引用本文： 王自强, 魏明天. 不可切除的Ⅳ期转移性结直肠癌无症状原发灶切除的价值. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(11): 1325-1328. doi: 10.7507/1007-9424.20140319 复制
结直肠癌确诊时约20%～25%的患者合并远处转移[1]。转移灶及原发灶的R0切除是Ⅳ期转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者获得长期生存的基础。但对于转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC，其原发灶是否手术及手术时机一直存在较大争议。对于合并肠梗阻、大出血、穿孔或即将发生肠梗阻等急性并发症的Ⅳ期mCRC患者，施行急诊或限期手术处理原发灶以缓解局部症状是必须的；但是对于原发灶无症状或仅有轻微症状者，是否手术及手术时机尚缺乏统一意见，“手术派”认为，Ⅳ期mCRC患者迟早会发生肠梗阻、穿孔、出血等并发症，主张预防性切除原发灶；“观察派”则认为，Ⅳ期mCRC患者预期生存时间短，预防性切除原发灶的手术相关风险高，总体收益弊大于利，主张治疗以化疗为主，待原发灶出现明显局部症状时再行手术。随着现代化疗药物的不断改进，靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗的使用，以及外科技术及介入技术的发展，使更多的不可切除或潜在可切除转移灶成功转化为可切除转移灶，从而达到“根治性切除”的治疗效果，使转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者的生存期有了明显延长，生存质量也得到显著提高。因此，现对原发灶无症状或仅有轻微症状而转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者原发灶切除的相关问题及相关领域的最新研究进展做一探讨。
1 原发灶切除对局部急性并发症控制的影响
多数外科医生主张对同时性不可切除的Ⅳ期mCRC患者的原发灶采取手术切除。美国国立癌症研究院（NCI）的监视、流行病学和最终结果（The surveillance，epidemiology and end-results，SEER）等数据库的大宗研究[2-5]报道，Ⅳ期mCRC的原发灶切除率达55%～77%。对于原发灶无症状且转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC行原发灶预防性切除的主要理由[6-8]在于：①可能减少未来肠道严重并发症如肠梗阻、出血、穿孔等的发生；②原发灶切除可能带来生存获益；③原发灶切除可能改善生活质量。一项荟萃分析[9]合并数据共2 296例行原发灶预防性切除患者中有413例（18%）发生了手术相关并发症，合并手术相关死亡率为4.7%（127/2 694）。英国的一份多中心数据[10]报道了1998～1999年间1 046例结直肠癌伴急性梗阻患者的早期结局指标，其中989例需要急诊行手术治疗，死亡率达15.7%。SEER数据库[11]汇总的Ⅳ期结肠癌伴急性梗阻手术组（281例）的30 d死亡率（18.5%）低于非手术组（723例，30.8%）。因此，一直以来，外科手术都作为不可切除的Ⅳ期mCRC的原发灶局部控制的一线处理方案，尤其在5-FU单药化疗时代[3]。单药化疗综合评价为临床完全缓解和部分缓解的合并有效率仅为20%左右，其对原发灶的症状控制效果亦差，未预防性切除原发灶的Ⅳ期mCRC的患者约20%（9%～29%）因结直肠癌局部并发症而需行紧急姑息性手术处理[7, 12]。
随着多药化疗方案标准的确立以及靶向药物的引入，联合用药如FOLFOX/FOLFIRI化疗方案对原发灶局部症状控制的客观有效率可超过50%，靶向药物治疗联合双药化疗（5-FU联合奥沙利铂或伊利替康）有效率则可超过60%，联合治疗对原发灶局部症状缓解率也能达到70%～80% [13-14]。联合化疗时代因原发灶并发症而需紧急手术处理的几率显著下降，文献[15-16]报道紧急手术率约7%（3%～22%）。基于人群的数据库资料[17]亦显示，12 553例Ⅳ期结肠癌中，仅约1 004例（8%）结肠癌发生肠梗阻，而其中仅281例（28.1%）需外科手术。亦有研究显示，预防性切除原发灶并不能杜绝后续治疗中肠梗阻的发生，预防性切除原发灶组的肠梗阻发生率与原发灶未切除组相当，如Tebbutt等[4]报道410例同时性Ⅳ期mCRC患者中原发灶切除组与未切除组肠梗阻发生率分别为13.2%及13.4%，尽管原发灶切除组患者的肠梗阻更多可通过保守治疗得到缓解，但将常规预防性切除原发灶作为一线治疗方案以预防后续治疗过程中可能发生的肠道局部并发症这一缺乏充分的循证学的依据，仅能使少数患者因此获益；且同时，外科手术带来的机体打击尤其是术后并发症的发生，可能显著推迟术后化疗开始的时间，导致转移病灶治疗的延迟。Nitzkorski等[18]报道了143例不可切除的Ⅳ期mCRC患者中有14例（9.8%）出现了与原发肿瘤相关并发症而需外科或内镜处理。因此，由于联合化疗带来更佳的局部控制效果，目前对于原发灶无症状的不可切除的Ⅳ期mCRC患者的治疗开始倾向于将化疗作为处理原发灶的一线方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[19]里也明确推荐，对于不可切除的Ⅳ期直肠癌患者原发灶的处理应避免采用根治性和毁损性手术来实现局部症状的控制，而推荐通过放化疗或短程放疗实现原发灶的局部症状控制。对于转移灶不可切除的无症状结肠癌，在多学科综合评估近期肠梗阻风险低的情况下宜优选初始强化化疗，化疗后评估转移灶是否可切除，对于能切除者可同期或者分期切除原发灶和转移灶；而对于转移灶仍不能切除者，可依据患者预期生命、瘤负荷、急性梗阻风险、患者手术耐受性综合评判是否切除原发灶。
与化疗不同，外科医生不得不评估原发灶预防性切除的手术相关风险及安全性。其中肠梗阻是不可切除的Ⅳ期mCRC患者最常见的并发症。近年文献[14-15]报道其发生率为3%～15.2%。尽管Tebbutt等[4]及Seo等[20]的研究提示，肠梗阻的发生与化疗前是否预防性切除原发灶无显著相关，但考虑到多数研究报道Ⅳ期mCRC患者发生肠梗阻的平均时间在确诊后7个月以内，有效预测肠梗阻发生的风险，避免化疗期间发生肠梗阻，对于是否优先采取全身化疗的治疗策略至关重要。遗憾的是，现今关于不可切除的Ⅳ期mCRC患者肠梗阻预测因素的研究鲜有阳性结果。Nitzkorski等[18]对97例未出现原发灶相关症状患者进行多因素分析结果显示，肿瘤位置、化疗方案等均不能预测原发灶未来相关并发症的发生。类似的结果也被另外一个团队的研究[21]证实：肿瘤位于左结肠，肠镜下发现如肿瘤环全周、接近肠梗阻、肠镜不能通过等均不能作为mCRC原发灶无症状者发生肠梗阻的预测因素。但也有文献提出，肠镜表现可预测肿瘤并发症如肠梗阻相关的晚期手术，2014年Matsumoto等[22]报道88例小样本研究结果显示，肠镜不能通过可作为后期手术的预测因素。SEER数据库[17]汇总了1991～2005年美国大于65岁Ⅳ期结肠癌患者发生肠梗阻的风险因素，结果显示，切除了原发灶的患者肠梗阻发生率（5.3%）比不切除者（9.1%）更低；肠梗阻的发生与黏液腺癌、肿瘤分化程度低、淋巴结分期晚、相对低龄等相关。由于人群数据资料缺乏辅助治疗、肠梗阻与化疗的时间关系等重要细节资料，这些结果难以用来准确指导手术优先或者化疗优先的治疗策略制定。进一步研究Ⅳ期mCRC患者发生肠梗阻的危险因素对治疗策略的制定具有重要指导意义，在此之前，通过多学科综合治疗专家讨论是决定是否预防性切除原发灶的最佳途径，对伴随轻微症状以及肠镜不能通过的患者在化疗开始前预防性切除原发灶是适宜的选择。
2 原发灶切除对生存的影响
2011年，Verhoef等[23]比较全面地汇总了26篇回顾性文献，对4 727例不可切除的Ⅳ期mCRC患者预防性切除原发灶与不切除原发灶的总体生存时间比较，除2篇文献外，多数文献均支持手术切除原发灶能够带来生存上的获益。Stillwell等[6]综述了1 062例Ⅳ期结直肠癌患者，发现手术切除原发灶组存在生存优势，2组中位生存期的标准化均数差为6个月，同时单纯化疗组发生急性肠道并发症的风险较姑息性手术组高7.3倍。人群大数据研究[17]的结果也支持Ⅳ期结直肠癌原发灶切除存在生存优势，原发灶切除组的生存时间较原发灶未切除组显著延长（中位生存期266 d比70 d，P＜0.001）。
Poultsides等[24]在2009年报道了233例Ⅳ期mCRC患者的生存时间与肿瘤部位、是否早期手术、肿瘤大小无关，且原发灶未切除患者后期行急诊手术的死亡率低，不会影响总生存时间。同样，Cochrane Library上的一项包含了1 086例大样本的荟萃分析[25]也显示原发灶切除组与非切除组（放化疗组）在2年总生存率和首次治疗后的并发症发生率方面差异均无统计学意义。
目前关于结直肠癌无症状不可切除Ⅳ期mCRC原发灶处理方案的对比研究较多，对生存影响的结果报道也不一致，其原因在于：由于不同年代对不可切除转移灶的定义差异、化疗方案不一致以及回顾性研究带来的患者选择偏颇等原因，手术切除原发灶是否确实带来生存获益目前尚不确切。有资料显示，良好匹配的病例中，原发灶切除并不能带来生存获益，如Yun等[26]报道416例Ⅳ期mCRC患者未行配对研究前，手术切除组的总生存存在优势，但当采用倾向评分匹配法将病例匹配为113对进行对照时，2组的5年生存率分别为4.9%及3.5%，相差不显著。由于缺乏前瞻性研究，原发灶切除后mCRC的生存获益很难归因于原发灶切除本身，选择的偏颇及根治性切除占一定比例，可能对结果造成巨大影响。
3 原发灶切除的时机
由于大量的回顾性研究显示，原发灶切除可能对原发灶无症状的不可切除的Ⅳ期mCRC患者带来生存获益，对于健康状况能耐受手术的患者在合适的时机施行原发灶切除是适宜的。
尽管从传统来看，多数的外科医生及化疗医生主张预先切除原发灶再行全身化疗，以避免化疗期间出现肠梗阻、出血、穿孔等急性并发症，这一担心也可为部分回顾性研究的数据所证实。Poultsides等[24]的研究结果提示，从化疗开始到外科干预时间平均为7个月，少部分患者的确在化疗期间需要手术干预，但预防性切除手术后恢复及术后并发症对全身治疗的延迟作用也可能带来转移灶的快速进展。Scheer等[27]荟萃分析7篇研究，850例患者分别优先接受化疗或手术为一线治疗，结果显示，当优先化疗时，有3篇提及了总并发症，发生率为23.2%～29%，其中在化疗期间出现急性肠梗阻的几率为13.9%（95% CI为9.6%～18.8%）、急性出血的几率为3.0%（95% CI为0.95%～6.0%）；而手术优先时，有4篇提及了总并发症，发生率为18.8%～47.0%，其中肠梗阻的几率为13.2%，出血的几率为1.5%～3.9%；两者在总体生存率上差异无统计学意义（8.2～22个月比14～23个月）。结果提示，尽管优先手术在预防急性并发症方面有微弱优势，但由于其仍然较高的并发症发生率，明显延迟全身治疗。现代化疗药物联合细胞毒性的奥沙利铂、伊立替康和靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗，已经把中位生存期从之前单药5-FU的少于1年延长至2年以上[28]。2014年ASCO会议上Venhook等[29]报道CALGB/SWOG 80405的最新结果显示，贝伐单抗＋化疗组总生存期为29.0个月，西妥昔单抗＋化疗组总生存期达29.9个月，联合化疗同时也提供了良好的原发灶控制，因而在化疗期间原发灶局部急性并发症风险小的情况下，优先考虑全身化疗是适宜的。
目前对于是否手术及手术时机仍存在争议，患者的具体治疗方案必须个体化。应在多学科综合治疗团队的指导下进行，综合考虑患者的预期生存时间（荷瘤量、转移部位、肿瘤标志物）、发生梗阻的几率（肠镜、轻微症状、结肠造影、生长方式）、手术相关风险性（年龄、体型、ASA、ECOG、局部分期）、患者的获益是否可弥补风险（有无转化可能、预期寿命延长）、有无其他替代方法（支架、介入栓塞）、先化疗或先手术（局部问题或全身问题突出）等。
4 小结
由于缺乏前瞻性RCT研究比较不可切除的Ⅳ期mCRC无症状原发灶的手术及非手术处理，很难有比较信服的结果指导临床工作。由于联合化疗尤其是靶向联合治疗的快速进展，不仅为不可切除的Ⅳ期mCRC患者带来更长的总生存时间，同时能提供更好的局部并发症控制。对近期肠梗阻风险小的不可切除的Ⅳ期mCRC应优先考虑全身化疗。而对肿瘤负荷相对较小、患者手术耐受性好及手术并发症能得到良好控制的条件下，积极开展原发灶的切除，可能为不可切除的Ⅳ期mCRC患者带来更好的长期疗效及生活质量。多学科综合治疗讨论是当前制定不可切除的Ⅳ期mCRC患者治疗策略的最佳途径。相关领域正在进行的前瞻性研究NCT01606098及ACTRN12609000680268有希望能回答其中的部分问题。
结直肠癌确诊时约20%～25%的患者合并远处转移[1]。转移灶及原发灶的R0切除是Ⅳ期转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者获得长期生存的基础。但对于转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC，其原发灶是否手术及手术时机一直存在较大争议。对于合并肠梗阻、大出血、穿孔或即将发生肠梗阻等急性并发症的Ⅳ期mCRC患者，施行急诊或限期手术处理原发灶以缓解局部症状是必须的；但是对于原发灶无症状或仅有轻微症状者，是否手术及手术时机尚缺乏统一意见，“手术派”认为，Ⅳ期mCRC患者迟早会发生肠梗阻、穿孔、出血等并发症，主张预防性切除原发灶；“观察派”则认为，Ⅳ期mCRC患者预期生存时间短，预防性切除原发灶的手术相关风险高，总体收益弊大于利，主张治疗以化疗为主，待原发灶出现明显局部症状时再行手术。随着现代化疗药物的不断改进，靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗的使用，以及外科技术及介入技术的发展，使更多的不可切除或潜在可切除转移灶成功转化为可切除转移灶，从而达到“根治性切除”的治疗效果，使转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者的生存期有了明显延长，生存质量也得到显著提高。因此，现对原发灶无症状或仅有轻微症状而转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC患者原发灶切除的相关问题及相关领域的最新研究进展做一探讨。
1 原发灶切除对局部急性并发症控制的影响
多数外科医生主张对同时性不可切除的Ⅳ期mCRC患者的原发灶采取手术切除。美国国立癌症研究院（NCI）的监视、流行病学和最终结果（The surveillance，epidemiology and end-results，SEER）等数据库的大宗研究[2-5]报道，Ⅳ期mCRC的原发灶切除率达55%～77%。对于原发灶无症状且转移灶不可切除的Ⅳ期mCRC行原发灶预防性切除的主要理由[6-8]在于：①可能减少未来肠道严重并发症如肠梗阻、出血、穿孔等的发生；②原发灶切除可能带来生存获益；③原发灶切除可能改善生活质量。一项荟萃分析[9]合并数据共2 296例行原发灶预防性切除患者中有413例（18%）发生了手术相关并发症，合并手术相关死亡率为4.7%（127/2 694）。英国的一份多中心数据[10]报道了1998～1999年间1 046例结直肠癌伴急性梗阻患者的早期结局指标，其中989例需要急诊行手术治疗，死亡率达15.7%。SEER数据库[11]汇总的Ⅳ期结肠癌伴急性梗阻手术组（281例）的30 d死亡率（18.5%）低于非手术组（723例，30.8%）。因此，一直以来，外科手术都作为不可切除的Ⅳ期mCRC的原发灶局部控制的一线处理方案，尤其在5-FU单药化疗时代[3]。单药化疗综合评价为临床完全缓解和部分缓解的合并有效率仅为20%左右，其对原发灶的症状控制效果亦差，未预防性切除原发灶的Ⅳ期mCRC的患者约20%（9%～29%）因结直肠癌局部并发症而需行紧急姑息性手术处理[7, 12]。
随着多药化疗方案标准的确立以及靶向药物的引入，联合用药如FOLFOX/FOLFIRI化疗方案对原发灶局部症状控制的客观有效率可超过50%，靶向药物治疗联合双药化疗（5-FU联合奥沙利铂或伊利替康）有效率则可超过60%，联合治疗对原发灶局部症状缓解率也能达到70%～80% [13-14]。联合化疗时代因原发灶并发症而需紧急手术处理的几率显著下降，文献[15-16]报道紧急手术率约7%（3%～22%）。基于人群的数据库资料[17]亦显示，12 553例Ⅳ期结肠癌中，仅约1 004例（8%）结肠癌发生肠梗阻，而其中仅281例（28.1%）需外科手术。亦有研究显示，预防性切除原发灶并不能杜绝后续治疗中肠梗阻的发生，预防性切除原发灶组的肠梗阻发生率与原发灶未切除组相当，如Tebbutt等[4]报道410例同时性Ⅳ期mCRC患者中原发灶切除组与未切除组肠梗阻发生率分别为13.2%及13.4%，尽管原发灶切除组患者的肠梗阻更多可通过保守治疗得到缓解，但将常规预防性切除原发灶作为一线治疗方案以预防后续治疗过程中可能发生的肠道局部并发症这一缺乏充分的循证学的依据，仅能使少数患者因此获益；且同时，外科手术带来的机体打击尤其是术后并发症的发生，可能显著推迟术后化疗开始的时间，导致转移病灶治疗的延迟。Nitzkorski等[18]报道了143例不可切除的Ⅳ期mCRC患者中有14例（9.8%）出现了与原发肿瘤相关并发症而需外科或内镜处理。因此，由于联合化疗带来更佳的局部控制效果，目前对于原发灶无症状的不可切除的Ⅳ期mCRC患者的治疗开始倾向于将化疗作为处理原发灶的一线方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[19]里也明确推荐，对于不可切除的Ⅳ期直肠癌患者原发灶的处理应避免采用根治性和毁损性手术来实现局部症状的控制，而推荐通过放化疗或短程放疗实现原发灶的局部症状控制。对于转移灶不可切除的无症状结肠癌，在多学科综合评估近期肠梗阻风险低的情况下宜优选初始强化化疗，化疗后评估转移灶是否可切除，对于能切除者可同期或者分期切除原发灶和转移灶；而对于转移灶仍不能切除者，可依据患者预期生命、瘤负荷、急性梗阻风险、患者手术耐受性综合评判是否切除原发灶。
与化疗不同，外科医生不得不评估原发灶预防性切除的手术相关风险及安全性。其中肠梗阻是不可切除的Ⅳ期mCRC患者最常见的并发症。近年文献[14-15]报道其发生率为3%～15.2%。尽管Tebbutt等[4]及Seo等[20]的研究提示，肠梗阻的发生与化疗前是否预防性切除原发灶无显著相关，但考虑到多数研究报道Ⅳ期mCRC患者发生肠梗阻的平均时间在确诊后7个月以内，有效预测肠梗阻发生的风险，避免化疗期间发生肠梗阻，对于是否优先采取全身化疗的治疗策略至关重要。遗憾的是，现今关于不可切除的Ⅳ期mCRC患者肠梗阻预测因素的研究鲜有阳性结果。Nitzkorski等[18]对97例未出现原发灶相关症状患者进行多因素分析结果显示，肿瘤位置、化疗方案等均不能预测原发灶未来相关并发症的发生。类似的结果也被另外一个团队的研究[21]证实：肿瘤位于左结肠，肠镜下发现如肿瘤环全周、接近肠梗阻、肠镜不能通过等均不能作为mCRC原发灶无症状者发生肠梗阻的预测因素。但也有文献提出，肠镜表现可预测肿瘤并发症如肠梗阻相关的晚期手术，2014年Matsumoto等[22]报道88例小样本研究结果显示，肠镜不能通过可作为后期手术的预测因素。SEER数据库[17]汇总了1991～2005年美国大于65岁Ⅳ期结肠癌患者发生肠梗阻的风险因素，结果显示，切除了原发灶的患者肠梗阻发生率（5.3%）比不切除者（9.1%）更低；肠梗阻的发生与黏液腺癌、肿瘤分化程度低、淋巴结分期晚、相对低龄等相关。由于人群数据资料缺乏辅助治疗、肠梗阻与化疗的时间关系等重要细节资料，这些结果难以用来准确指导手术优先或者化疗优先的治疗策略制定。进一步研究Ⅳ期mCRC患者发生肠梗阻的危险因素对治疗策略的制定具有重要指导意义，在此之前，通过多学科综合治疗专家讨论是决定是否预防性切除原发灶的最佳途径，对伴随轻微症状以及肠镜不能通过的患者在化疗开始前预防性切除原发灶是适宜的选择。
2 原发灶切除对生存的影响
2011年，Verhoef等[23]比较全面地汇总了26篇回顾性文献，对4 727例不可切除的Ⅳ期mCRC患者预防性切除原发灶与不切除原发灶的总体生存时间比较，除2篇文献外，多数文献均支持手术切除原发灶能够带来生存上的获益。Stillwell等[6]综述了1 062例Ⅳ期结直肠癌患者，发现手术切除原发灶组存在生存优势，2组中位生存期的标准化均数差为6个月，同时单纯化疗组发生急性肠道并发症的风险较姑息性手术组高7.3倍。人群大数据研究[17]的结果也支持Ⅳ期结直肠癌原发灶切除存在生存优势，原发灶切除组的生存时间较原发灶未切除组显著延长（中位生存期266 d比70 d，P＜0.001）。
Poultsides等[24]在2009年报道了233例Ⅳ期mCRC患者的生存时间与肿瘤部位、是否早期手术、肿瘤大小无关，且原发灶未切除患者后期行急诊手术的死亡率低，不会影响总生存时间。同样，Cochrane Library上的一项包含了1 086例大样本的荟萃分析[25]也显示原发灶切除组与非切除组（放化疗组）在2年总生存率和首次治疗后的并发症发生率方面差异均无统计学意义。
目前关于结直肠癌无症状不可切除Ⅳ期mCRC原发灶处理方案的对比研究较多，对生存影响的结果报道也不一致，其原因在于：由于不同年代对不可切除转移灶的定义差异、化疗方案不一致以及回顾性研究带来的患者选择偏颇等原因，手术切除原发灶是否确实带来生存获益目前尚不确切。有资料显示，良好匹配的病例中，原发灶切除并不能带来生存获益，如Yun等[26]报道416例Ⅳ期mCRC患者未行配对研究前，手术切除组的总生存存在优势，但当采用倾向评分匹配法将病例匹配为113对进行对照时，2组的5年生存率分别为4.9%及3.5%，相差不显著。由于缺乏前瞻性研究，原发灶切除后mCRC的生存获益很难归因于原发灶切除本身，选择的偏颇及根治性切除占一定比例，可能对结果造成巨大影响。
3 原发灶切除的时机
由于大量的回顾性研究显示，原发灶切除可能对原发灶无症状的不可切除的Ⅳ期mCRC患者带来生存获益，对于健康状况能耐受手术的患者在合适的时机施行原发灶切除是适宜的。
尽管从传统来看，多数的外科医生及化疗医生主张预先切除原发灶再行全身化疗，以避免化疗期间出现肠梗阻、出血、穿孔等急性并发症，这一担心也可为部分回顾性研究的数据所证实。Poultsides等[24]的研究结果提示，从化疗开始到外科干预时间平均为7个月，少部分患者的确在化疗期间需要手术干预，但预防性切除手术后恢复及术后并发症对全身治疗的延迟作用也可能带来转移灶的快速进展。Scheer等[27]荟萃分析7篇研究，850例患者分别优先接受化疗或手术为一线治疗，结果显示，当优先化疗时，有3篇提及了总并发症，发生率为23.2%～29%，其中在化疗期间出现急性肠梗阻的几率为13.9%（95% CI为9.6%～18.8%）、急性出血的几率为3.0%（95% CI为0.95%～6.0%）；而手术优先时，有4篇提及了总并发症，发生率为18.8%～47.0%，其中肠梗阻的几率为13.2%，出血的几率为1.5%～3.9%；两者在总体生存率上差异无统计学意义（8.2～22个月比14～23个月）。结果提示，尽管优先手术在预防急性并发症方面有微弱优势，但由于其仍然较高的并发症发生率，明显延迟全身治疗。现代化疗药物联合细胞毒性的奥沙利铂、伊立替康和靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗，已经把中位生存期从之前单药5-FU的少于1年延长至2年以上[28]。2014年ASCO会议上Venhook等[29]报道CALGB/SWOG 80405的最新结果显示，贝伐单抗＋化疗组总生存期为29.0个月，西妥昔单抗＋化疗组总生存期达29.9个月，联合化疗同时也提供了良好的原发灶控制，因而在化疗期间原发灶局部急性并发症风险小的情况下，优先考虑全身化疗是适宜的。
目前对于是否手术及手术时机仍存在争议，患者的具体治疗方案必须个体化。应在多学科综合治疗团队的指导下进行，综合考虑患者的预期生存时间（荷瘤量、转移部位、肿瘤标志物）、发生梗阻的几率（肠镜、轻微症状、结肠造影、生长方式）、手术相关风险性（年龄、体型、ASA、ECOG、局部分期）、患者的获益是否可弥补风险（有无转化可能、预期寿命延长）、有无其他替代方法（支架、介入栓塞）、先化疗或先手术（局部问题或全身问题突出）等。
4 小结
由于缺乏前瞻性RCT研究比较不可切除的Ⅳ期mCRC无症状原发灶的手术及非手术处理，很难有比较信服的结果指导临床工作。由于联合化疗尤其是靶向联合治疗的快速进展，不仅为不可切除的Ⅳ期mCRC患者带来更长的总生存时间，同时能提供更好的局部并发症控制。对近期肠梗阻风险小的不可切除的Ⅳ期mCRC应优先考虑全身化疗。而对肿瘤负荷相对较小、患者手术耐受性好及手术并发症能得到良好控制的条件下，积极开展原发灶的切除，可能为不可切除的Ⅳ期mCRC患者带来更好的长期疗效及生活质量。多学科综合治疗讨论是当前制定不可切除的Ⅳ期mCRC患者治疗策略的最佳途径。相关领域正在进行的前瞻性研究NCT01606098及ACTRN12609000680268有希望能回答其中的部分问题。