引用本文： 唐世磊, 李岩, 刘丹, 李航宇. microRNA调控肿瘤细胞能量代谢机理的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(7): 905-909. doi: 10.7507/1007-9424.20140218 复制
microRNA（miRNA）是一类内源性非编码小分子RNA，能够通过与靶mRNA 3′端非转录区的结合促使靶mRNA降解或抑制其翻译来调控靶基因的表达，其生物学功能具有多样性。近年来发现，miRNA在许多人类肿瘤中有异常表达[1-6]。miRNA能够通过对肿瘤细胞糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢途径中的关键酶分子加以调控，以使肿瘤细胞处于对葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等高摄取和高糖酵解状态[7-9]。就目前研究进展来看，在研究miRNA对肿瘤细胞能量代谢调控方面，必须要揭示清楚的是miRNA异常表达引起肿瘤细胞代谢变化后，能够直接引发肿瘤生物学行为变化的肿瘤细胞代谢因素有哪些。以下着重围绕以上问题的可能机理展开综述。
1 miRNA与糖代谢
肿瘤细胞糖代谢从氧化磷酸化向有氧糖酵解的转化是其关键性生化标志，这些代谢转变似乎受癌基因与抑癌基因的影响。miRNA可作用于这些靶基因mRNA的3′端非转录区，选择性作用于细胞器或代谢关键酶来行使其对能量代谢调控的生物学功能[8]。
1.1 葡萄糖摄取
目前研究[10-13]普遍认为，葡萄糖转运蛋白表达调控异常可以促使肿瘤细胞高摄取葡萄糖以满足其对糖代谢的需求。然而，目前对于miRNA对葡萄糖转运蛋白调控的研究主要集中在心肌细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞等非肿瘤细胞中，而关于肿瘤细胞中miRNA表达异常与葡萄糖转运蛋白之间的直接联系却少有报道。Fei等[14]首次发现在膀胱癌T24细胞中，葡萄糖转运蛋白3（GLUT3）受miR-195-5p调控，通过RNA干扰及基因敲除技术证实，miR-195-5p通过对GLUT3的负向调控抑制葡萄糖摄取，抑制T24细胞增殖，促进了膀胱癌T24细胞凋亡的发生。
1.2 糖酵解途径
与葡萄糖摄取途径相比，关于肿瘤细胞miRNA对糖酵解过程中关键酶的调控研究较为深入。miR能够通过直接调控这些关键酶的表达来影响肿瘤细胞能量代谢，从而对肿瘤细胞的生物学行为产生影响。己糖激酶催化糖酵解途径中的第一步不可逆反应，它能够使葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。Gregersen等[15]发现，在结肠癌DLD-1细胞中，miR-143能够通过抑制己糖激酶2的表达阻止肿瘤细胞代谢向有氧糖酵解方向转变；在过表达miR-143的DLD-1细胞以及在基因敲除己糖激酶2的DLD-1细胞中发现，乳酸生成减少，细胞增殖能力下降。因此推测，miR-143对己糖激酶2抑制作用的减弱可能导致结肠癌细胞的代谢向有氧糖酵解方向转变，并最终促进癌细胞的增殖。近年来Sun等[16]的研究发现，miR-124、miR-137和miR-340能够通过调控结直肠癌细胞中丙酮酸激酶（PKM）两种亚型间比例的失调，即造成PKM1/PKM2升高，结果Warburg效应被抑制，大量葡萄糖进入氧化磷酸化途径代谢，最终导致肿瘤细胞的生长受到抑制。Kefas等[17]的研究发现，在脑胶质瘤细胞中，作为内源性抑癌因素的miR-326可通过直接作用于PKM2 mRNA的3′端UTR抑制其表达，结果引起细胞代谢减慢，ATP和谷胱甘肽生成减少，AMPK及其磷酸化产物生成增多，最终抑制肿瘤细胞的生长、增殖和侵袭能力。Kinoshita等[18]的研究发现，在上颌窦鳞癌IMC-3细胞系中具有抑癌基因功能的miR-375能够抑制乳酸脱氢酶（LDH）B的表达，造成肿瘤微环境中乳酸生成减少，从而抑制癌细胞的增殖和侵袭能力。这也恰好证实了肿瘤细胞酸性微环境对其侵袭、转移等生物学行为产生的影响。综合以上研究结果分析，从生物化学角度来看，调控糖酵解的关键酶包括己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1和丙酮酸激酶；然而目前研究较为清楚的糖酵解关键酶包括己糖激酶、PKM、LDH等。值得关注的是，作为糖酵解代谢关键酶的6-磷酸果糖激酶1在肿瘤细胞能量代谢中是否发挥重要作用，以及miRNA能否通过调控6-磷酸果糖激酶1的表达间接影响肿瘤细胞的能量代谢和生物学行为，目前尚缺乏实验研究。
1.3 氧化磷酸化
既然肿瘤细胞以有氧糖酵解代谢为主，那么线粒体功能不得不成为研究的重点。Warburg效应认为，肿瘤细胞糖酵解能力增强并伴有线粒体呼吸功能受损[19-20]。然而线粒体呼吸功能受损这一假说并没有在体内通过测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH，即还原型辅酶Ⅰ）的还原状态来加以验证[21]。Weinhouse [20]早在1956年就指出，没有充分的依据能够证实肿瘤细胞中氧化磷酸化途径是受损的。然而，Burk等[22]却对Weinhouse的这一结论做出了反驳，他们认为肿瘤细胞中线粒体呼吸功能受损是早在1923年就已经通过Warburg实验证实过。继1930年Warburg最初认为线粒体功能失调对细胞具有致癌作用之后，近年来Frezza等[23]也认为线粒体对肿瘤的形成起关键性的作用。Rossignol等[24]通过实验证实，肿瘤细胞能量代谢的产物对线粒体的形态和功能具有调控作用。总之，关于肿瘤细胞线粒体功能评价方面，有支持肿瘤细胞线粒体功能受损，氧化磷酸化和呼吸链功能被抑制的研究；也有支持Warburg效应与线粒体功能受损无关的研究。但是近年来的研究越来越倾向于支持线粒体功能缺陷在肿瘤的各种恶性生物学行为中发挥关键性作用的观点。Eichner等[25]在对乳腺癌细胞能量代谢的研究中发现，miR-378*可以通过在转录水平抑制PGC-1β/（ERRγ，GABPA）的表达，最终引起参与三羧酸循环的基因表达产物减少以及癌细胞耗氧量的减少，并伴随乳酸生成增加，介导乳腺癌细胞的代谢向Warburg细胞类型转变，从而促进细胞增殖。这似乎提示一旦代谢类型由氧化磷酸化转变为糖酵解，即由有氧代谢转变为无氧代谢，糖酵解过程虽然产能减少，但代谢途径短，产能速度更快，肿瘤细胞将表现出更强烈的生物学行为。Chan等[26]研究发现，缺氧条件下miR-210能够通过抑制铁硫支架蛋白（ISCU）1/2活性来降低复合体I和顺乌头酸酶来调控线粒体代谢物质的活性。Favaro等[27]研究也发现，低氧诱导的miR-210抑制了线粒体的ISCU，从而导致线粒体复合体I和顺乌头酸酶活性降低，增加乳酸产量和低含氧量细胞的生存。因此推测miR-210可能通过抑制线粒体呼吸间接促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。
2 miRNA与脂肪代谢
miR-122是第一个被发现参与调控细胞能量代谢的微小RNA。最初主要研究的是其对胆固醇代谢和脂代谢的调控[28]。其后，Lin等[29]发现，miR-27通过阻断调控脂肪生成的两大主要调节元件PPARγ和C/EBPα的表达抑制脂肪生成。Najafi-Shoushtari等[30]和Gerin等[31]发现，固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）内含子区的miR-33a/b能够直接作用于三磷酸腺苷结合盒转运体A1（adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1，ABCA1），后者是一种重要的调控高密度脂蛋白表达和胆固醇逆向转运的物质。抑制miR-33后ABCA1表达上调，胆固醇输出增加。同时，miR-33也能够抑制许多参与调控脂肪酸β氧化的蛋白，如肉碱酯酰转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A）、羟烷基辅酶A脱氢酶（hydroxyacyl-coenzyme A dehy-drogenase/3-ketoacyl-coenzyme A thiolase/enoyl-coen-zyme A hydrataseβ-subunit，HADHB）及肉碱O-辛基转移酶（carnitine O-octanoyltransferase，CROT）的表达。Iliopoulos等[32]在对miR-370调控HepG2细胞脂代谢的研究中发现，miR-370能够通过上调miR-122的表达来抑制调控脂肪酸和甘油三酯合成的物质的表达，如固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）、甘油二脂脂酰转移酶2（DGAT2）、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰CoA羧化酶1（ACC1）等。此外，miR-370还能够与肉碱脂酰转移酶1α（Cpt1α）的3′端非转录区直接结合，抑制Cpt1α的表达，从而减慢脂肪酸β氧化的速率。总之，目前对于miRNA对肿瘤细胞脂代谢调控的文献报道较少，且较少将脂代谢变化与癌细胞的效应结合到一起。
有研究[33]表明，某些类型的肿瘤并不主要依靠大量摄取葡萄糖来维持细胞代谢，而是依靠脂类物质氧化作为主要能量来源，脂肪酸β氧化的终产物乙酰CoA是线粒体两大代谢即三羧酸循环和脂肪酸β氧化的枢纽物质。也就是说，脂肪酸β氧化的终产物乙酰CoA可以进入三羧酸循环代谢产生能量。Liu等[33]发现，前列腺癌细胞具有高摄取脂肪酸和过表达脂酸β氧化的酶类的能力，其在对良性前列腺细胞RWPE1和前列腺癌细胞的培养过程中，分别加入放射性同位素3H标记的2-脱氧葡萄糖、18F标记的2-脱氧葡萄糖以及3H标记的长链软脂酸，结果发现，在培养的各个阶段，3种细胞对软脂酸的摄取明显高于葡萄糖，但良恶性细胞间对葡萄糖和软脂酸的摄取没有明显区别。这说明在有些情况下，相对于葡萄糖脂肪酸可以作为更主要的能量来源，因此对前列腺癌的诊断和治疗的重点应放在脂酸代谢上，但是脂酸代谢异常并不能作为区分前列腺病变良恶性的手段。
3 miRNA与谷氨酰胺代谢
除了Warburg效应是目前广泛关注的以外，线粒体内的氨基酸代谢在肿瘤中发挥的作用也很重要。作为癌细胞能量的主要来源以及重要的氮源和碳源，大量的谷氨酰胺需要由细胞外转运至肿瘤细胞内。Gao等[34]在研究肿瘤细胞谷氨酰胺代谢时发现，癌基因c-Myc通过抑制miR-23a/b的表达，使miR-23a/b的靶蛋白——线粒体谷氨酰胺酶（GLS）表达增加，最终引起线粒体内谷氨酰胺高代谢，细胞增殖活性增强。GLS能够将谷氨酰胺转变为谷氨酸盐，后者经进一步代谢进入三羧酸循环产生大量ATP，或作为底物为合成谷胱甘肽作准备。
利用葡萄糖代谢还是谷氨酰胺代谢很可能与癌细胞的基因构成有关。糖酵解虽然能够为迅速增殖的细胞提供所需要的各种物质材料，如核苷酸、氨基酸、脂肪酸、脂类物质等，也能够为迅速增殖的细胞提供能量，但是仅仅依靠葡萄糖进行糖酵解并不能提供所有的这些物质材料[35]。除了葡萄糖之外，细胞外的氮、硫、磷以及一些重要离子也是细胞持续增殖所必须的物质。可以认为，谷氨酰胺代谢对增殖细胞的重要性说明氮源似乎比碳源更为重要。
4 结语
糖酵解途径除了为肿瘤细胞提供ATP外，还为肿瘤细胞的生存和侵袭创造了条件。首先，肿瘤细胞采用有氧糖酵解方式可以代谢更多的葡萄糖，为核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子的合成提供物质基础。其次，糖酵解产生的乳酸排出胞外，使肿瘤细胞局部保持酸性环境，有利于肿瘤细胞对周围组织的侵袭。再者，磷酸戊糖旁路途径活性增强导致核酸生成增加以及NADPH和谷胱甘肽的产量增加，后两者将会增加肿瘤细胞对氧化损伤和一些化疗药物的抵抗。而且，糖酵解途径比氧化磷酸化短，所以通过糖酵解方式产生ATP的速度比氧化磷酸化快，更能满足肿瘤细胞快速分裂和生长的需求。
miRNA对肿瘤细胞能量代谢发挥调控作用后随之引发的一系列问题也引起了广泛的探索。如肿瘤细胞能量代谢发生变化后所造成的肿瘤微环境的变化是否能够引发肿瘤的不良生物学行为、微环境的变化是否对miRNA的表达有影响以及miRNA能否通过对肿瘤微环境的影响来间接调控肿瘤细胞的能量代谢，以上问题都有待阐释清楚，相信不久的将来这些问题都能找到答案。
miRNA对不同类型的肿瘤细胞通过以上所述的不同机理，导致细胞能量代谢的变化，但是，不同类型的肿瘤细胞中糖酵解和氧化磷酸化两条能量代谢途径对细胞能量代谢和物质代谢贡献均存在差异。最后需要指出的是，由于缺乏大量的实验对每一类型肿瘤细胞能量代谢途径（糖酵解速率和氧化磷酸化速率）进行测定的数据支持，Warburg效应已成为肿瘤细胞中能量代谢的一个中心法则[36]。
考虑到不同类型的肿瘤细胞具有不同的遗传背景，每一种不同类型的肿瘤细胞几乎均有不同的miRNA异常表达，都应该通过大量实验研究来评价其对糖酵解和氧化磷酸化能力产生的影响以及对细胞能量需求的贡献，从而揭示miRNA在致癌进程中可能发挥的作用。
microRNA（miRNA）是一类内源性非编码小分子RNA，能够通过与靶mRNA 3′端非转录区的结合促使靶mRNA降解或抑制其翻译来调控靶基因的表达，其生物学功能具有多样性。近年来发现，miRNA在许多人类肿瘤中有异常表达[1-6]。miRNA能够通过对肿瘤细胞糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢途径中的关键酶分子加以调控，以使肿瘤细胞处于对葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等高摄取和高糖酵解状态[7-9]。就目前研究进展来看，在研究miRNA对肿瘤细胞能量代谢调控方面，必须要揭示清楚的是miRNA异常表达引起肿瘤细胞代谢变化后，能够直接引发肿瘤生物学行为变化的肿瘤细胞代谢因素有哪些。以下着重围绕以上问题的可能机理展开综述。
1 miRNA与糖代谢
肿瘤细胞糖代谢从氧化磷酸化向有氧糖酵解的转化是其关键性生化标志，这些代谢转变似乎受癌基因与抑癌基因的影响。miRNA可作用于这些靶基因mRNA的3′端非转录区，选择性作用于细胞器或代谢关键酶来行使其对能量代谢调控的生物学功能[8]。
1.1 葡萄糖摄取
目前研究[10-13]普遍认为，葡萄糖转运蛋白表达调控异常可以促使肿瘤细胞高摄取葡萄糖以满足其对糖代谢的需求。然而，目前对于miRNA对葡萄糖转运蛋白调控的研究主要集中在心肌细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞等非肿瘤细胞中，而关于肿瘤细胞中miRNA表达异常与葡萄糖转运蛋白之间的直接联系却少有报道。Fei等[14]首次发现在膀胱癌T24细胞中，葡萄糖转运蛋白3（GLUT3）受miR-195-5p调控，通过RNA干扰及基因敲除技术证实，miR-195-5p通过对GLUT3的负向调控抑制葡萄糖摄取，抑制T24细胞增殖，促进了膀胱癌T24细胞凋亡的发生。
1.2 糖酵解途径
与葡萄糖摄取途径相比，关于肿瘤细胞miRNA对糖酵解过程中关键酶的调控研究较为深入。miR能够通过直接调控这些关键酶的表达来影响肿瘤细胞能量代谢，从而对肿瘤细胞的生物学行为产生影响。己糖激酶催化糖酵解途径中的第一步不可逆反应，它能够使葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。Gregersen等[15]发现，在结肠癌DLD-1细胞中，miR-143能够通过抑制己糖激酶2的表达阻止肿瘤细胞代谢向有氧糖酵解方向转变；在过表达miR-143的DLD-1细胞以及在基因敲除己糖激酶2的DLD-1细胞中发现，乳酸生成减少，细胞增殖能力下降。因此推测，miR-143对己糖激酶2抑制作用的减弱可能导致结肠癌细胞的代谢向有氧糖酵解方向转变，并最终促进癌细胞的增殖。近年来Sun等[16]的研究发现，miR-124、miR-137和miR-340能够通过调控结直肠癌细胞中丙酮酸激酶（PKM）两种亚型间比例的失调，即造成PKM1/PKM2升高，结果Warburg效应被抑制，大量葡萄糖进入氧化磷酸化途径代谢，最终导致肿瘤细胞的生长受到抑制。Kefas等[17]的研究发现，在脑胶质瘤细胞中，作为内源性抑癌因素的miR-326可通过直接作用于PKM2 mRNA的3′端UTR抑制其表达，结果引起细胞代谢减慢，ATP和谷胱甘肽生成减少，AMPK及其磷酸化产物生成增多，最终抑制肿瘤细胞的生长、增殖和侵袭能力。Kinoshita等[18]的研究发现，在上颌窦鳞癌IMC-3细胞系中具有抑癌基因功能的miR-375能够抑制乳酸脱氢酶（LDH）B的表达，造成肿瘤微环境中乳酸生成减少，从而抑制癌细胞的增殖和侵袭能力。这也恰好证实了肿瘤细胞酸性微环境对其侵袭、转移等生物学行为产生的影响。综合以上研究结果分析，从生物化学角度来看，调控糖酵解的关键酶包括己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1和丙酮酸激酶；然而目前研究较为清楚的糖酵解关键酶包括己糖激酶、PKM、LDH等。值得关注的是，作为糖酵解代谢关键酶的6-磷酸果糖激酶1在肿瘤细胞能量代谢中是否发挥重要作用，以及miRNA能否通过调控6-磷酸果糖激酶1的表达间接影响肿瘤细胞的能量代谢和生物学行为，目前尚缺乏实验研究。
1.3 氧化磷酸化
既然肿瘤细胞以有氧糖酵解代谢为主，那么线粒体功能不得不成为研究的重点。Warburg效应认为，肿瘤细胞糖酵解能力增强并伴有线粒体呼吸功能受损[19-20]。然而线粒体呼吸功能受损这一假说并没有在体内通过测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH，即还原型辅酶Ⅰ）的还原状态来加以验证[21]。Weinhouse [20]早在1956年就指出，没有充分的依据能够证实肿瘤细胞中氧化磷酸化途径是受损的。然而，Burk等[22]却对Weinhouse的这一结论做出了反驳，他们认为肿瘤细胞中线粒体呼吸功能受损是早在1923年就已经通过Warburg实验证实过。继1930年Warburg最初认为线粒体功能失调对细胞具有致癌作用之后，近年来Frezza等[23]也认为线粒体对肿瘤的形成起关键性的作用。Rossignol等[24]通过实验证实，肿瘤细胞能量代谢的产物对线粒体的形态和功能具有调控作用。总之，关于肿瘤细胞线粒体功能评价方面，有支持肿瘤细胞线粒体功能受损，氧化磷酸化和呼吸链功能被抑制的研究；也有支持Warburg效应与线粒体功能受损无关的研究。但是近年来的研究越来越倾向于支持线粒体功能缺陷在肿瘤的各种恶性生物学行为中发挥关键性作用的观点。Eichner等[25]在对乳腺癌细胞能量代谢的研究中发现，miR-378*可以通过在转录水平抑制PGC-1β/（ERRγ，GABPA）的表达，最终引起参与三羧酸循环的基因表达产物减少以及癌细胞耗氧量的减少，并伴随乳酸生成增加，介导乳腺癌细胞的代谢向Warburg细胞类型转变，从而促进细胞增殖。这似乎提示一旦代谢类型由氧化磷酸化转变为糖酵解，即由有氧代谢转变为无氧代谢，糖酵解过程虽然产能减少，但代谢途径短，产能速度更快，肿瘤细胞将表现出更强烈的生物学行为。Chan等[26]研究发现，缺氧条件下miR-210能够通过抑制铁硫支架蛋白（ISCU）1/2活性来降低复合体I和顺乌头酸酶来调控线粒体代谢物质的活性。Favaro等[27]研究也发现，低氧诱导的miR-210抑制了线粒体的ISCU，从而导致线粒体复合体I和顺乌头酸酶活性降低，增加乳酸产量和低含氧量细胞的生存。因此推测miR-210可能通过抑制线粒体呼吸间接促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。
2 miRNA与脂肪代谢
miR-122是第一个被发现参与调控细胞能量代谢的微小RNA。最初主要研究的是其对胆固醇代谢和脂代谢的调控[28]。其后，Lin等[29]发现，miR-27通过阻断调控脂肪生成的两大主要调节元件PPARγ和C/EBPα的表达抑制脂肪生成。Najafi-Shoushtari等[30]和Gerin等[31]发现，固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）内含子区的miR-33a/b能够直接作用于三磷酸腺苷结合盒转运体A1（adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1，ABCA1），后者是一种重要的调控高密度脂蛋白表达和胆固醇逆向转运的物质。抑制miR-33后ABCA1表达上调，胆固醇输出增加。同时，miR-33也能够抑制许多参与调控脂肪酸β氧化的蛋白，如肉碱酯酰转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A）、羟烷基辅酶A脱氢酶（hydroxyacyl-coenzyme A dehy-drogenase/3-ketoacyl-coenzyme A thiolase/enoyl-coen-zyme A hydrataseβ-subunit，HADHB）及肉碱O-辛基转移酶（carnitine O-octanoyltransferase，CROT）的表达。Iliopoulos等[32]在对miR-370调控HepG2细胞脂代谢的研究中发现，miR-370能够通过上调miR-122的表达来抑制调控脂肪酸和甘油三酯合成的物质的表达，如固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）、甘油二脂脂酰转移酶2（DGAT2）、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰CoA羧化酶1（ACC1）等。此外，miR-370还能够与肉碱脂酰转移酶1α（Cpt1α）的3′端非转录区直接结合，抑制Cpt1α的表达，从而减慢脂肪酸β氧化的速率。总之，目前对于miRNA对肿瘤细胞脂代谢调控的文献报道较少，且较少将脂代谢变化与癌细胞的效应结合到一起。
有研究[33]表明，某些类型的肿瘤并不主要依靠大量摄取葡萄糖来维持细胞代谢，而是依靠脂类物质氧化作为主要能量来源，脂肪酸β氧化的终产物乙酰CoA是线粒体两大代谢即三羧酸循环和脂肪酸β氧化的枢纽物质。也就是说，脂肪酸β氧化的终产物乙酰CoA可以进入三羧酸循环代谢产生能量。Liu等[33]发现，前列腺癌细胞具有高摄取脂肪酸和过表达脂酸β氧化的酶类的能力，其在对良性前列腺细胞RWPE1和前列腺癌细胞的培养过程中，分别加入放射性同位素3H标记的2-脱氧葡萄糖、18F标记的2-脱氧葡萄糖以及3H标记的长链软脂酸，结果发现，在培养的各个阶段，3种细胞对软脂酸的摄取明显高于葡萄糖，但良恶性细胞间对葡萄糖和软脂酸的摄取没有明显区别。这说明在有些情况下，相对于葡萄糖脂肪酸可以作为更主要的能量来源，因此对前列腺癌的诊断和治疗的重点应放在脂酸代谢上，但是脂酸代谢异常并不能作为区分前列腺病变良恶性的手段。
3 miRNA与谷氨酰胺代谢
除了Warburg效应是目前广泛关注的以外，线粒体内的氨基酸代谢在肿瘤中发挥的作用也很重要。作为癌细胞能量的主要来源以及重要的氮源和碳源，大量的谷氨酰胺需要由细胞外转运至肿瘤细胞内。Gao等[34]在研究肿瘤细胞谷氨酰胺代谢时发现，癌基因c-Myc通过抑制miR-23a/b的表达，使miR-23a/b的靶蛋白——线粒体谷氨酰胺酶（GLS）表达增加，最终引起线粒体内谷氨酰胺高代谢，细胞增殖活性增强。GLS能够将谷氨酰胺转变为谷氨酸盐，后者经进一步代谢进入三羧酸循环产生大量ATP，或作为底物为合成谷胱甘肽作准备。
利用葡萄糖代谢还是谷氨酰胺代谢很可能与癌细胞的基因构成有关。糖酵解虽然能够为迅速增殖的细胞提供所需要的各种物质材料，如核苷酸、氨基酸、脂肪酸、脂类物质等，也能够为迅速增殖的细胞提供能量，但是仅仅依靠葡萄糖进行糖酵解并不能提供所有的这些物质材料[35]。除了葡萄糖之外，细胞外的氮、硫、磷以及一些重要离子也是细胞持续增殖所必须的物质。可以认为，谷氨酰胺代谢对增殖细胞的重要性说明氮源似乎比碳源更为重要。
4 结语
糖酵解途径除了为肿瘤细胞提供ATP外，还为肿瘤细胞的生存和侵袭创造了条件。首先，肿瘤细胞采用有氧糖酵解方式可以代谢更多的葡萄糖，为核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子的合成提供物质基础。其次，糖酵解产生的乳酸排出胞外，使肿瘤细胞局部保持酸性环境，有利于肿瘤细胞对周围组织的侵袭。再者，磷酸戊糖旁路途径活性增强导致核酸生成增加以及NADPH和谷胱甘肽的产量增加，后两者将会增加肿瘤细胞对氧化损伤和一些化疗药物的抵抗。而且，糖酵解途径比氧化磷酸化短，所以通过糖酵解方式产生ATP的速度比氧化磷酸化快，更能满足肿瘤细胞快速分裂和生长的需求。
miRNA对肿瘤细胞能量代谢发挥调控作用后随之引发的一系列问题也引起了广泛的探索。如肿瘤细胞能量代谢发生变化后所造成的肿瘤微环境的变化是否能够引发肿瘤的不良生物学行为、微环境的变化是否对miRNA的表达有影响以及miRNA能否通过对肿瘤微环境的影响来间接调控肿瘤细胞的能量代谢，以上问题都有待阐释清楚，相信不久的将来这些问题都能找到答案。
miRNA对不同类型的肿瘤细胞通过以上所述的不同机理，导致细胞能量代谢的变化，但是，不同类型的肿瘤细胞中糖酵解和氧化磷酸化两条能量代谢途径对细胞能量代谢和物质代谢贡献均存在差异。最后需要指出的是，由于缺乏大量的实验对每一类型肿瘤细胞能量代谢途径（糖酵解速率和氧化磷酸化速率）进行测定的数据支持，Warburg效应已成为肿瘤细胞中能量代谢的一个中心法则[36]。
考虑到不同类型的肿瘤细胞具有不同的遗传背景，每一种不同类型的肿瘤细胞几乎均有不同的miRNA异常表达，都应该通过大量实验研究来评价其对糖酵解和氧化磷酸化能力产生的影响以及对细胞能量需求的贡献，从而揭示miRNA在致癌进程中可能发挥的作用。