引用本文： 王红鹏, 闵光涛, 姚南. 辅助化疗对直肠癌患者预后影响的Meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(6): 692-699. doi: 10.7507/1007-9424.20150178 复制
直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于胃癌及食管癌，居我国恶性肿瘤的第三位，其死亡率居恶性肿瘤的第五位[1]。随着直肠癌发病率的逐年上升，且趋于年轻化，其所造成的社会负担日益加重[2]。近年来，随着手术技巧及多学科综合治疗模式（MDT）的规范化，直肠癌的治疗效果明显改善。总生存期及无瘤生存期仍是评价直肠癌治疗效果的主要指标，其治疗失败的主要原因是其局部复发及远处转移。就辅助化疗而言，其目的在于消除术中未发现的微小转移灶及术后微小残留灶（均小于0.2 mm），以期减少局部复发及远处转移，是对直肠癌手术的重要补充治疗[3]。辅助化疗药物从半个世纪前的单一的5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物发展到今天的包括奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨、分子靶向药物等[4]，可以看出，直肠癌的辅助化疗依然是直肠癌治疗中的热点问题。1977年，Grage等[5]认为，辅助化疗并不能改善结直肠癌患者的生存期；但次年Grage等[6]证实，辅助化疗在提高Duke C期直肠癌患者生存期方面具有一定的作用。此后，基于不同化疗方案对结直肠癌预后作用的随机对照试验相继开展，但报道结果参差不齐。不争的事实是，辅助化疗可明显改善Duke C期结肠癌患者的预后，争议在于直肠癌术后辅助化疗是否同Duke C期结肠癌一样常规给予[7]，辅助化疗对于不同分期的直肠癌是否具有相同的预后影响[8]。不同于结肠癌，辅助化疗在直肠癌中的疗效仍未被明确证实，更多的是因为评价其疗效的研究过少，而不是因为阴性结果研究的影响[8]。本研究旨在利用Meta分析方法对有关辅助化疗治疗直肠癌的疗效进行系统评价，以探讨辅助化疗对直肠癌患者预后的影响，同时进行亚组分析以探讨辅助化疗在Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者中的疗效。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
比较直肠癌根治术后行辅助化疗与单纯手术之间疗效的随机对照试验，且报道了明确的随访期。
1.1.2 研究对象
所有受试对象均为根据直肠癌诊断标准、经病理学检查确诊的直肠癌患者，且无远处转移。
1.1.3 干预措施
辅助化疗组：直肠癌根治术后行辅助化疗（无论采用何种化疗方案）；单纯手术组：仅行单纯直肠癌根治术。
1.1.4 结局指标
2、3及5年生存率，5年复发率。
1.1.5 排除标准
①明确诊断为伴有远处转移的直肠癌患者；②术前曾行其他辅助治疗（放疗、放化疗等）的患者；③伴有严重心、肺、脑等疾病的患者；④无法从原文中获取相关统计指标的文献。
1.2 检索策略
通过计算机系统检索PubMed、Cochrane Library、EMBAS、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、数字化期刊全文数据库（WanFang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）等数据库，检索时限自建库至2014年2月。其中英文主要检索词为“rectal cancer”、“adjuvant chemotherapy”、“randomized controlled trials”、“randomized trials”和“controlled trials”，中文主要检索词为“直肠癌”、“结直肠癌”、“辅助化疗”及“随机对照试验”。检索时采用主题词检索与自由词检索相结合的方式。文献的语种限制为中文与英文。
1.3 文献筛选和资料提取
由两名研究人员按照纳入与排除标准独立筛选文献，然后采用事先设计的资料提取表提取资料（如纳入研究涉及结直肠癌，则仅提取直肠癌相关的资料）。如果遇到分歧，由二人经讨论解决或交由第三名研究人员解决。提取的资料包括：纳入研究的一般资料（文献作者、发表时间、纳入病例数、患者年龄、病理分期情况、化疗方案、随访时间等）和纳入研究的结局指标（所有直肠癌患者的2、3及5年生存率，5年复发率；Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率及5年复发率）。
1.4 文献的质量评价
根据Cochrane手册推荐的评价标准[9]对所纳入的研究进行方法学质量评价，评价内容包括：①随机序列的产生；②分配隐藏方案；③盲法；④结局数据的完整性；⑤选择性报告偏倚；⑥其他偏倚。评价结果分为3级：是，低度风险偏倚；不清楚，中度风险偏倚；否，高度风险偏倚。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。采用优势比（odds ratio，OR）合并效应量，并估计其95%可信区间（95% CI）。采用χ2检验进行研究间的异质性检验，如不存在异质性或异质性较小（I2≤50%，P≥0.1），认为研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析。否则认为存在异质性（I2 > 50%，P < 0.1），则先分析异质性原因，如无临床及方法学异质性，采用随机效应模型进行分析，有临床异质性时则仅进行描述性分析。同时绘制倒漏斗图以评价发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过检索词及检索策略初检出文献460篇，参照纳入与排除标准，最终纳入8篇随机对照研究（均为英文文献）[10-17]进行Meta分析。检索流程图见图 1。
图1
文献检索结果及流程图
2.2 纳入研究的基本情况和方法学质量评价结果
本Meta分析共纳入8篇文献[10-17]、共3 654例患者，其中辅助化疗组1 814例，单纯手术组1 840例。各个研究的样本量为33～474例。纳入研究的基本特征见表 1。各纳入研究的质量均较高，其具体方法学质量评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 所有直肠癌患者的2、3及5年生存率
纳入的8篇文献[10-17]均报道了2组所有患者的2、3及5年生存率。异质性检验结果表明，8项研究间的异质性均无统计学意义（2年生存率：I2=0%，P=0.810；3年生存率：I2=0%，P=0.500；5年生存率：I2=0%，P=0.430），故均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，对所有直肠癌患者而言，辅助化疗组的2（OR=1.28，95% CI：1.05～1.57，P=0.020）、3（OR=1.28，95% CI：1.09～1.51，P=0.003）及5年（OR=1.21，95% CI：1.05～1.40，P=0.008）生存率均高于单纯手术组，见图 2～4。
图2
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者2年生存率比较的Meta分析结果
图3
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者3年生存率比较的Meta分析结果
图4
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者5年生存率比较的Meta分析结果
2.3.2 所有直肠癌患者的5年复发率
共有6篇文献[11-16]报道了2组所有患者的5年复发率。异质性检验结果表明，6项研究间的异质性无统计学意义（I2=45%，P=0.110），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：对所有直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年复发率较单纯手术组低（OR=0.61，95% CI：0.52～0.72，P < 0.000 01），见图 5。
图5
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者5年复发率比较的Meta分析结果
2.3.3 Ⅱ期直肠癌患者的5年生存率及5年复发率
有4篇文献[10-11, 14-15]报道了2组Ⅱ期直肠癌患者的5年生存率，有2篇文献[11, 15]报道了2组Ⅱ期直肠癌患者的5年复发率。异质性检验结果表明，各研究间的异质性均无统计学意义（5年生存率：I2=0%，P=0.710；5年复发率：I2=0%，P=0.720），故均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：对于Ⅱ期直肠癌患者而言，相对于单纯手术组，辅助化疗组具有较高的5年生存率（OR=1.39，95% CI：1.09～1.78，P=0.009）和较低的5年复发率（OR=0.65，95% CI：0.49～0.87，P=0.003），见图 6和图 7。
图6
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅱ期直肠癌患者5年生存率比较的Meta分析结果
图7
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅱ期直肠癌患者5年复发率比较的Meta分析结果
2.3.4 Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率及5年复发率
有5篇文献[10-12, 14-15]报道了2组Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率。异质性检验结果表明，5项研究间的异质性不存在统计学意义（I2=41%，P=0.150），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：对于Ⅲ期直肠癌患者而言，辅助化疗组和单纯手术组的5年生存率差异需进一步探索，P值为0.050，见图 8。
图8
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅲ直肠癌患者5年生存率比较的Meta分析结果
共有3篇文献[11-12, 15]报道了2组Ⅲ期直肠癌患者的5年复发率。异质性检验结果表明，3项研究间的异质性具有统计学意义（I2=52%，P=0.130）。分析异质性来源，发现研究间不存在临床及方法学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：对于Ⅲ期直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年复发率较单纯手术组低（OR=0.40，95% CI：0.26～0.64），P=0.000 1），见图 9。
图9
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅲ直肠癌患者5年复发率比较的Meta分析结果
2.4 发表偏倚评估
2组所有患者的2、3及5年生存率，以及5年复发率的倒漏斗图结果均表明，大部分点基本位于倒漏斗的范围内，且基本对称于基线的两侧，故可以认为没有显著的发表偏倚，见图 10。但对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率和5年复发率而言，纳入的研究数量较少，故未做漏斗图以评价发表偏倚。
图10
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者的2、3及5年生存率，以及5年复发率的倒漏斗图。10A：2年生存率；10B：3年生存率；10C：5年生存率；10D：5年复发率
3 讨论
近年来，结直肠癌的发病率逐年上升，严重威胁着患者的生命安全[2]。随着医疗技术的发展及新药的研发，直肠癌的治疗模式在过去的20年期间发生了很大的变化，从传统的外科根治术发展到现在的术前术后辅助化疗、放疗及手术联合的综合治疗。尤其是辅助化疗的应用，使得直肠癌根治性切除率有所提高。辅助化疗作为手术治疗的重要补充，可进一步消除手术无法切除的微小残留灶及微小转移灶（均小于0.2 mm），是国内进展期直肠癌术后最常用的辅助治疗手段之一。就进展期直肠癌的辅助化疗来讲，许多国家与机构认为可采用与结肠癌相同的化疗方案，但也不乏有持怀疑态度者[6]。
国内外相当多的研究中心将直肠癌与结肠癌同时进行研究，并将相关结局指标作为一个整体来进行报道，结果显示辅助化疗与单纯手术相比具有较好的疗效[18]。但是作为两种不同的恶性肿瘤，结肠癌和直肠癌的发病机理、手术方式、对化疗药物的敏感性等仍然存在很大的不同，所以将二者一并分析是不严谨的[19]。鉴于有关辅助化疗单独对直肠癌作用的研究较少，本研究仅纳入针对直肠癌术后行辅助化疗的随机对照研究。如研究合并有结肠癌，则只针对直肠癌提取相关结局指标数据并进行分析，从而使得研究更加合理。
本研究的Meta分析结果表明：对所有直肠癌患者而言，辅助化疗组的2、3及5年生存率均高于单纯手术组，而5年复发率低于单纯手术组；对Ⅱ期直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年生存率较高，5年复发率较低；对Ⅲ期直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年复发率较低，但其5年生存率和单纯化疗组的差异需进一步研究。2组Ⅲ期直肠癌患者术后5年生存率的差异不大，分析原因可能为：①纳入研究的病例数较少；②患者其他基线水平不同，患者术前不同的检测指标可对其预后造成很大影响，如白蛋白水平、淋巴细胞计数、淋巴结转移数目等[20]；③个体针对化疗药物的耐药性问题是术后化疗失败的主要原因之一[21]。准确的肿瘤分期是指导治疗和影响预后的重要因素，其可以在术前帮助了解肿瘤的大概发展过程，对制定具体的治疗方案和评估其预后均具有重要帮助。一般认为，分期越高的直肠癌患者其预后越差。英国癌症研究中心（CRUK）[11]对1990年之前的研究进行归纳后认为，对直肠癌根治术前未行新辅助治疗的Ⅱ期及Ⅲ期直肠癌患者术后给予氟尿嘧啶类抗癌药，可以减少术后复发和转移。法国的治疗指南[22]推荐，对于Ⅲ期直肠癌患者给予以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，对于Ⅱ期直肠癌则不给予化疗。不容乐观的是，仅少量的研究报道了辅助化疗对不同分期直肠癌患者的疗效，而大多的研究并未做到这点，且容易陷入由分期造成的观察异质性这一怪圈。对于局部病灶可切除的Ⅲ期直肠癌患者给予辅助化疗可明显改善其总生存率[23]，之后口服药物卡培他滨的出现及XELOX方案的形成更是巩固了这一重要结论。Ⅱ期直肠癌患者行单纯手术后的预后差异较大，其5年生存率从70%到80%不等[24]。可以看出，Ⅱ期直肠癌是一个异质性很大的群体。《美国国立综合癌症网络（NCCN）结直肠癌治疗指南》不光推荐对Ⅲ期直肠癌行辅助化疗，对于那些存在高危因素，如分化较差，存在周围神经、血管等浸润，肿瘤穿透肠壁生长，存在肠梗阻或穿孔，检出淋巴结数目< 12枚以及切缘阳性或不确定的Ⅱ期直肠癌，也推荐术后给予化疗[25]。MOSAIC试验[26]结果表明，对于高危的Ⅱ期直肠癌，FOLFOX方案可提高其无瘤生存率。此外，有研究者[27]推荐对于预后不良的Ⅱ期直肠癌患者给予辅助化疗。台湾的一项研究[28]也表明，对术前癌胚抗原（CEA）> 5 ng/mL、因穿孔或梗阻而行急诊手术、淋巴管浸润及T4占位的高风险Ⅱ期结直肠癌患者，接受辅助化疗后的5年无瘤生存率可达87.3%。这些研究结论及指南均表明，Ⅱ期直肠癌患者接受辅助化疗在改善其预后方面是有意义的，与本研究所得结论相一致。
总之，笔者认为，不论是对Ⅲ期直肠癌患者还是对Ⅱ期直肠癌患者（特别是具高危因素者），行直肠根治术后均应给予适当的辅助化疗。本研究的局限之处在于所纳入的病例均为依直肠癌诊断标准并经病理学确诊的、且无远处转移的直肠癌患者，并未限定直肠癌的具体分期。另外，未分析不同化疗方案对直肠癌预后的影响，亦未对辅助化疗的安全性进行评价。因此，需开展更高质量的、更大样本量的、涉及最新化疗药物的多中心随机对照试验，以进一步评价直肠癌术后行辅助化疗的疗效。同时，关于辅助化疗联合分子靶向治疗、术前新辅助治疗+直肠癌根治术+辅助化疗以及术后辅助化疗+放疗的多中心随机对照试验也应大量开展，进而评价辅助化疗在MDT中的作用。
直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于胃癌及食管癌，居我国恶性肿瘤的第三位，其死亡率居恶性肿瘤的第五位[1]。随着直肠癌发病率的逐年上升，且趋于年轻化，其所造成的社会负担日益加重[2]。近年来，随着手术技巧及多学科综合治疗模式（MDT）的规范化，直肠癌的治疗效果明显改善。总生存期及无瘤生存期仍是评价直肠癌治疗效果的主要指标，其治疗失败的主要原因是其局部复发及远处转移。就辅助化疗而言，其目的在于消除术中未发现的微小转移灶及术后微小残留灶（均小于0.2 mm），以期减少局部复发及远处转移，是对直肠癌手术的重要补充治疗[3]。辅助化疗药物从半个世纪前的单一的5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物发展到今天的包括奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨、分子靶向药物等[4]，可以看出，直肠癌的辅助化疗依然是直肠癌治疗中的热点问题。1977年，Grage等[5]认为，辅助化疗并不能改善结直肠癌患者的生存期；但次年Grage等[6]证实，辅助化疗在提高Duke C期直肠癌患者生存期方面具有一定的作用。此后，基于不同化疗方案对结直肠癌预后作用的随机对照试验相继开展，但报道结果参差不齐。不争的事实是，辅助化疗可明显改善Duke C期结肠癌患者的预后，争议在于直肠癌术后辅助化疗是否同Duke C期结肠癌一样常规给予[7]，辅助化疗对于不同分期的直肠癌是否具有相同的预后影响[8]。不同于结肠癌，辅助化疗在直肠癌中的疗效仍未被明确证实，更多的是因为评价其疗效的研究过少，而不是因为阴性结果研究的影响[8]。本研究旨在利用Meta分析方法对有关辅助化疗治疗直肠癌的疗效进行系统评价，以探讨辅助化疗对直肠癌患者预后的影响，同时进行亚组分析以探讨辅助化疗在Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者中的疗效。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
比较直肠癌根治术后行辅助化疗与单纯手术之间疗效的随机对照试验，且报道了明确的随访期。
1.1.2 研究对象
所有受试对象均为根据直肠癌诊断标准、经病理学检查确诊的直肠癌患者，且无远处转移。
1.1.3 干预措施
辅助化疗组：直肠癌根治术后行辅助化疗（无论采用何种化疗方案）；单纯手术组：仅行单纯直肠癌根治术。
1.1.4 结局指标
2、3及5年生存率，5年复发率。
1.1.5 排除标准
①明确诊断为伴有远处转移的直肠癌患者；②术前曾行其他辅助治疗（放疗、放化疗等）的患者；③伴有严重心、肺、脑等疾病的患者；④无法从原文中获取相关统计指标的文献。
1.2 检索策略
通过计算机系统检索PubMed、Cochrane Library、EMBAS、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、数字化期刊全文数据库（WanFang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）等数据库，检索时限自建库至2014年2月。其中英文主要检索词为“rectal cancer”、“adjuvant chemotherapy”、“randomized controlled trials”、“randomized trials”和“controlled trials”，中文主要检索词为“直肠癌”、“结直肠癌”、“辅助化疗”及“随机对照试验”。检索时采用主题词检索与自由词检索相结合的方式。文献的语种限制为中文与英文。
1.3 文献筛选和资料提取
由两名研究人员按照纳入与排除标准独立筛选文献，然后采用事先设计的资料提取表提取资料（如纳入研究涉及结直肠癌，则仅提取直肠癌相关的资料）。如果遇到分歧，由二人经讨论解决或交由第三名研究人员解决。提取的资料包括：纳入研究的一般资料（文献作者、发表时间、纳入病例数、患者年龄、病理分期情况、化疗方案、随访时间等）和纳入研究的结局指标（所有直肠癌患者的2、3及5年生存率，5年复发率；Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率及5年复发率）。
1.4 文献的质量评价
根据Cochrane手册推荐的评价标准[9]对所纳入的研究进行方法学质量评价，评价内容包括：①随机序列的产生；②分配隐藏方案；③盲法；④结局数据的完整性；⑤选择性报告偏倚；⑥其他偏倚。评价结果分为3级：是，低度风险偏倚；不清楚，中度风险偏倚；否，高度风险偏倚。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。采用优势比（odds ratio，OR）合并效应量，并估计其95%可信区间（95% CI）。采用χ2检验进行研究间的异质性检验，如不存在异质性或异质性较小（I2≤50%，P≥0.1），认为研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析。否则认为存在异质性（I2 > 50%，P < 0.1），则先分析异质性原因，如无临床及方法学异质性，采用随机效应模型进行分析，有临床异质性时则仅进行描述性分析。同时绘制倒漏斗图以评价发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过检索词及检索策略初检出文献460篇，参照纳入与排除标准，最终纳入8篇随机对照研究（均为英文文献）[10-17]进行Meta分析。检索流程图见图 1。
图1
文献检索结果及流程图
2.2 纳入研究的基本情况和方法学质量评价结果
本Meta分析共纳入8篇文献[10-17]、共3 654例患者，其中辅助化疗组1 814例，单纯手术组1 840例。各个研究的样本量为33～474例。纳入研究的基本特征见表 1。各纳入研究的质量均较高，其具体方法学质量评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 所有直肠癌患者的2、3及5年生存率
纳入的8篇文献[10-17]均报道了2组所有患者的2、3及5年生存率。异质性检验结果表明，8项研究间的异质性均无统计学意义（2年生存率：I2=0%，P=0.810；3年生存率：I2=0%，P=0.500；5年生存率：I2=0%，P=0.430），故均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，对所有直肠癌患者而言，辅助化疗组的2（OR=1.28，95% CI：1.05～1.57，P=0.020）、3（OR=1.28，95% CI：1.09～1.51，P=0.003）及5年（OR=1.21，95% CI：1.05～1.40，P=0.008）生存率均高于单纯手术组，见图 2～4。
图2
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者2年生存率比较的Meta分析结果
图3
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者3年生存率比较的Meta分析结果
图4
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者5年生存率比较的Meta分析结果
2.3.2 所有直肠癌患者的5年复发率
共有6篇文献[11-16]报道了2组所有患者的5年复发率。异质性检验结果表明，6项研究间的异质性无统计学意义（I2=45%，P=0.110），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：对所有直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年复发率较单纯手术组低（OR=0.61，95% CI：0.52～0.72，P < 0.000 01），见图 5。
图5
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者5年复发率比较的Meta分析结果
2.3.3 Ⅱ期直肠癌患者的5年生存率及5年复发率
有4篇文献[10-11, 14-15]报道了2组Ⅱ期直肠癌患者的5年生存率，有2篇文献[11, 15]报道了2组Ⅱ期直肠癌患者的5年复发率。异质性检验结果表明，各研究间的异质性均无统计学意义（5年生存率：I2=0%，P=0.710；5年复发率：I2=0%，P=0.720），故均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：对于Ⅱ期直肠癌患者而言，相对于单纯手术组，辅助化疗组具有较高的5年生存率（OR=1.39，95% CI：1.09～1.78，P=0.009）和较低的5年复发率（OR=0.65，95% CI：0.49～0.87，P=0.003），见图 6和图 7。
图6
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅱ期直肠癌患者5年生存率比较的Meta分析结果
图7
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅱ期直肠癌患者5年复发率比较的Meta分析结果
2.3.4 Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率及5年复发率
有5篇文献[10-12, 14-15]报道了2组Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率。异质性检验结果表明，5项研究间的异质性不存在统计学意义（I2=41%，P=0.150），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：对于Ⅲ期直肠癌患者而言，辅助化疗组和单纯手术组的5年生存率差异需进一步探索，P值为0.050，见图 8。
图8
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅲ直肠癌患者5年生存率比较的Meta分析结果
共有3篇文献[11-12, 15]报道了2组Ⅲ期直肠癌患者的5年复发率。异质性检验结果表明，3项研究间的异质性具有统计学意义（I2=52%，P=0.130）。分析异质性来源，发现研究间不存在临床及方法学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：对于Ⅲ期直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年复发率较单纯手术组低（OR=0.40，95% CI：0.26～0.64），P=0.000 1），见图 9。
图9
示辅助化疗组与单纯手术组Ⅲ直肠癌患者5年复发率比较的Meta分析结果
2.4 发表偏倚评估
2组所有患者的2、3及5年生存率，以及5年复发率的倒漏斗图结果均表明，大部分点基本位于倒漏斗的范围内，且基本对称于基线的两侧，故可以认为没有显著的发表偏倚，见图 10。但对Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的5年生存率和5年复发率而言，纳入的研究数量较少，故未做漏斗图以评价发表偏倚。
图10
示辅助化疗组和单纯手术组所有患者的2、3及5年生存率，以及5年复发率的倒漏斗图。10A：2年生存率；10B：3年生存率；10C：5年生存率；10D：5年复发率
3 讨论
近年来，结直肠癌的发病率逐年上升，严重威胁着患者的生命安全[2]。随着医疗技术的发展及新药的研发，直肠癌的治疗模式在过去的20年期间发生了很大的变化，从传统的外科根治术发展到现在的术前术后辅助化疗、放疗及手术联合的综合治疗。尤其是辅助化疗的应用，使得直肠癌根治性切除率有所提高。辅助化疗作为手术治疗的重要补充，可进一步消除手术无法切除的微小残留灶及微小转移灶（均小于0.2 mm），是国内进展期直肠癌术后最常用的辅助治疗手段之一。就进展期直肠癌的辅助化疗来讲，许多国家与机构认为可采用与结肠癌相同的化疗方案，但也不乏有持怀疑态度者[6]。
国内外相当多的研究中心将直肠癌与结肠癌同时进行研究，并将相关结局指标作为一个整体来进行报道，结果显示辅助化疗与单纯手术相比具有较好的疗效[18]。但是作为两种不同的恶性肿瘤，结肠癌和直肠癌的发病机理、手术方式、对化疗药物的敏感性等仍然存在很大的不同，所以将二者一并分析是不严谨的[19]。鉴于有关辅助化疗单独对直肠癌作用的研究较少，本研究仅纳入针对直肠癌术后行辅助化疗的随机对照研究。如研究合并有结肠癌，则只针对直肠癌提取相关结局指标数据并进行分析，从而使得研究更加合理。
本研究的Meta分析结果表明：对所有直肠癌患者而言，辅助化疗组的2、3及5年生存率均高于单纯手术组，而5年复发率低于单纯手术组；对Ⅱ期直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年生存率较高，5年复发率较低；对Ⅲ期直肠癌患者而言，辅助化疗组的5年复发率较低，但其5年生存率和单纯化疗组的差异需进一步研究。2组Ⅲ期直肠癌患者术后5年生存率的差异不大，分析原因可能为：①纳入研究的病例数较少；②患者其他基线水平不同，患者术前不同的检测指标可对其预后造成很大影响，如白蛋白水平、淋巴细胞计数、淋巴结转移数目等[20]；③个体针对化疗药物的耐药性问题是术后化疗失败的主要原因之一[21]。准确的肿瘤分期是指导治疗和影响预后的重要因素，其可以在术前帮助了解肿瘤的大概发展过程，对制定具体的治疗方案和评估其预后均具有重要帮助。一般认为，分期越高的直肠癌患者其预后越差。英国癌症研究中心（CRUK）[11]对1990年之前的研究进行归纳后认为，对直肠癌根治术前未行新辅助治疗的Ⅱ期及Ⅲ期直肠癌患者术后给予氟尿嘧啶类抗癌药，可以减少术后复发和转移。法国的治疗指南[22]推荐，对于Ⅲ期直肠癌患者给予以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，对于Ⅱ期直肠癌则不给予化疗。不容乐观的是，仅少量的研究报道了辅助化疗对不同分期直肠癌患者的疗效，而大多的研究并未做到这点，且容易陷入由分期造成的观察异质性这一怪圈。对于局部病灶可切除的Ⅲ期直肠癌患者给予辅助化疗可明显改善其总生存率[23]，之后口服药物卡培他滨的出现及XELOX方案的形成更是巩固了这一重要结论。Ⅱ期直肠癌患者行单纯手术后的预后差异较大，其5年生存率从70%到80%不等[24]。可以看出，Ⅱ期直肠癌是一个异质性很大的群体。《美国国立综合癌症网络（NCCN）结直肠癌治疗指南》不光推荐对Ⅲ期直肠癌行辅助化疗，对于那些存在高危因素，如分化较差，存在周围神经、血管等浸润，肿瘤穿透肠壁生长，存在肠梗阻或穿孔，检出淋巴结数目< 12枚以及切缘阳性或不确定的Ⅱ期直肠癌，也推荐术后给予化疗[25]。MOSAIC试验[26]结果表明，对于高危的Ⅱ期直肠癌，FOLFOX方案可提高其无瘤生存率。此外，有研究者[27]推荐对于预后不良的Ⅱ期直肠癌患者给予辅助化疗。台湾的一项研究[28]也表明，对术前癌胚抗原（CEA）> 5 ng/mL、因穿孔或梗阻而行急诊手术、淋巴管浸润及T4占位的高风险Ⅱ期结直肠癌患者，接受辅助化疗后的5年无瘤生存率可达87.3%。这些研究结论及指南均表明，Ⅱ期直肠癌患者接受辅助化疗在改善其预后方面是有意义的，与本研究所得结论相一致。
总之，笔者认为，不论是对Ⅲ期直肠癌患者还是对Ⅱ期直肠癌患者（特别是具高危因素者），行直肠根治术后均应给予适当的辅助化疗。本研究的局限之处在于所纳入的病例均为依直肠癌诊断标准并经病理学确诊的、且无远处转移的直肠癌患者，并未限定直肠癌的具体分期。另外，未分析不同化疗方案对直肠癌预后的影响，亦未对辅助化疗的安全性进行评价。因此，需开展更高质量的、更大样本量的、涉及最新化疗药物的多中心随机对照试验，以进一步评价直肠癌术后行辅助化疗的疗效。同时，关于辅助化疗联合分子靶向治疗、术前新辅助治疗+直肠癌根治术+辅助化疗以及术后辅助化疗+放疗的多中心随机对照试验也应大量开展，进而评价辅助化疗在MDT中的作用。
