引用本文： 陆佳昕, 莫伟明, 王兵. 利伐沙班预防老年结直肠癌患者术后下肢深静脉血栓形成的效果. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(6): 716-718. doi: 10.7507/1007-9424.20150183 复制
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢。其血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），危及生命。DVT是外科手术的并发症之一，文献[1]报道，普外科患者术后下肢静脉血栓形成的发生率为15%～30%。为探讨DVT的预防方法，笔者回顾性分析了老年结直肠癌手术患者术后应用利伐沙班对预防下肢DVT的效果，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
回顾性收集2007年11月至2013年10月期间黄石市第二医院收治的老年结直肠癌手术患者共256例，所有患者术前行彩色多普勒超声检查示双下肢DVT均为阴性，肝功能分级均为Child-plug A级，凝血功能均正常，无明显出血倾向，且术前3个月内均未发生脑梗塞、心梗塞等疾病，均无消化道溃疡病史。根据患者利伐沙班的应用情况将患者分为利伐沙班组136例和对照组120例。2组患者的年龄、性别、手术时间、术前凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、术前部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、合并高血压病、合并糖尿病及合并冠心病情况比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1，具有可比性。
表1
2组患者的临床特征比较
1.2 治疗
患者入院后常规检测血常规、凝血功能、D-二聚体水平及肝肾功能，并行双下肢静脉彩色多普勒超声检查。合并内科疾病者采用常规治疗方案，均不使用其他可能影响凝血功能的药物。利伐沙班组患者接受常规治疗，并于术后12 h开始口服10 mg利伐沙班片（对不能进食者，给药途径改为舌下含服，待进食后再口服），之后每24小时服用10 mg，至术后7 d停用利伐沙班片。对照组患者不用任何抗凝药或止血药，仅接受常规治疗。
1.3 观察指标
①术后患者出血情况：轻微出血事件包括切口渗血、黏膜出血、伤口血肿、呕血及咯血；严重出血事件包括出血需要再次输血≥2 U、需要手术或者血肿抽吸等干预措施，以防止出血危及重要器官（颅内、眼内及椎管内）、危及生命或死亡等。②腹腔引流量：于术后1～3 d每天观察腹腔引流量。③术前1 d、术后3 d及术后7 d的PT及APTT水平，以及术后7 d的D-二聚体水平（以D-二聚体> 0.5 mg/L作为阳性诊断标准）。④下肢DVT的发生情况：由临床医师每天检查其双下肢有无水肿和Homans征。若彩色多普勒超声检查显示静脉管腔内实性低回声、无彩色血流信号及频谱信号视为静脉管腔内有血栓形成。虽然静脉血管造影是诊断DVT的“金标准”，但其属于有创检查且不适合术后患者，故笔者仍然选择彩色多普勒超声检查。彩色多普勒超声检查由笔者所在医院超声医学科副主任医师以上级别医师进行操作，并结合D-二聚体水平联合诊断DVT。
1.4 统计学方法
采用Stata 10.0统计软件进行统计学分析。计量资料结果以均数±标准差（
1.5 结果
①术后出血及腹腔引流量情况。2组患者的轻微出血事件发生率比较差异无统计学意义（P=0.31），且2组患者均未发生严重出血事件。随时间延长，2组患者的腹腔引流量均减少，且在术后1、2及3 d，2组患者的腹腔引流量比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。②术后PT、APTT及D-二聚体阳性率比较。术后3 d和术后7 d，2组患者的PT和APTT比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；且利伐沙班组和对照组术前1 d、术后3 d及术后7 d的PT和APTT水平变化均不大。2组患者的D-二聚体阳性率比较差异也无统计学意义（P=0.42）。③术后2组共发生下肢DVT 46例（18.0%，D-二聚体均为阳性），其中利伐沙班组9例，对照组37例，对照组的DVT发生率较高（P=0.00）。利伐沙班组的9例患者均为无症状性下肢DVT，于术后7 d行下肢血管彩色多普勒超声检查时发现，均为下肢远端肌肉间静脉血栓。对照组的37例下肢DVT患者中包括症状性DVT 12例，于术后6～7 d发生，均表现为小腿胀痛、小腿三头肌压痛及Homans征阳性，3例经彩色多普勒超声检查证实为腘静脉血栓形成，9例为小腿肌肉间静脉血栓；另25例为无症状性下肢DVT，均于术后7 d行下肢血管彩色多普勒超声检查时发现，为下肢远端肌肉间静脉血栓。34例无症状性下肢DVT患者未给予治疗，于4周后复查彩色多普勒超声检查，均未发现肌肉间静脉血栓。对于有症状的12例下肢DVT患者从术后1周开始给予华法林治疗，华法林的剂量根据国际标准化比值（INR值）的变化而调整（保持INR在2～3之间）。治疗1周后停药，患者症状消失，复查彩色多普勒超声检查未见腘静脉血栓及小腿肌肉间静脉血栓。2组患者的具体疗效结果见表 2。
表2
2组患者的效果指标比较
2 讨论
腹部肿瘤术后患者几乎完全符合Virchow提出的DVT发生的三大因素，即血流滞缓、静脉壁损伤及高凝状态[2]。研究[3]表明，癌症患者手术后发生DVT的风险是普通手术患者的2倍。其中，结直肠癌患者术后罹患下肢DVT的风险明显高于其他腹部手术患者，结直肠癌患者近半的手术后死亡与下肢DVT的发生有关[4]；此外，下肢DVT的发生随着年龄的增长而增多。下肢DVT脱落可导致PE [5]，严重威胁着患者的生命安全。因此，预防老年结直肠癌患者术后下肢DVT的发生显得尤为重要。目前，血管造影是诊断DVT的“金标准”，但它属于有创检查，术后患者实施困难且依从性差。D-二聚体被证实是反映血栓形成和溶解的高度敏感的指标[6]，如果是阴性，可基本排除DVT的诊断。彩色多普勒超声检查可基本明确血管栓塞的部位、大小及范围，具有无创性、便捷及重复性好的优点，可作为下肢DVT患者的首选检查方法[7]。国内的关于下肢DVT的研究也大多选用此两种方法[8]。本组患者DVT的诊断依据的是D-二聚体水平和血管彩色多普勒超声检查两种诊断方法，较两者单独应用，其灵敏度及特异性均有所提高。
目前，国内已有关于低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）能有效预防腹部手术后下肢DVT发生的报道[9-10]，但因为LMWH需注射给药，使用起来存在一定的局限性；并且有研究[11]显示，标准预防剂量的LMWH可能导致体内抗Xa因子水平不足，从而增加DVT的发生率。因此，寻找一种能有效预防DVT发生、减少并发症及患者依从性好的药物显得尤为重要。利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，其对游离和结合的Xa因子均具有高度选择性和竞争性抑制作用，且其药代动力学和药效学参数较少受性别、体质量或年龄的影响，较少与其他药物发生相互作用[12]，是一种比较理想的口服抗凝新药。利伐沙班已广泛用于人工髋关节和膝关节置换术后以预防下肢DVT的发生，并且取得了良好的效果[13-14]。基于此，笔者探索了利伐沙班对腹部手术后下肢DVT的预防效果，结果显示，术后利伐沙班组患者的下肢DVT发生率为6.6%，低于对照组的30.8%，表明利伐沙班确有预防下肢DVT的作用；术后2组患者的出血事件发生率、腹腔引流量、PT及APTT比较差异均无统计学意义，提示利伐沙班不会明显增加术后出血风险，这与国内文献[15]报道相一致。
综上所述，利伐沙班可以有效、安全地预防老年结直肠癌患者术后下肢DVT的发生，且给药方便、患者依从性好，值得临床推广应用。但本组资料属于回顾性资料，未进行随机分组，结果有待进一步验证。随着对术后抗凝治疗认识的逐步提高与治疗方案的改进，在后续研究中，可以逐步加入其他抗凝药物如LMWH、低分子右旋糖酐等；此外，可开展随机对照研究以使结果更具说服力；同时亦可通过扩大样本量，分析利伐沙班开始使用时间或持续使用时间不同时的效果差异，以进一步改善利伐沙班的效果。
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢。其血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），危及生命。DVT是外科手术的并发症之一，文献[1]报道，普外科患者术后下肢静脉血栓形成的发生率为15%～30%。为探讨DVT的预防方法，笔者回顾性分析了老年结直肠癌手术患者术后应用利伐沙班对预防下肢DVT的效果，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
回顾性收集2007年11月至2013年10月期间黄石市第二医院收治的老年结直肠癌手术患者共256例，所有患者术前行彩色多普勒超声检查示双下肢DVT均为阴性，肝功能分级均为Child-plug A级，凝血功能均正常，无明显出血倾向，且术前3个月内均未发生脑梗塞、心梗塞等疾病，均无消化道溃疡病史。根据患者利伐沙班的应用情况将患者分为利伐沙班组136例和对照组120例。2组患者的年龄、性别、手术时间、术前凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、术前部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、合并高血压病、合并糖尿病及合并冠心病情况比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1，具有可比性。
表1
2组患者的临床特征比较
1.2 治疗
患者入院后常规检测血常规、凝血功能、D-二聚体水平及肝肾功能，并行双下肢静脉彩色多普勒超声检查。合并内科疾病者采用常规治疗方案，均不使用其他可能影响凝血功能的药物。利伐沙班组患者接受常规治疗，并于术后12 h开始口服10 mg利伐沙班片（对不能进食者，给药途径改为舌下含服，待进食后再口服），之后每24小时服用10 mg，至术后7 d停用利伐沙班片。对照组患者不用任何抗凝药或止血药，仅接受常规治疗。
1.3 观察指标
①术后患者出血情况：轻微出血事件包括切口渗血、黏膜出血、伤口血肿、呕血及咯血；严重出血事件包括出血需要再次输血≥2 U、需要手术或者血肿抽吸等干预措施，以防止出血危及重要器官（颅内、眼内及椎管内）、危及生命或死亡等。②腹腔引流量：于术后1～3 d每天观察腹腔引流量。③术前1 d、术后3 d及术后7 d的PT及APTT水平，以及术后7 d的D-二聚体水平（以D-二聚体> 0.5 mg/L作为阳性诊断标准）。④下肢DVT的发生情况：由临床医师每天检查其双下肢有无水肿和Homans征。若彩色多普勒超声检查显示静脉管腔内实性低回声、无彩色血流信号及频谱信号视为静脉管腔内有血栓形成。虽然静脉血管造影是诊断DVT的“金标准”，但其属于有创检查且不适合术后患者，故笔者仍然选择彩色多普勒超声检查。彩色多普勒超声检查由笔者所在医院超声医学科副主任医师以上级别医师进行操作，并结合D-二聚体水平联合诊断DVT。
1.4 统计学方法
采用Stata 10.0统计软件进行统计学分析。计量资料结果以均数±标准差（
1.5 结果
①术后出血及腹腔引流量情况。2组患者的轻微出血事件发生率比较差异无统计学意义（P=0.31），且2组患者均未发生严重出血事件。随时间延长，2组患者的腹腔引流量均减少，且在术后1、2及3 d，2组患者的腹腔引流量比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。②术后PT、APTT及D-二聚体阳性率比较。术后3 d和术后7 d，2组患者的PT和APTT比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；且利伐沙班组和对照组术前1 d、术后3 d及术后7 d的PT和APTT水平变化均不大。2组患者的D-二聚体阳性率比较差异也无统计学意义（P=0.42）。③术后2组共发生下肢DVT 46例（18.0%，D-二聚体均为阳性），其中利伐沙班组9例，对照组37例，对照组的DVT发生率较高（P=0.00）。利伐沙班组的9例患者均为无症状性下肢DVT，于术后7 d行下肢血管彩色多普勒超声检查时发现，均为下肢远端肌肉间静脉血栓。对照组的37例下肢DVT患者中包括症状性DVT 12例，于术后6～7 d发生，均表现为小腿胀痛、小腿三头肌压痛及Homans征阳性，3例经彩色多普勒超声检查证实为腘静脉血栓形成，9例为小腿肌肉间静脉血栓；另25例为无症状性下肢DVT，均于术后7 d行下肢血管彩色多普勒超声检查时发现，为下肢远端肌肉间静脉血栓。34例无症状性下肢DVT患者未给予治疗，于4周后复查彩色多普勒超声检查，均未发现肌肉间静脉血栓。对于有症状的12例下肢DVT患者从术后1周开始给予华法林治疗，华法林的剂量根据国际标准化比值（INR值）的变化而调整（保持INR在2～3之间）。治疗1周后停药，患者症状消失，复查彩色多普勒超声检查未见腘静脉血栓及小腿肌肉间静脉血栓。2组患者的具体疗效结果见表 2。
表2
2组患者的效果指标比较
2 讨论
腹部肿瘤术后患者几乎完全符合Virchow提出的DVT发生的三大因素，即血流滞缓、静脉壁损伤及高凝状态[2]。研究[3]表明，癌症患者手术后发生DVT的风险是普通手术患者的2倍。其中，结直肠癌患者术后罹患下肢DVT的风险明显高于其他腹部手术患者，结直肠癌患者近半的手术后死亡与下肢DVT的发生有关[4]；此外，下肢DVT的发生随着年龄的增长而增多。下肢DVT脱落可导致PE [5]，严重威胁着患者的生命安全。因此，预防老年结直肠癌患者术后下肢DVT的发生显得尤为重要。目前，血管造影是诊断DVT的“金标准”，但它属于有创检查，术后患者实施困难且依从性差。D-二聚体被证实是反映血栓形成和溶解的高度敏感的指标[6]，如果是阴性，可基本排除DVT的诊断。彩色多普勒超声检查可基本明确血管栓塞的部位、大小及范围，具有无创性、便捷及重复性好的优点，可作为下肢DVT患者的首选检查方法[7]。国内的关于下肢DVT的研究也大多选用此两种方法[8]。本组患者DVT的诊断依据的是D-二聚体水平和血管彩色多普勒超声检查两种诊断方法，较两者单独应用，其灵敏度及特异性均有所提高。
目前，国内已有关于低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）能有效预防腹部手术后下肢DVT发生的报道[9-10]，但因为LMWH需注射给药，使用起来存在一定的局限性；并且有研究[11]显示，标准预防剂量的LMWH可能导致体内抗Xa因子水平不足，从而增加DVT的发生率。因此，寻找一种能有效预防DVT发生、减少并发症及患者依从性好的药物显得尤为重要。利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，其对游离和结合的Xa因子均具有高度选择性和竞争性抑制作用，且其药代动力学和药效学参数较少受性别、体质量或年龄的影响，较少与其他药物发生相互作用[12]，是一种比较理想的口服抗凝新药。利伐沙班已广泛用于人工髋关节和膝关节置换术后以预防下肢DVT的发生，并且取得了良好的效果[13-14]。基于此，笔者探索了利伐沙班对腹部手术后下肢DVT的预防效果，结果显示，术后利伐沙班组患者的下肢DVT发生率为6.6%，低于对照组的30.8%，表明利伐沙班确有预防下肢DVT的作用；术后2组患者的出血事件发生率、腹腔引流量、PT及APTT比较差异均无统计学意义，提示利伐沙班不会明显增加术后出血风险，这与国内文献[15]报道相一致。
综上所述，利伐沙班可以有效、安全地预防老年结直肠癌患者术后下肢DVT的发生，且给药方便、患者依从性好，值得临床推广应用。但本组资料属于回顾性资料，未进行随机分组，结果有待进一步验证。随着对术后抗凝治疗认识的逐步提高与治疗方案的改进，在后续研究中，可以逐步加入其他抗凝药物如LMWH、低分子右旋糖酐等；此外，可开展随机对照研究以使结果更具说服力；同时亦可通过扩大样本量，分析利伐沙班开始使用时间或持续使用时间不同时的效果差异，以进一步改善利伐沙班的效果。
