伴侣蛋白调控MCTs的表达，并且CD44和MCTs在人类肿瘤组织中表达的平行分析[52]结果也表明，CD44在前列腺癌组织中的表达与MCT1和MCT4的表达均相关。因此，MCTs可能通过与CD44的相互作用来调控肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移、侵袭、化疗抵抗等[53-55]。
3.2 低氧微环境调控MCTs的表达
除伴侣蛋白可调控MCTs的表达外，肿瘤低氧微环境也可以调控MCTs的表达[56-57]。Cheng等[56]研究发现，低氧能够促进人乳腺癌T-47D细胞系和人胶质瘤T98G细胞系中MCT1和MCT4的表达。Chiche等[57]发现，低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）能够调控MCTs的表达。通过抑制HIF-1诱导的MCT4/MCT1或者Basigin/细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）/CD147表达均能降低糖酵解生成的ATP水平以及抑制肿瘤的生长。此外，该研究还表明，Myc/HIF-1靶向的甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）能够催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）辅酶合成的关键步骤，激活蛋白激酶B（PKB）通路，从而上调抗凋亡蛋白bcl-xL的表达；同时高表达的GAPDH促进了B细胞淋巴瘤的侵袭能力。
3.3 p53基因、Myc基因以及信号通路分子调控MCTs的表达
Boidot等[58]的研究证实了p53的功能及其与MCT1表达之间的直接联系，他们发现，p53能够直接与MCT1基因启动子相互作用，从而改变MCT1 mRNA的稳定性；同时p53可通过调控MCT1的表达介导乳酸在肿瘤细胞中的转运。此外，该研究还发现，在体内外低氧的情况下，p53基因表达下调通过核转录因子-κB（NF-κB）途径促进MCT1表达和输出糖酵解代谢生成的乳酸。
Doherty等[59]的研究表明，Myc基因能够调控MCT1的表达，并且高表达的MCT1对肿瘤细胞的代谢非常重要。破坏MCT1的功能将导致胞内乳酸的堆积，从而迅速抑制肿瘤细胞的增殖和糖酵解代谢，造成糖酵解代谢的显著改变，葡萄糖转运减少，ATP、NADPH和谷胱甘肽的生成减少，最终导致肿瘤细胞死亡。此外，Gottfried等[60]研究发现，非甾体类抗炎药双氯芬酸具有的抗肿瘤效果是通过下调葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和MCT1的表达来实现的。双氯芬酸可明显造成细胞内的乳酸堆积。因此，双氯芬酸可能通过两种机理抑制肿瘤细胞的增殖：抑制Myc基因的表达和抑制乳酸转运。Lodi等[61]研究发现，对人乳腺癌MCF-7细胞系应用甲乙酮（methyl ethyl ketone，MEK）抑制剂U0126处理后，介导丙酮酸跨膜转运的MCT1的表达水平下降，提示MCT1的表达可能受MEK-细胞外调节蛋白激酶（ERK）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路调控。Narumi等[62]利用横纹肌肉瘤细胞作为骨骼肌细胞模型，研究了MCT1的调控机理，结果发现，蛋白激酶C（protein C，PKC）和蛋白激酶A（protein A，PKA）介导的信号通路在调控MCT1的表达和细胞对L-乳酸的摄取方面均明显起作用，而蛋白激酶G（protein G，PKG）、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）以及Ca2+/钙调蛋白调节剂介导的信号通路在这两方面均不起作用。
MCTs通过介导乳酸转运而维持肿瘤细胞的糖酵解速率，并在多种肿瘤细胞中呈高表达。Queirós等[63]研究发现，在乳腺癌细胞系中，丁酸盐具有使MCT1正常膜定位和诱导MCT4及CD147过表达的作用，从而促进了3-溴丙酮酸（3-bromopyrubyte，3-BP）的抗肿瘤活性。3-BP是乳酸和丙酮酸的类似物，是一种能量代谢抑制物，能够抑制乳酸生成，促进细胞凋亡。
4 MCTs参与调控肿瘤细胞能量代谢的机理
肿瘤基质细胞（如肿瘤相关成纤维细胞）的有氧糖酵解代谢以及肿瘤细胞的有氧线粒体代谢被称为逆向Warburg效应，其发生在多种人类肿瘤中，并且与乳腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的不良预后有关[35, 64-66]。
4.1 MCTs介导肿瘤细胞与肿瘤基质细胞间的能量代谢，赋予细胞高糖酵解速率
Martinez-Outschoorn等[67]在对人乳腺癌MCF7细胞系及肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）的共培养中发现，CAFs高表达合成酮体的酶类，并且CAFs释放到基质中的酮体可为乳腺癌细胞线粒体的生物合成提供原料，而这一过程可被MCT1抑制剂所阻断。这提示MCT1可能在CAFs与MCF7细胞间的酮体转运中发挥重要作用。MCTs除作为肿瘤细胞与CAFs间代谢的桥梁外，在肿瘤细胞与血管内皮细胞、免疫细胞等肿瘤基质细胞间也发挥调控作用[8-10, 67-71]。Sonveaux等[70]研究发现，抑制介导乳酸进入内皮细胞的通道蛋白MCT1后，乳酸介导的HIF-1的活化以及HIF-1介导的肿瘤血管生成均受到抑制，提示抑制MCT1可作为联合抗代谢和抗血管生成活性的治疗措施。HIF-1能够刺激糖酵解代谢中的关键酶类和转运蛋白的表达，是调控糖酵解的关键因子。De Saedeleer等[71]通过对多种人肿瘤细胞系的研究后发现，乳酸能够激活HIF-1并诱导肿瘤血管生成，而MCT1能够促进乳酸进入肿瘤细胞以供细胞呼吸，而且还能促进血管内皮细胞迁移而诱导肿瘤血管生成。Vgran等[10]曾研究了乳酸能否直接调控肿瘤血管内皮细胞从而介导肿瘤血管生成，结果发现，乳酸能够通过MCT1进入肿瘤血管内皮细胞中，激活IκBα的磷酸化降解，从而激活NF-κB/白细胞介素-8（IL-8）的自分泌途径，介导内皮细胞迁移和血管形成，而这一过程能够被2-酮戊二酸和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）抑制剂所抑制。通过鼠模型实验[10]证实，人结直肠癌和乳腺癌细胞释放的乳酸通过MCT4（而非MCT1）就足以刺激IL-8依赖的血管生成和肿瘤生长。2011年，Végran等[10]提出了应用人脐静脉血管内皮细胞作为肿瘤内皮细胞的模型：肿瘤细胞通过MCT4释放出细胞外的乳酸可以被内皮细胞通过MCT1所摄取，从而激活血管生成过程。然而Pinheiro等[72]对该模型提出了质疑，他们对包括结直肠癌、宫颈癌及乳腺癌在内的505例人类肿瘤标本进行了免疫组化染色，结果并未证实MCT1在肿瘤相关血管内皮细胞膜上存在表达。
Fiaschi等[73]在对前列腺癌细胞和CAFs的共培养中发现，肿瘤细胞与CAFs之间的相互作用（联系）可激活成纤维细胞中GLUT1、乳酸及MCT4的高表达，并促进乳酸排出胞外。而相反的是，肿瘤细胞与CAFs相互作用后朝向有氧代谢方向转变，其GLUT1的表达下调，乳酸通过MCT1向肿瘤细胞内的转运增加。前列腺癌细胞逐渐由依赖于葡萄糖摄取转变为依赖乳酸摄取来维持代谢并促进肿瘤生长。应用MCT1抑制剂后，癌细胞对乳酸的摄取减少，最终影响了前列腺癌细胞的生存和肿瘤的生长[73]。因此可以认为，CAFs将Warburg代谢产物分配给了肿瘤细胞，肿瘤细胞则利用这些代谢产物来代谢和生长。
4.2 MCTs介导肿瘤细胞能量代谢与肿瘤微环境的变化，赋予肿瘤细胞酸抵抗表型
Rattigan等[68]的研究表明，乳酸是CAFs与糖酵解肿瘤细胞之间的代谢媒介；在低氧情况下，人乳腺癌MDA-MB-231细胞向细胞外分泌的乳酸明显比氧含量正常时的高；乳酸能够募集人间充质干细胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）向肿瘤细胞方向迁移，hMSCs暴露于乳酸后，其功能性MCT1 mRNA及其蛋白的表达水平均增高。因此推测，肿瘤微环境中的hMSCs和CAFs能够将肿瘤细胞释放的乳酸摄取并作为能源物质。通过同位素光谱测量技术发现，在hMSCs和CAFs中，乳酸被转化生成了α-酮戊二酸，从而证实了这一假设[68]。Busk等[69]发现，干预肿瘤微环境酸化的结果是抑制了肿瘤细胞对乳酸的氧化。肿瘤细胞被认为处于高糖酵解状态。然而，近年来研究[69]表明，在肿瘤低氧区产生的乳酸可被产氧正常的肿瘤组织通过MCT1摄取和氧化。况且，研究[69]表明，应用MCT1抑制剂α氰基-4-羟基苯乙烯（CHC）抑制乳酸氧化后可能使氧化肿瘤细胞中的乳酸由氧化状态转变为糖酵解代谢，从而通过葡萄糖饥饿间接杀死对放射线抵抗的低氧肿瘤细胞。
5 MCTs作为肿瘤治疗靶点的研究进展
考虑到MCTs在肿瘤代谢适应中的作用，抑制MCTs的表达会对细胞内的pH产生直接影响。同时，MCTs作为肿瘤细胞间代谢共生的开关，对肿瘤的生存和增殖起重要作用。因此，作用于（靶向）这些转运蛋白将阻断肿瘤间的共生关系，从而对肿瘤的稳态产生重要影响[74-75]。最后，考虑到乳酸对肿瘤恶性表型的贡献以及MCTs在一些肿瘤组织中的表达上调，抑制MCTs将产生抑制乳酸代谢的效果，从而增强抗肿瘤的免疫反应，降低肿瘤细胞的迁移能力。事实上，Sonveaux等[75]、Fang等[22]及Wahl等[76]的研究证实，体外抑制MCT1的表达将降低细胞内的pH值，并会导致细胞凋亡。更重要的是，Colen等[77]发现，抑制MCT1的表达会增强癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，Gallagher等[39]的研究表明，沉默MCT4基因的表达能够降低癌细胞的迁移能力，其机理可能涉及MCT4与β-整合素的相互作用。与此相反，Izumi等[74]发现，沉默MCT1和MCT4基因的表达均能抑制癌细胞的侵袭，但并不能对迁移产生影响。重要的是，Sonveaux等[75]通过动物模型实验发现，非特异性MCT1抑制剂α-氰-4-羟基肉桂酸能抑制肿瘤的生长并增强肿瘤细胞的放疗敏感性，促进肿瘤坏死，降低肿瘤的侵袭能力。
丁酸盐是膳食纤维发酵的主要产物，其能够通过抑制组蛋白的去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）而诱导结肠癌细胞系的分化。Sánchez-Tena等[78]对人结肠癌细胞系同时用丁酸盐、绿茶成分表儿茶酚（epicatechin，EC）和儿茶酚（epigallocatechin gallate，EGCG）处理后发现，EC和EGCG均能够抑制丁酸盐诱导的结肠癌细胞的分化；EC和EGCG所起的抗肿瘤作用对丁酸盐具有特异性，并且依赖于对HDACs的抑制作用；绿茶酚（EC和EGCG）对细胞丁酸盐摄取的抑制作用是通过破坏丁酸盐的转运体（MCT1）在细胞膜上的重新定位而实现的，这为治疗和预防结直肠癌提供了理性和有效的策略。Grotius等[79]的研究表明，外源性乳酸和酸中毒能够抑制结直肠癌细胞系（包括HCT-116和HT29）和头颈鳞癌细胞系（FaDu）的克隆形成能力，并且增加了细胞对放射线的敏感性。此外，该研究还表明，在乳酸环境下，肿瘤细胞的行为和放疗反应是多方面的，将乳酸堆积作为影响肿瘤放疗效果的方法或作为新的治疗策略具有一定意义，但需要更深层次的机理研究。
近来Le Floch等[45]通过一项较为独特的方式证实了MCTs对活体肿瘤生长的重要性。他们通过同时沉默MCT1和MCT4基因或者仅沉默CD147基因的表达后发现，以糖酵解为主要代谢方式的肿瘤的糖酵解流量明显减少，且肿瘤的生长受到抑制。Miranda-Gonçalves等[24]发现，在体外模型中，MCT抑制剂CHC可抑制脑胶质瘤U251细胞的糖酵解代谢，降低其迁移和侵袭能力并诱导凋亡；在体内模型中，CHC缩小了肿瘤的体积，减少了新生血管的数量；此外，CHC对U251细胞的作用与替莫唑胺具有协同性。这是迄今为止（至2014年）关于MCTs和CD147在脑胶质瘤中表达最为深入的研究，MCT1抑制剂CHC表现出了对脑胶质瘤的抗增殖和抗血管生成活性，更为重要的是其增强了替莫唑胺的效果。因此表明，靶向MCT1的治疗措施很有希望成为治疗脑胶质瘤的策略。
综上所述，尽管有关MCTs在恶性肿瘤组织和细胞中的特点和机理前人已经做了大量的工作，但其详细的分子生物学机理及其潜在的临床应用价值仍需进一步的探索。尽管如此，现有的研究[22, 74-75, 77]已充分表明，MCTs在肿瘤微环境调控和肿瘤细胞能量代谢调控方面均发挥越来越重要的作用。就这一方面而言，它为肿瘤的治疗提供了契机，很可能成为当今肿瘤治疗的一个新热点。
目前的研究[1-4]表明，单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter proteins，MCTs）是哺乳动物细胞膜上广泛分布的一类跨膜转运蛋白；MCTs家族包含14位成员，均由SLC16A基因家族编码，在多种种属间高度保守。其主要是通过参与调控乳酸、丙酮酸、丁酸、脂肪酸等一元羧酸类物质的跨膜转运，并通过以1∶1的比例转运H+和一元羧酸阴离子来发挥其生物学功能，这对于正常细胞和肿瘤细胞的糖酵解代谢尤其是乳酸代谢非常重要[5]。目前，对MCTs的研究热点主要集中在肿瘤细胞的能量代谢和运动医学方面。笔者主要就MCTs在肿瘤细胞能量代谢方面（尤其是MCTs介导乳酸转运方面）发挥的重要作用作简要综述。
1 MCTs与恶性肿瘤的关系
Warburg效应是大多数实体肿瘤细胞最显著的代谢特征。肿瘤细胞糖酵解产生的大量乳酸排出胞外后造成肿瘤微环境酸化，因此，Warburg效应和酸抵抗表型可能是肿瘤细胞存活并发挥恶性潜能的必要条件。现已发现，细胞膜上存在多种不同的pH调节系统，包括MCTs、Na+-H+交换体1（sodium-hydrogen exchanger isoform 1，NHE1）、碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydraseⅨ，CAⅨ）、阴离子交换蛋白1（anion exchanger 1，AE1）等。尽管MCTs并不是最主要的H+转运蛋白，但它们对肿瘤适应缺氧环境起重要作用，包括转运乳酸、调节pH、维持肿瘤细胞的高糖酵解表型和酸抵抗表型[6]。
如前所述，Warburg效应和酸抵抗表型可能是肿瘤细胞存活并发挥恶性潜能的必要条件，而MCTs正是能够将Warburg效应和酸抵抗表型联系在一起的关键蛋白。一方面，MCTs既能将细胞糖酵解代谢产生的乳酸排出胞外，从而使Warburg效应顺利进行，又能将细胞外的乳酸摄入胞内以补充糖酵解底物；另一方面，MCTs通过介导乳酸等的跨膜转运来保持肿瘤微环境处于弱酸化状态[7]。可见，MCTs与恶性肿瘤之间存在密切的联系。在恶性肿瘤的发生和发展过程中，MCTs主要通过参与调控肿瘤细胞能量代谢和肿瘤微环境酸化这两大方面来影响肿瘤细胞的生物学行为。除了对肿瘤细胞Warburg效应和酸抵抗表型起到调节作用外[7]，MCTs介导的乳酸转运还能促进肿瘤细胞的其他恶性表型，如免疫逃逸[8-9]、肿瘤血管生成[10]等。
2 MCTs在恶性肿瘤中的表达及其意义
尽管同其他调控糖酵解表型的蛋白或其他pH调节蛋白相比，MCTs的相关研究相对较少，但近年来有关MCTs在肿瘤中所起作用的报道越来越多，现就MCTs在不同肿瘤中的表达及其作用概括如下。
2.1 结肠癌
Ritzhaupt等[11]最先报道了MCT1的表达在结肠癌的恶性转变过程中呈下调趋势。然而，近年来Pinheiro等[12]的研究发现，与正常结肠细胞相比，MCT1、MCT2及MCT4在结肠癌细胞中均呈高表达；同时也表明，在结肠癌细胞的细胞膜上MCT1和MCT4均呈高表达，而MCT2呈低表达。这似乎提示，高糖酵解肿瘤细胞通过MCT1和MCT4而非MCT2将胞内代谢产生的乳酸转运出胞外。此外，该学者[12]在分析了MCTs表达与结直肠癌患者临床病理特征的关系后发现，MCT1在细胞膜上的异常表达可能参与肿瘤侵袭血管的过程，这似乎可以解释细胞外微环境的酸化对肿瘤细胞侵袭的影响。此外，Koukourakis等[13]还发现，MCT1在肿瘤相关成纤维细胞中呈异常高表达，并且能够促进细胞对胞外乳酸的摄取，使乳酸作为能源物质加以代谢。
2.2 乳腺癌
尽管曾经有研究[14]报道，乳腺癌患者因存在SLC16A1基因启动子区的高甲基化而造成MCT1的表达下调，但近来Pinheiro等[6, 15-16]发现，与正常乳腺上皮细胞相比，MCT1在乳腺癌细胞的胞浆和胞膜上均呈高表达，而MCT2和MCT4在细胞膜上的表达无显著差异。Pinheiro等[15]还发现，MCT1和MCT4与CD147的共表达与基底细胞型乳腺癌（一种更富有侵袭力的乳腺癌类型）的不良预后相关，这似乎提示，MCT1/CD147在乳腺癌的侵袭方面起重要作用。Martins等[17]研究发现，在乳腺癌由原位癌向侵袭性癌转变的过程中，伴随肿瘤基质小窝蛋白1（caveolin-1，Cav-1）的表达下调以及MCT4的表达上调。这似乎表明，Cav-1和MCT4表达的失调控可作为标志乳腺癌由原位癌向侵袭性癌转变的关键事件。近来，Hussien等[18]在对人乳腺癌细胞系中MCTs表达定位的研究中发现，MCT2和MCT4除表达于细胞膜上外，还定位于线粒体膜上，而MCT1仅定位于细胞膜上。因此推测，MCTs亚型的表达失调控可能对肿瘤的Warburg效应有贡献。
2.3 中枢神经系统肿瘤
关于人类中枢神经系统肿瘤组织中MCTs表达方面的研究较少。Froberg等[19]发现，MCT1在室管膜瘤、血管母细胞瘤和低分化神经胶质瘤组织中均呈高表达，而在高分化神经胶质瘤组织中呈阴性或低表达。此外，Mathupala等[20]发现，MCT3主要表达于正常脑组织中，MCT1和MCT2主要表达于多形性成胶质细胞瘤组织中，而在所有脑肿瘤组织中均未检测到MCT4的表达。有趣的是，王晓澍[21]曾报道，MCT1主要表达于正常脑组织和神经胶质瘤细胞的细胞膜上，偶见少量表达于肿瘤细胞的胞浆中，推测这些胞浆内表达的无功能MCT1尚未进入细胞膜上的表达位点。因此认为，只有在细胞膜上正确定位的MCT1才具有转运H+和乳酸的功能。近来关于交感神经系统肿瘤（成神经细胞瘤）的研究[22]表明，成神经细胞瘤组织中MCT1 mRNA的表达水平较高，且其与不良预后相关。Li等[23]发现，在90%的成神经细胞瘤组织中，编码MCT1的SLC16A1基因呈高表达。最近，Miranda-Gon?alves等[24]发现，与弥漫性星形细胞瘤和非肿瘤脑组织相比，脑神经胶质瘤组织的细胞膜上MCT1、MCT4和CD147均呈过表达。
2.4 肺癌
目前有关MCTs在肺癌组织中的表达情况存在争议。最初Koukourakis等[25]研究发现，MCTs主要表达于肺癌组织中，而在正常肺组织中不表达；其中所有检测的肺癌细胞均表达MCT1，而MCT2和MCT4仅在部分肺癌细胞中存在表达。而Pinheiro等[16]的研究表明，MCTs在正常肺组织中的表达似乎比在肺癌组织中更多见。然而由于研究的病例数量较少，上述结论仍需通过进一步实验加以验证[16]。此外，Ladanyi等[26]还报道，MCT1及其伴侣蛋白CD147在肺泡软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，Asps）组织中均呈高表达。
2.5 胃癌
与前述肿瘤相反，Pinheiro等[27]在胃癌组织中均未发现MCT1和MCT4的表达上调；MCT4在正常胃黏膜组织中的表达比在胃癌组织中更为丰富，而在有淋巴结转移的胃癌组织中其表达更为少见，说明在胃癌的发展过程中存在MCT4表达的逐渐下调。此外，该研究还发现，MCT1和MCT4的表达均与CD147的表达相关，MCT4和CD147更常表达于劳伦胃肠道肿瘤组织中，且MCT1/CD147的共表达与胃癌高分期、劳伦胃肠道肿瘤、淋巴结转移等因素均密切相关。
2.6 女性生殖系统肿瘤
Pinheiro等[28]曾报道了MCTs在宫颈癌、卵巢癌等女性生殖系统肿瘤组织中的表达情况。他发现，在宫颈鳞癌和腺癌组织中均存在MCT1和MCT4的高表达，并且MCT1和MCT4在CD147阳性病例中更富于表达；此外，CD147和MCT1的共表达与宫颈腺癌的淋巴结转移和远处转移相关。Pinheiro等[29]的研究发现，在向宫颈癌侵袭性表型演进的过程中，MCT2的表达并没有明显的升高或降低趋势。值得注意的是，该研究还发现，与人类乳头瘤病毒（HPV）阴性侵袭性宫颈癌组织相比，HPV阳性宫颈癌病变中MCT1和MCT4的表达更多见。
Chen等[30]发现，在正常卵巢组织和良性卵巢病变中，MCT1、MCT4及CD147均呈阴性表达，而在80%的上皮性卵巢癌和转移性卵巢癌组织中其呈阳性表达；CD147和MCTs（MCT1和MCT4）过表达于原发性和转移性上皮性卵巢癌组织中，且与不良预后明显相关。该研究结果提示，CD147和MCTs（MCT1和MCT4）的过表达与上皮性卵巢癌的进展相关。
2.7 前列腺癌
Hao等[31]发现，在大约90%的前列腺癌组织中MCT1和MCT4呈阳性表达，而在正常前列腺组织、前列腺上皮内瘤变组织以及前列腺癌旁非肿瘤病灶中其均呈阴性表达。然而，另一项关于MCTs在前列腺癌组织中表达的研究[32]表明，MCT1表达于所有正常的前列腺组织中，而在前列腺癌组织中MCT1及其伴侣蛋白CD147的表达阳性率明显降低；与此相反，MCT2和MCT4在前列腺癌组织中的表达阳性率明显高于正常组织。Hao等[31]还发现，MCT4在前列腺癌组织中的高表达与患者的不良临床预后密切相关，但目前尚需进一步研究以准确阐明前列腺癌组织中MCTs的表达谱。
2.8 其他肿瘤
Zhao等[33]最先发现，MCT1在多种人骨肉瘤细胞系中表达；在体内外模型中抑制MCT1的表达后，人骨肉瘤细胞的生长得到抑制，且肿瘤细胞对阿霉素的敏感性明显提高，这似乎提示骨肉瘤患者中MCT1的高表达与其不良预后相关。Curry等[34]发现，MCT1和MCT4在头颈部肿瘤组织中存在异常表达，并且其表达与肿瘤细胞代谢、肿瘤干细胞性以及肿瘤复发均密切相关，是头颈部肿瘤的功能性代谢标志物。Sweeny等[35]发现，CD147、MCT1及MCT4在高级别皮肤鳞癌患者中的表达情况与患者的5年生存率相关。de Oliveira等[36]通过研究首次发现，在胃肠道间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）患者中，MCT1与其伴侣蛋白CD147的共表达和患者的低生存率明显相关。
综上所述，现有的文献支持MCTs在高糖酵解速率、酸抵抗表型及对低氧微环境的适应中起重要作用的假说。MCTs能排出堆积在胞内的代谢终产物乳酸以对抗酸诱导的细胞凋亡，可见MCTs在不同类型肿瘤细胞膜上的高表达是促进其高糖酵解速率的适应性机理。但这并非适用于所有的肿瘤，因此需要更进一步的实验来阐明MCTs表达对其他肿瘤的影响。
3 MCTs的表达调控
3.1 伴侣蛋白调控MCTs的表达
如前所述，MCTs的功能性表达受辅助蛋白CD147的调控。CD147是一种细胞表面黏附分子，参与膜蛋白的转运和锚定。研究[15-16, 27-28, 37]发现，它与MCTs的表达和功能均有着极其密切的关系。Kirk等[37]研究发现，CD147与MCT1在细胞膜的相同位置存在共表达，并且CD147的表达变化可引起MCT1细胞内分布的改变；进一步研究发现，在仅有MCTs基因的细胞中，MCTs无法准确定位至细胞膜而发挥其正常功能，但通过转染CD147基因后MCTs可准确定位于细胞膜上。Wilson等[38]通过荧光共振能量偏移实验发现，细胞膜表面的CD147能够与MCT1分子连接形成复合体，共同发挥能量传递功能。Pinheiro等[15-16, 27-28]的人类肿瘤相关研究已证实，CD147能够调控MCT1和MCT4的表达，而不能调控MCT2的表达。一些体内外实验[37, 39-43]也得到了相同的结论。Pan等[44]研究发现，在人胰腺癌Panc-1细胞系中，通过RNA干扰技术沉默CD147基因的表达后，Panc-1细胞的侵袭和转移能力明显受到抑制，同时伴MCT1、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）及MMP-9表达水平的降低，而化疗敏感性却升高。Le Floch等[45]的研究表明，MCT1和MCT4介导的乳酸转运过程均需辅助蛋白CD147/Basigin才能完成。Schneiderhan等[46]发现，沉默胰腺癌MiaPaCa2和Panc-1细胞系中CD147基因的表达后，MCT1和MCT4的表达和功能受到抑制，且细胞内乳酸的浓度增加，从而降低体内外模型中胰腺癌细胞的恶性潜能。Walters等[47]的研究表明，CD147能够调控人类多发性骨髓瘤细胞（HMCLs）中MCT1的表达和乳酸的转运，并推测，MCT1和CD147在HMCLs的增殖和乳酸转运中发挥协同作用。Pinheiro等[15, 27]还发现，在乳腺癌和胃癌组织中，CD147和MCT1的表达均与其预后呈正相关。此外，体内外研究[46, 48-49]发现，靶向CD147的同时也会破坏MCTs的活性，这似乎是一个合理的人类肿瘤的治疗策略。
除CD147作为伴侣蛋白调控MCT1和MCT4的跨膜转运活性外，Gallagher等[39]和Wilson等[43]研究发现，MCT1和MCT4也参与调控CD147的正确膜表达。因此，MCTs促进肿瘤恶性表型的作用不仅局限于乳酸转运和pH调控功能，还可能通过调控CD147的表达来促进肿瘤的恶性表现。因此推测，MCTs也可能间接促进肿瘤生长和血管生成，以及肿瘤细胞的迁移和侵袭[39, 50-52]。
此外，体外研究[52]还发现，CD44也可以作为伴侣蛋白调控MCTs的表达，并且CD44和MCTs在人类肿瘤组织中表达的平行分析[52]结果也表明，CD44在前列腺癌组织中的表达与MCT1和MCT4的表达均相关。因此，MCTs可能通过与CD44的相互作用来调控肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移、侵袭、化疗抵抗等[53-55]。
3.2 低氧微环境调控MCTs的表达
除伴侣蛋白可调控MCTs的表达外，肿瘤低氧微环境也可以调控MCTs的表达[56-57]。Cheng等[56]研究发现，低氧能够促进人乳腺癌T-47D细胞系和人胶质瘤T98G细胞系中MCT1和MCT4的表达。Chiche等[57]发现，低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）能够调控MCTs的表达。通过抑制HIF-1诱导的MCT4/MCT1或者Basigin/细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）/CD147表达均能降低糖酵解生成的ATP水平以及抑制肿瘤的生长。此外，该研究还表明，Myc/HIF-1靶向的甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）能够催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）辅酶合成的关键步骤，激活蛋白激酶B（PKB）通路，从而上调抗凋亡蛋白bcl-xL的表达；同时高表达的GAPDH促进了B细胞淋巴瘤的侵袭能力。
3.3 p53基因、Myc基因以及信号通路分子调控MCTs的表达
Boidot等[58]的研究证实了p53的功能及其与MCT1表达之间的直接联系，他们发现，p53能够直接与MCT1基因启动子相互作用，从而改变MCT1 mRNA的稳定性；同时p53可通过调控MCT1的表达介导乳酸在肿瘤细胞中的转运。此外，该研究还发现，在体内外低氧的情况下，p53基因表达下调通过核转录因子-κB（NF-κB）途径促进MCT1表达和输出糖酵解代谢生成的乳酸。
Doherty等[59]的研究表明，Myc基因能够调控MCT1的表达，并且高表达的MCT1对肿瘤细胞的代谢非常重要。破坏MCT1的功能将导致胞内乳酸的堆积，从而迅速抑制肿瘤细胞的增殖和糖酵解代谢，造成糖酵解代谢的显著改变，葡萄糖转运减少，ATP、NADPH和谷胱甘肽的生成减少，最终导致肿瘤细胞死亡。此外，Gottfried等[60]研究发现，非甾体类抗炎药双氯芬酸具有的抗肿瘤效果是通过下调葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和MCT1的表达来实现的。双氯芬酸可明显造成细胞内的乳酸堆积。因此，双氯芬酸可能通过两种机理抑制肿瘤细胞的增殖：抑制Myc基因的表达和抑制乳酸转运。Lodi等[61]研究发现，对人乳腺癌MCF-7细胞系应用甲乙酮（methyl ethyl ketone，MEK）抑制剂U0126处理后，介导丙酮酸跨膜转运的MCT1的表达水平下降，提示MCT1的表达可能受MEK-细胞外调节蛋白激酶（ERK）-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路调控。Narumi等[62]利用横纹肌肉瘤细胞作为骨骼肌细胞模型，研究了MCT1的调控机理，结果发现，蛋白激酶C（protein C，PKC）和蛋白激酶A（protein A，PKA）介导的信号通路在调控MCT1的表达和细胞对L-乳酸的摄取方面均明显起作用，而蛋白激酶G（protein G，PKG）、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）以及Ca2+/钙调蛋白调节剂介导的信号通路在这两方面均不起作用。
MCTs通过介导乳酸转运而维持肿瘤细胞的糖酵解速率，并在多种肿瘤细胞中呈高表达。Queirós等[63]研究发现，在乳腺癌细胞系中，丁酸盐具有使MCT1正常膜定位和诱导MCT4及CD147过表达的作用，从而促进了3-溴丙酮酸（3-bromopyrubyte，3-BP）的抗肿瘤活性。3-BP是乳酸和丙酮酸的类似物，是一种能量代谢抑制物，能够抑制乳酸生成，促进细胞凋亡。
4 MCTs参与调控肿瘤细胞能量代谢的机理
肿瘤基质细胞（如肿瘤相关成纤维细胞）的有氧糖酵解代谢以及肿瘤细胞的有氧线粒体代谢被称为逆向Warburg效应，其发生在多种人类肿瘤中，并且与乳腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的不良预后有关[35, 64-66]。
4.1 MCTs介导肿瘤细胞与肿瘤基质细胞间的能量代谢，赋予细胞高糖酵解速率
Martinez-Outschoorn等[67]在对人乳腺癌MCF7细胞系及肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）的共培养中发现，CAFs高表达合成酮体的酶类，并且CAFs释放到基质中的酮体可为乳腺癌细胞线粒体的生物合成提供原料，而这一过程可被MCT1抑制剂所阻断。这提示MCT1可能在CAFs与MCF7细胞间的酮体转运中发挥重要作用。MCTs除作为肿瘤细胞与CAFs间代谢的桥梁外，在肿瘤细胞与血管内皮细胞、免疫细胞等肿瘤基质细胞间也发挥调控作用[8-10, 67-71]。Sonveaux等[70]研究发现，抑制介导乳酸进入内皮细胞的通道蛋白MCT1后，乳酸介导的HIF-1的活化以及HIF-1介导的肿瘤血管生成均受到抑制，提示抑制MCT1可作为联合抗代谢和抗血管生成活性的治疗措施。HIF-1能够刺激糖酵解代谢中的关键酶类和转运蛋白的表达，是调控糖酵解的关键因子。De Saedeleer等[71]通过对多种人肿瘤细胞系的研究后发现，乳酸能够激活HIF-1并诱导肿瘤血管生成，而MCT1能够促进乳酸进入肿瘤细胞以供细胞呼吸，而且还能促进血管内皮细胞迁移而诱导肿瘤血管生成。Vgran等[10]曾研究了乳酸能否直接调控肿瘤血管内皮细胞从而介导肿瘤血管生成，结果发现，乳酸能够通过MCT1进入肿瘤血管内皮细胞中，激活IκBα的磷酸化降解，从而激活NF-κB/白细胞介素-8（IL-8）的自分泌途径，介导内皮细胞迁移和血管形成，而这一过程能够被2-酮戊二酸和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）抑制剂所抑制。通过鼠模型实验[10]证实，人结直肠癌和乳腺癌细胞释放的乳酸通过MCT4（而非MCT1）就足以刺激IL-8依赖的血管生成和肿瘤生长。2011年，Végran等[10]提出了应用人脐静脉血管内皮细胞作为肿瘤内皮细胞的模型：肿瘤细胞通过MCT4释放出细胞外的乳酸可以被内皮细胞通过MCT1所摄取，从而激活血管生成过程。然而Pinheiro等[72]对该模型提出了质疑，他们对包括结直肠癌、宫颈癌及乳腺癌在内的505例人类肿瘤标本进行了免疫组化染色，结果并未证实MCT1在肿瘤相关血管内皮细胞膜上存在表达。
Fiaschi等[73]在对前列腺癌细胞和CAFs的共培养中发现，肿瘤细胞与CAFs之间的相互作用（联系）可激活成纤维细胞中GLUT1、乳酸及MCT4的高表达，并促进乳酸排出胞外。而相反的是，肿瘤细胞与CAFs相互作用后朝向有氧代谢方向转变，其GLUT1的表达下调，乳酸通过MCT1向肿瘤细胞内的转运增加。前列腺癌细胞逐渐由依赖于葡萄糖摄取转变为依赖乳酸摄取来维持代谢并促进肿瘤生长。应用MCT1抑制剂后，癌细胞对乳酸的摄取减少，最终影响了前列腺癌细胞的生存和肿瘤的生长[73]。因此可以认为，CAFs将Warburg代谢产物分配给了肿瘤细胞，肿瘤细胞则利用这些代谢产物来代谢和生长。
4.2 MCTs介导肿瘤细胞能量代谢与肿瘤微环境的变化，赋予肿瘤细胞酸抵抗表型
Rattigan等[68]的研究表明，乳酸是CAFs与糖酵解肿瘤细胞之间的代谢媒介；在低氧情况下，人乳腺癌MDA-MB-231细胞向细胞外分泌的乳酸明显比氧含量正常时的高；乳酸能够募集人间充质干细胞（human mesenchymal stem cells，hMSCs）向肿瘤细胞方向迁移，hMSCs暴露于乳酸后，其功能性MCT1 mRNA及其蛋白的表达水平均增高。因此推测，肿瘤微环境中的hMSCs和CAFs能够将肿瘤细胞释放的乳酸摄取并作为能源物质。通过同位素光谱测量技术发现，在hMSCs和CAFs中，乳酸被转化生成了α-酮戊二酸，从而证实了这一假设[68]。Busk等[69]发现，干预肿瘤微环境酸化的结果是抑制了肿瘤细胞对乳酸的氧化。肿瘤细胞被认为处于高糖酵解状态。然而，近年来研究[69]表明，在肿瘤低氧区产生的乳酸可被产氧正常的肿瘤组织通过MCT1摄取和氧化。况且，研究[69]表明，应用MCT1抑制剂α氰基-4-羟基苯乙烯（CHC）抑制乳酸氧化后可能使氧化肿瘤细胞中的乳酸由氧化状态转变为糖酵解代谢，从而通过葡萄糖饥饿间接杀死对放射线抵抗的低氧肿瘤细胞。
5 MCTs作为肿瘤治疗靶点的研究进展
考虑到MCTs在肿瘤代谢适应中的作用，抑制MCTs的表达会对细胞内的pH产生直接影响。同时，MCTs作为肿瘤细胞间代谢共生的开关，对肿瘤的生存和增殖起重要作用。因此，作用于（靶向）这些转运蛋白将阻断肿瘤间的共生关系，从而对肿瘤的稳态产生重要影响[74-75]。最后，考虑到乳酸对肿瘤恶性表型的贡献以及MCTs在一些肿瘤组织中的表达上调，抑制MCTs将产生抑制乳酸代谢的效果，从而增强抗肿瘤的免疫反应，降低肿瘤细胞的迁移能力。事实上，Sonveaux等[75]、Fang等[22]及Wahl等[76]的研究证实，体外抑制MCT1的表达将降低细胞内的pH值，并会导致细胞凋亡。更重要的是，Colen等[77]发现，抑制MCT1的表达会增强癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，Gallagher等[39]的研究表明，沉默MCT4基因的表达能够降低癌细胞的迁移能力，其机理可能涉及MCT4与β-整合素的相互作用。与此相反，Izumi等[74]发现，沉默MCT1和MCT4基因的表达均能抑制癌细胞的侵袭，但并不能对迁移产生影响。重要的是，Sonveaux等[75]通过动物模型实验发现，非特异性MCT1抑制剂α-氰-4-羟基肉桂酸能抑制肿瘤的生长并增强肿瘤细胞的放疗敏感性，促进肿瘤坏死，降低肿瘤的侵袭能力。
丁酸盐是膳食纤维发酵的主要产物，其能够通过抑制组蛋白的去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）而诱导结肠癌细胞系的分化。Sánchez-Tena等[78]对人结肠癌细胞系同时用丁酸盐、绿茶成分表儿茶酚（epicatechin，EC）和儿茶酚（epigallocatechin gallate，EGCG）处理后发现，EC和EGCG均能够抑制丁酸盐诱导的结肠癌细胞的分化；EC和EGCG所起的抗肿瘤作用对丁酸盐具有特异性，并且依赖于对HDACs的抑制作用；绿茶酚（EC和EGCG）对细胞丁酸盐摄取的抑制作用是通过破坏丁酸盐的转运体（MCT1）在细胞膜上的重新定位而实现的，这为治疗和预防结直肠癌提供了理性和有效的策略。Grotius等[79]的研究表明，外源性乳酸和酸中毒能够抑制结直肠癌细胞系（包括HCT-116和HT29）和头颈鳞癌细胞系（FaDu）的克隆形成能力，并且增加了细胞对放射线的敏感性。此外，该研究还表明，在乳酸环境下，肿瘤细胞的行为和放疗反应是多方面的，将乳酸堆积作为影响肿瘤放疗效果的方法或作为新的治疗策略具有一定意义，但需要更深层次的机理研究。
近来Le Floch等[45]通过一项较为独特的方式证实了MCTs对活体肿瘤生长的重要性。他们通过同时沉默MCT1和MCT4基因或者仅沉默CD147基因的表达后发现，以糖酵解为主要代谢方式的肿瘤的糖酵解流量明显减少，且肿瘤的生长受到抑制。Miranda-Gonçalves等[24]发现，在体外模型中，MCT抑制剂CHC可抑制脑胶质瘤U251细胞的糖酵解代谢，降低其迁移和侵袭能力并诱导凋亡；在体内模型中，CHC缩小了肿瘤的体积，减少了新生血管的数量；此外，CHC对U251细胞的作用与替莫唑胺具有协同性。这是迄今为止（至2014年）关于MCTs和CD147在脑胶质瘤中表达最为深入的研究，MCT1抑制剂CHC表现出了对脑胶质瘤的抗增殖和抗血管生成活性，更为重要的是其增强了替莫唑胺的效果。因此表明，靶向MCT1的治疗措施很有希望成为治疗脑胶质瘤的策略。
综上所述，尽管有关MCTs在恶性肿瘤组织和细胞中的特点和机理前人已经做了大量的工作，但其详细的分子生物学机理及其潜在的临床应用价值仍需进一步的探索。尽管如此，现有的研究[22, 74-75, 77]已充分表明，MCTs在肿瘤微环境调控和肿瘤细胞能量代谢调控方面均发挥越来越重要的作用。就这一方面而言，它为肿瘤的治疗提供了契机，很可能成为当今肿瘤治疗的一个新热点。