引用本文： 曹锋, 李非. 胃肠道间质瘤伊马替尼术前治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(7): 925-929. doi: 10.7507/1007-9424.20140222 复制
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道常见的间叶源性肿瘤。过去20年，由于诊断技术的进步，GIST发病率上升了25倍。美国SEER数据库的资料[1]显示，GIST发病率从1992年的0.028/10万上升至0.688/10万，占消化道间叶性肿瘤的比例从6%上升至82%。1998年，Hirota等[2]发现，c-kit基因功能获得性突变与GIST的发生有关；2003年Heinrich等[3]和Hirota等[4]证实，血小板源性生长因子-α（PDGFR-α）功能获得性突变亦是导致GIST发生的重要因素，从而为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的治疗奠定了理论基础。总体而言，伊马替尼治疗GIST的有效率可达80%，成为目前高复发风险GIST的术后标准治疗[5-11]。现就GIST伊马替尼的术前治疗进展作一简要综述。
1 伊马替尼作用机理及术前治疗的目的
GIST的发生与KIT及PDGFR-α基因突变有关[12]。KIT和PDGFR-α基因定位于染色体4q12上，主要编码酪氨酸激酶Ⅲ型的跨膜受体，配体包括干细胞因子（SCF）和血小板源性生长因子（PDGF），跨膜受体的结构与KIT和PDGF相似。配体通过和受体结合，使受体形成二聚体，酪氨酸激酶自身磷酸化，导致KIT/PDGRF-α底物PI3K/Akt、Ras/MAPK及JAK/STAT活化，从而导致细胞周期的激活、细胞增殖和凋亡受阻[13]。伊马替尼属于苯胺嘧啶衍生物，是一种口服给药的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其能竞争性地与ATP结合，阻断KIT将基质蛋白磷酸盐从ATP转化成酪氨酸残基，进而阻断KIT介导的信号转换。伊马替尼除可抑制GIST细胞的增长外，还可促进GIST细胞凋亡，抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信号转导通路。
在伊马替尼应用于GIST的治疗之前，进展期肿瘤的预后很差。手术治疗不但创伤大，且常不能获得R0切除；而传统的化放疗疗效很差，有效率不足10%，总体生存时间不足9个月。伊马替尼术前治疗进展期GIST的目的在于[14]：①有效减小肿瘤体积，缩小手术范围，最大程度地保留器官功能，提高患者术后生存质量；②减少术中破裂出血及医源性播散可能性；③清除血循环中的肿瘤细胞，减少术后复发转移的可能；④因存在原发耐药病例，术前治疗可以发现这部分病例，并预估手术疗效。
2 伊马替尼术前治疗进展期或转移性GIST的疗效
同多数新药一样，伊马替尼术前治疗进展期GIST的疗效和安全性首先由一系列个案报道及回顾性研究揭示。Andtbacka等[15]对46例局部进展或转移性GIST（局部进展11例，转移GIST 35例）的研究后发现，11例局部进展期GIST伊马替尼中位治疗11.9个月后均获R0切除，术后中位随访时间19.5个月，无病生存率（DFS）达91%（10/11）；35例转移性GIST，31%（11/35）获R0切除，中位随访时间30.7个月，无死亡病例。DeMatteo等[16]对40例转移性GIST首先使用伊马替尼治疗，起初总体有效率达98%（39/40），治疗15个月后依然有效的20例患者，1年及2年DFS为70%和61%，2年的总体生存率（OS）可达100%。最近，Rutkowski等[17]回顾了10个EORTC软组织与骨肉瘤中心的数据，161例局部进展期GIST在接受40周的伊马替尼术前治疗后，83%的患者获得R0切除，5年DFS达65%，中位OS为104个月。
有关伊马替尼术前治疗进展期GIST的前瞻性研究较少。2009年，Eisenberg等[18]报道了RTOG 0132/ACRIN 6665研究结果，63例局部进展或转移性GIST患者术前接受600 mg/d的伊马替尼治疗8～12周，52例（局部进展30例，复发或转移GIST 22例）可分析的数据显示，局部进展及复发转移性者的总体有效率分别为90%和96%，2年无进展生存率（PFS）分别为83%及77%，2年OS分别为93%及91%。最近，RTOG 0132的长期随访结果显示，对局部进展及复发转移性GIST，5年PFS分别为57%及30%，5年OS分别为77%及68%[19]。Hohenberger等[20]对36例局部进展或复发性GIST行伊马替尼术前治疗后发现，33例患者完成11个月治疗，肿瘤直径从10.5 cm缩小至5.5 cm，28例（85%）获R0切除，5/6不可切除者获得手术机会，84%（21/25）的患者缩小了手术范围。对一项Ⅲ期（BFR14）研究[21]中行伊马替尼（400 mg/d）术前治疗的25例患者的分析发现（中位治疗时间7.3个月），36%的患者获得手术切除机会，并显著延长了生存时间，经术后辅助治疗，3年PFS及OS可达67%及89%。另一项Ⅱ期临床研究[22]（MDACC ID03-0023）显示，19例GIST患者术前给予短程伊马替尼治疗（3 d、5 d或7 d）可降低肿瘤代谢水平并减少肿瘤血流，诱导肿瘤细胞凋亡，术后继续给予600 mg/d伊马替尼辅助治疗，患者1和2年的DFS可达94%及87%。有关伊马替尼术前治疗GIST的疗效总结见表 1（不包括个案报道）。
表1
伊马替尼术前治疗进展期GIST的主要研究结果
Table1.
Results of main researchs on imatinib preoperative treatment for advanced GIST
3 伊马替尼治疗的不良反应
伊马替尼治疗的不良反应主要由于KIT及PDGFR-α下游信号通路受阻断导致的细胞功能障碍而引起。其中非血液学不良反应主要包括：水肿、恶心、腹泻、乏力、皮炎及皮疹，多为1～2级不良反应，无需停药或减量[25-26]。有5%使用伊马替尼者可出现胃肠道和肿瘤出血，虽出现概率较低却是最严重的不良事件，出血情况的发生可能因伊马替尼导致肿瘤迅速变形坏死所致，多发生在巨大GIST患者中。伊马替尼治疗的血液学不良反应主要为贫血及血小板减少，其发生率约8.8%和4.8%。对3～4级的中性粒细胞减少和血小板减少者，需暂停治疗直至指标缓解（中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L），然后以一半剂量重新开始治疗，在患者能够耐受的情况下逐渐恢复至正常治疗剂量。随着伊马替尼临床使用的逐渐增多，包括视盘水肿，视网膜新生血管及胃窦血管曲张在内的一些少见的不良反应已有报道[27-29]。
4 指南对伊马替尼术前治疗的推荐
2012年第2版NCCN指南[30]推荐，对虽可完整切除肿瘤但手术有较大风险的GIST患者进行术前治疗，不可切除或已发生远处转移的患者也可考虑给予伊马替尼治疗以获得手术的可能性。伊马替尼术前治疗的初始剂量为400 mg/d，若出现疾病进展，可加量至800 mg/d；对于明确KIT基因第9外显子突变的患者可根据患者的治疗反应将初始剂量调整为800 mg/d。术前治疗开始前应获得明确的病理学诊断，考虑到肿瘤播散的可能性，内镜下经消化道穿刺活检应首先考虑，经皮穿刺活检适用于已经发生转移的患者。由于资料有限，NCCN指南未对术前治疗的时限做出明确的推荐。虽然伊马替尼术前治疗的有效性及安全性已得到认可，但现有的研究结果显示，术前治疗并不能带来OS的改善，故该指南建议术前治疗应重视个体差异，重视个体化的治疗方案。
2012年，欧洲肿瘤医师协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新了GIST诊治指南[31]。更新后的指南推荐，对难以施行R0切除患者、可通过术前减瘤缩小手术范围患者或可通过术前减瘤提高手术安全性患者实行术前治疗。手术前，应争取使治疗效果达到最大程度，通常需要6～12个月的治疗。同NCCN指南一样，ESMO也认为术前治疗开始前获得确切的病理学诊断是必要的，并认为应进行必要的基因突变分析以排除伊马替尼治疗不敏感的病例（如PDGFR-αD842V突变）。有关术前停药的时间，ESMO未获得一致的意见，但认为停药3 d即可安全地进行手术，手术后患者恢复后应及时开始术后治疗。
2011年，CSCO胃肠间质瘤专家委员会更新了我国的GIST诊疗专家共识[32]，认为：①术前估计难以达到R0切除；②肿瘤体积巨大（直径＞10 cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；③特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；④肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率和死亡率较高；⑤估计需要进行多脏器联合切除手术者均可考虑行伊马替尼术前治疗。术前治疗时间应在最大治疗受益与出现继发耐药间寻求最佳平衡。虽然治疗受益可能随着时间延长而增加，但盲目地延长术前治疗时间极有可能导致耐药，进而错失最佳的手术时机。CSCO并未对最佳治疗时间获得一致的意见，但认为术前治疗6个月后是较为合适的手术时机。治疗期间应每3个月使用Choi标准或参考RECIST标准进行疗效评价。肿瘤进展或转变为可切除者应及时手术。CSCO指南建议：术前治疗停药1周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复，应尽快进行术后药物治疗。
5 术前伊马替尼的个体化治疗
术前个体化治疗的目的是通过测定患者的基因突变类型，采取合适的治疗药物和治疗疗程，以获得最大的治疗收益，减少对伊马替尼原发耐药的可能。目前，对GIST常见突变类型的检测包括c-kit基因第9、11、13及17外显子和PDGFR-α第12、14及18外显子。多项研究[33-34]已经证实，伊马替尼治疗c-kit第11外显子突变的GIST患者疗效优于第9外显子突变者。因此，NCCN指南建议对第9外显子突变的患者术前治疗剂量应增加至800 mg/d。我国的数据显示，伊马替尼600 mg/d与800 mg/d可获得相似的治疗效果，但不良反应显著减少[35]，因此笔者认为，600 mg/d可能是外显子9突变患者合适的术前治疗剂量。PDGFR-α突变对伊马替尼疗效的影响目前所知甚少，但有研究[34]显示，PDGFR-α第18外显子D842V突变可能导致对伊马替尼的原发耐药。伊马替尼术前治疗的持续时间取决于两个因素：①伊马替尼术前治疗何时取得最大的治疗效果；②不同突变类型的GIST肿瘤PFS有多长。目前并没有关于伊马替尼术前治疗时间的直接对比研究。现有对GIST总体研究[18-19, 21]显示，术前治疗2～12个月均能获得良好的PFS结局。目前情况下，应重视对治疗效果的检测，每3个月行影像学检查以及时评估肿瘤的状态。Heinrich等[34]的研究显示，不同基因突变类型与患者肿瘤进展时间显著相关，第11、9及c-kit野生型患者肿瘤进展时间分别为24.7、16.7及12.8个月。故术前治疗不应超过此时限[19]。
综上所述，相较于术后辅助治疗，伊马替尼术前治疗GIST的资料依然有限，仍有很多问题亟待解决。随着对GIST基因分型研究的进一步深入，临床资料的不断积累，伊马替尼术前治疗GIST必将得到进一步的完善。
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道常见的间叶源性肿瘤。过去20年，由于诊断技术的进步，GIST发病率上升了25倍。美国SEER数据库的资料[1]显示，GIST发病率从1992年的0.028/10万上升至0.688/10万，占消化道间叶性肿瘤的比例从6%上升至82%。1998年，Hirota等[2]发现，c-kit基因功能获得性突变与GIST的发生有关；2003年Heinrich等[3]和Hirota等[4]证实，血小板源性生长因子-α（PDGFR-α）功能获得性突变亦是导致GIST发生的重要因素，从而为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的治疗奠定了理论基础。总体而言，伊马替尼治疗GIST的有效率可达80%，成为目前高复发风险GIST的术后标准治疗[5-11]。现就GIST伊马替尼的术前治疗进展作一简要综述。
1 伊马替尼作用机理及术前治疗的目的
GIST的发生与KIT及PDGFR-α基因突变有关[12]。KIT和PDGFR-α基因定位于染色体4q12上，主要编码酪氨酸激酶Ⅲ型的跨膜受体，配体包括干细胞因子（SCF）和血小板源性生长因子（PDGF），跨膜受体的结构与KIT和PDGF相似。配体通过和受体结合，使受体形成二聚体，酪氨酸激酶自身磷酸化，导致KIT/PDGRF-α底物PI3K/Akt、Ras/MAPK及JAK/STAT活化，从而导致细胞周期的激活、细胞增殖和凋亡受阻[13]。伊马替尼属于苯胺嘧啶衍生物，是一种口服给药的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其能竞争性地与ATP结合，阻断KIT将基质蛋白磷酸盐从ATP转化成酪氨酸残基，进而阻断KIT介导的信号转换。伊马替尼除可抑制GIST细胞的增长外，还可促进GIST细胞凋亡，抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信号转导通路。
在伊马替尼应用于GIST的治疗之前，进展期肿瘤的预后很差。手术治疗不但创伤大，且常不能获得R0切除；而传统的化放疗疗效很差，有效率不足10%，总体生存时间不足9个月。伊马替尼术前治疗进展期GIST的目的在于[14]：①有效减小肿瘤体积，缩小手术范围，最大程度地保留器官功能，提高患者术后生存质量；②减少术中破裂出血及医源性播散可能性；③清除血循环中的肿瘤细胞，减少术后复发转移的可能；④因存在原发耐药病例，术前治疗可以发现这部分病例，并预估手术疗效。
2 伊马替尼术前治疗进展期或转移性GIST的疗效
同多数新药一样，伊马替尼术前治疗进展期GIST的疗效和安全性首先由一系列个案报道及回顾性研究揭示。Andtbacka等[15]对46例局部进展或转移性GIST（局部进展11例，转移GIST 35例）的研究后发现，11例局部进展期GIST伊马替尼中位治疗11.9个月后均获R0切除，术后中位随访时间19.5个月，无病生存率（DFS）达91%（10/11）；35例转移性GIST，31%（11/35）获R0切除，中位随访时间30.7个月，无死亡病例。DeMatteo等[16]对40例转移性GIST首先使用伊马替尼治疗，起初总体有效率达98%（39/40），治疗15个月后依然有效的20例患者，1年及2年DFS为70%和61%，2年的总体生存率（OS）可达100%。最近，Rutkowski等[17]回顾了10个EORTC软组织与骨肉瘤中心的数据，161例局部进展期GIST在接受40周的伊马替尼术前治疗后，83%的患者获得R0切除，5年DFS达65%，中位OS为104个月。
有关伊马替尼术前治疗进展期GIST的前瞻性研究较少。2009年，Eisenberg等[18]报道了RTOG 0132/ACRIN 6665研究结果，63例局部进展或转移性GIST患者术前接受600 mg/d的伊马替尼治疗8～12周，52例（局部进展30例，复发或转移GIST 22例）可分析的数据显示，局部进展及复发转移性者的总体有效率分别为90%和96%，2年无进展生存率（PFS）分别为83%及77%，2年OS分别为93%及91%。最近，RTOG 0132的长期随访结果显示，对局部进展及复发转移性GIST，5年PFS分别为57%及30%，5年OS分别为77%及68%[19]。Hohenberger等[20]对36例局部进展或复发性GIST行伊马替尼术前治疗后发现，33例患者完成11个月治疗，肿瘤直径从10.5 cm缩小至5.5 cm，28例（85%）获R0切除，5/6不可切除者获得手术机会，84%（21/25）的患者缩小了手术范围。对一项Ⅲ期（BFR14）研究[21]中行伊马替尼（400 mg/d）术前治疗的25例患者的分析发现（中位治疗时间7.3个月），36%的患者获得手术切除机会，并显著延长了生存时间，经术后辅助治疗，3年PFS及OS可达67%及89%。另一项Ⅱ期临床研究[22]（MDACC ID03-0023）显示，19例GIST患者术前给予短程伊马替尼治疗（3 d、5 d或7 d）可降低肿瘤代谢水平并减少肿瘤血流，诱导肿瘤细胞凋亡，术后继续给予600 mg/d伊马替尼辅助治疗，患者1和2年的DFS可达94%及87%。有关伊马替尼术前治疗GIST的疗效总结见表 1（不包括个案报道）。
表1
伊马替尼术前治疗进展期GIST的主要研究结果
Table1.
Results of main researchs on imatinib preoperative treatment for advanced GIST
3 伊马替尼治疗的不良反应
伊马替尼治疗的不良反应主要由于KIT及PDGFR-α下游信号通路受阻断导致的细胞功能障碍而引起。其中非血液学不良反应主要包括：水肿、恶心、腹泻、乏力、皮炎及皮疹，多为1～2级不良反应，无需停药或减量[25-26]。有5%使用伊马替尼者可出现胃肠道和肿瘤出血，虽出现概率较低却是最严重的不良事件，出血情况的发生可能因伊马替尼导致肿瘤迅速变形坏死所致，多发生在巨大GIST患者中。伊马替尼治疗的血液学不良反应主要为贫血及血小板减少，其发生率约8.8%和4.8%。对3～4级的中性粒细胞减少和血小板减少者，需暂停治疗直至指标缓解（中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L），然后以一半剂量重新开始治疗，在患者能够耐受的情况下逐渐恢复至正常治疗剂量。随着伊马替尼临床使用的逐渐增多，包括视盘水肿，视网膜新生血管及胃窦血管曲张在内的一些少见的不良反应已有报道[27-29]。
4 指南对伊马替尼术前治疗的推荐
2012年第2版NCCN指南[30]推荐，对虽可完整切除肿瘤但手术有较大风险的GIST患者进行术前治疗，不可切除或已发生远处转移的患者也可考虑给予伊马替尼治疗以获得手术的可能性。伊马替尼术前治疗的初始剂量为400 mg/d，若出现疾病进展，可加量至800 mg/d；对于明确KIT基因第9外显子突变的患者可根据患者的治疗反应将初始剂量调整为800 mg/d。术前治疗开始前应获得明确的病理学诊断，考虑到肿瘤播散的可能性，内镜下经消化道穿刺活检应首先考虑，经皮穿刺活检适用于已经发生转移的患者。由于资料有限，NCCN指南未对术前治疗的时限做出明确的推荐。虽然伊马替尼术前治疗的有效性及安全性已得到认可，但现有的研究结果显示，术前治疗并不能带来OS的改善，故该指南建议术前治疗应重视个体差异，重视个体化的治疗方案。
2012年，欧洲肿瘤医师协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新了GIST诊治指南[31]。更新后的指南推荐，对难以施行R0切除患者、可通过术前减瘤缩小手术范围患者或可通过术前减瘤提高手术安全性患者实行术前治疗。手术前，应争取使治疗效果达到最大程度，通常需要6～12个月的治疗。同NCCN指南一样，ESMO也认为术前治疗开始前获得确切的病理学诊断是必要的，并认为应进行必要的基因突变分析以排除伊马替尼治疗不敏感的病例（如PDGFR-αD842V突变）。有关术前停药的时间，ESMO未获得一致的意见，但认为停药3 d即可安全地进行手术，手术后患者恢复后应及时开始术后治疗。
2011年，CSCO胃肠间质瘤专家委员会更新了我国的GIST诊疗专家共识[32]，认为：①术前估计难以达到R0切除；②肿瘤体积巨大（直径＞10 cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；③特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；④肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率和死亡率较高；⑤估计需要进行多脏器联合切除手术者均可考虑行伊马替尼术前治疗。术前治疗时间应在最大治疗受益与出现继发耐药间寻求最佳平衡。虽然治疗受益可能随着时间延长而增加，但盲目地延长术前治疗时间极有可能导致耐药，进而错失最佳的手术时机。CSCO并未对最佳治疗时间获得一致的意见，但认为术前治疗6个月后是较为合适的手术时机。治疗期间应每3个月使用Choi标准或参考RECIST标准进行疗效评价。肿瘤进展或转变为可切除者应及时手术。CSCO指南建议：术前治疗停药1周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复，应尽快进行术后药物治疗。
5 术前伊马替尼的个体化治疗
术前个体化治疗的目的是通过测定患者的基因突变类型，采取合适的治疗药物和治疗疗程，以获得最大的治疗收益，减少对伊马替尼原发耐药的可能。目前，对GIST常见突变类型的检测包括c-kit基因第9、11、13及17外显子和PDGFR-α第12、14及18外显子。多项研究[33-34]已经证实，伊马替尼治疗c-kit第11外显子突变的GIST患者疗效优于第9外显子突变者。因此，NCCN指南建议对第9外显子突变的患者术前治疗剂量应增加至800 mg/d。我国的数据显示，伊马替尼600 mg/d与800 mg/d可获得相似的治疗效果，但不良反应显著减少[35]，因此笔者认为，600 mg/d可能是外显子9突变患者合适的术前治疗剂量。PDGFR-α突变对伊马替尼疗效的影响目前所知甚少，但有研究[34]显示，PDGFR-α第18外显子D842V突变可能导致对伊马替尼的原发耐药。伊马替尼术前治疗的持续时间取决于两个因素：①伊马替尼术前治疗何时取得最大的治疗效果；②不同突变类型的GIST肿瘤PFS有多长。目前并没有关于伊马替尼术前治疗时间的直接对比研究。现有对GIST总体研究[18-19, 21]显示，术前治疗2～12个月均能获得良好的PFS结局。目前情况下，应重视对治疗效果的检测，每3个月行影像学检查以及时评估肿瘤的状态。Heinrich等[34]的研究显示，不同基因突变类型与患者肿瘤进展时间显著相关，第11、9及c-kit野生型患者肿瘤进展时间分别为24.7、16.7及12.8个月。故术前治疗不应超过此时限[19]。
综上所述，相较于术后辅助治疗，伊马替尼术前治疗GIST的资料依然有限，仍有很多问题亟待解决。随着对GIST基因分型研究的进一步深入，临床资料的不断积累，伊马替尼术前治疗GIST必将得到进一步的完善。
