引用本文： 田君, 姚学权, 曹勤洪, 陈彻, 朱旭升, 许哲, 李为苏, 刘福坤. 低位局部进展期直肠癌新辅助放化疗后完全缓解的后续手术治疗效果. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(6): 754-756. doi: 10.7507/1007-9424.20140179 复制
越来越多的临床研究已验证了直肠癌治疗过程中，新辅助放化疗在缩小肿瘤体积、减少淋巴结转移、降低肿瘤病理分期等方面的优势[1]，其具有更好的病理降期率、生存率、局部复发率及远处转移率[2]。因此，新辅助放化疗越来越广泛地被用于低位直肠癌的综合治疗中，接受新辅助放化疗后初步判断达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的病例也随之增加，而对于直肠癌pCR病例进一步治疗方案的选择，目前仍无明确的标准。因此，笔者分析了此类病例的临床资料，以探讨新辅助放化疗后直肠癌pCR病例的治疗方案。
1 临床资料
1.1 一般资料
江苏省中医院肿瘤外科2008年1月至2010年5月期间收治了低位局部进展期直肠癌患者152例，其中有103例接受新辅助放化疗，14例于新辅助放化疗后初步判断达到pCR（肠镜复查组织学检查未发现癌细胞，复查CT检查等示无淋巴结转移）。其中男9例，女5例；年龄22～76岁，平均56岁；放化疗前查肠镜提示肿瘤下缘距肛缘2～8 cm，平均5.2 cm；肿瘤分期：T2N0M0期3例，T3N0M0期6例，T3N1M0期5例；病理组织学类型：高分化腺癌2例，中分化腺癌5例，低分化腺癌4例，黏液腺癌3例。所有患者均经电子纤维结肠镜活检和病理学检查明确诊断，pCR后接受进一步治疗前均查癌胚抗原（CEA）值。
1.2 放化疗方案和后续手术治疗
根据病情选用FOLFOX方案或XELOX方案化疗1个疗程，化疗结束后2周进行放疗。放疗方案：仪器采用西门子M6740直线加速器，采用盆腔前、后二野对穿照射和等中心剂量，5次/周，2 Gy/次，共20～25次，总放射剂量为40～50 Gy。14例pCR病例中，10例接受了手术治疗，手术均遵循全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME） 原则，手术切缘均超过肿瘤下缘2.0 cm。其中行Miles术3例，行Hartmann术3例，行Dixon术4例。术后未接受化疗者4例；接受化疗者6例，其中行XELOX方案1例，行口服希罗达方案1例，行FOLFOX4方案3例，行FOLFOX4方案3个疗程后改为FOLFIRI方案1例。未行手术治疗的4例根据患者意愿继续行化疗或者仅进行随访观察，其中1例随访，1例行FOLFOX4方案化疗，2例行口服希罗达方案化疗。患者术后或辅助化疗结束后的前2年内，每3个月来院复查1次，复查内容主要包括直肠指检、血常规、血生化、肿瘤标志物检测、胸部X线平片及腹部CT扫描；每年复查1次电子纤维结肠镜。本组患者的随访截止日期为2013年11月15日。
1.3 结果
1.3.1 未行手术患者的随访结果
未接受手术的4例病例中有3例患者接受了辅助化疗，到随访截止时间为止（该4例患者的随访时间分别为45、31、68及34个月），1例患者于新辅助放化疗后发生肝脏单发转移，肝动脉栓塞后再行手术切除，于45个月时死亡。1例于新辅助放化疗后9个月复发伴肝转移，以FOLFOX4方案化疗后行直肠癌Miles术+肝转移癌切除术，术后行XELOX方案化疗，于68个月时死亡。1例于新辅助放化疗后6个月复发伴肝转移，行γ刀治疗及FOLFOX4方案化疗；于12个月后出现肺转移，再行γ刀治疗；30个月后肺转移又复发，行西妥昔单抗治疗，至随访截止时已存活34个月，为带瘤生存。1例至随访截止时已无瘤存活31个月。
1.3.2 行手术切除患者的随访结果
接受手术的10例患者中，仅有5例真正达到了pCR，有1例病理分期较术前无降期，3例病理降期，1例出现远处转移。术后发生切口感染1例，切口出血1例，无肠瘘发生，无手术相关死亡，6例术后接受辅助化疗。该10例患者的随访时间为6～69个月，中位数为29.5个月。随访期间，1例于术后36个月出现肿瘤复发，行FOLFIRI方案化疗后拒绝再治疗，于术后69个月死亡；1例于术后39个月发生肝脏多发转移，行FOLFIRI方案化疗后，至随访截止时已无瘤存活65个月；其余患者至随访截止时均无瘤存活（术后接受化疗者均无瘤存活）。
1.3.3 CEA与pCR及复发的粗略关系
未行手术病例中CEA水平正常者（<5 μg/L）2例，其中1例无瘤存活，1例发生肝脏单发转移；升高者2例，其中1例复发伴肝转移，治疗后死亡，1例发生肝、肺转移。手术病例中CEA水平正常者6例，均无瘤生存；CEA升高者4例，2例复发或转移，2例无瘤生存。手术病例中CEA升高者仅1例达到真正的pCR，而CEA正常的6例中有4例达到真正的pCR。复发或转移的5例患者中有4例CEA水平升高。
2 讨论
自1997年瑞典的一项随机对照试验[3]第1次证明了新辅助放疗有助于提高生存率以来，新辅助放疗在治疗直肠癌中的优势已被多项研究[4-6]证实，而放化疗相结合的治疗模式被证实可降低肿瘤分期，提高根治性切除率和保肛率，降低局部复发率，且相较于术后治疗其毒性更低[2, 7]。新辅助放化疗逐渐成为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的标准治疗方法。
新辅助放化疗的疗效已十分明确。在近期疗效方面，随着接受新辅助放化疗病例的逐渐增多，放化疗后初步判断达到pCR的病例数亦逐渐升高。在这些病例的后续治疗方案选择方面，Habr-Gama等[8]经过严密随访发现，不接受手术与接受手术的pCR病例在无瘤存活率上的差异无统计学意义，甚至不接受手术者的5年生存率优于接受手术者，因此认为，对获得pCR的病例不必再实施外科手术治疗。此外，有研究者[9]还认为，对于这类病例施行手术不仅不能改善预后，反而会增加并发症发生率及手术相关死亡率，因此建议对这些患者可以密切观察或者采用微创的局部切除治疗。但有研究者[10]建议行根治性手术。笔者倾向于对此类患者行新辅助放化疗后再行TME手术。因为目前仍缺乏很好的方法来判断患者是否确实达到了pCR，特别是对直肠系膜内淋巴结的转移情况因术后活检取材有限而无法准确判定，故并不一定代表真正达到pCR。虽然目前有临床研究[11]已经证明新辅助放化疗可以降低肿瘤分期，但其并不能影响放疗时已经存在的转移或微转移。另外，直肠内镜超声和MRI检查亦无法准确区分局部组织的纤维化和肿瘤侵犯，这亦使得pCR的判断不准确。因此尚没有合适的手段来判断新辅助放化疗后是否真正达到pCR。本组10例行手术治疗的pCR患者中，有6例术后行化疗，术后未出现复发和转移，而术后病理学检查提示仅5例达到了真正意义上的pCR，且有2例患者病理未降期。可见，新辅助放化疗总体上降低了病理分期，显现了局部治疗的作用，但其对控制肿瘤远处转移的作用不大，新辅助放疗不能阻断已转移癌细胞的扩散步伐。1982年Heald等[12]提出了规范的TME手术，亦称直肠周围系膜全切除术（complete circumferential mesorectal excision，CCME），其是目前直肠癌的标准切除术式[13]。它在直视下完整地锐性切除直肠及其系膜，并保证切除了盆腔筋膜脏层包裹的全部直肠系膜，以达到切缘阴性，从而能够完整地切除直肠原发肿瘤及所有的区域性播散。经过近20年的临床实践证明，TME可以有效降低局部复发率（至3%～7%） [14]，提高长期生存率，且新辅助放化疗与TME的结合可明显提高肿瘤的pCR率[15]。因此，对“完全缓解”的患者，能达到最确实根治的治疗方法只有TME，对此类患者仅密切观察或局部切除，这一观点尚缺乏足够的理论依据及临床证据。
另外，本组资料结果还显示，术前CEA水平升高的病例真正达到pCR的比例低，且术后容易复发。Park等[16]的研究结果表明，治疗前血清CEA水平升高者的病理降期比例较低。其他研究者[17-18]亦发现，接受新辅助放化疗前的直肠癌患者其CEA水平与肿瘤的退缩、降期及pCR均有显著的相关性，可作为预测肿瘤病理反应程度的最重要的临床因素，并可应用于病例筛选和个体化治疗方案的选择中。本组资料结果显示，手术病例术前血清CEA水平正常的患者有4例达到真正的pCR，而CEA升高者仅有1例达到真正的pCR；复发或转移的5例患者中，有4例CEA水平高于正常。该结果提示，若pCR病例的CEA水平较高，更应接受TME手术，但本组病例数较少，其具体相关性还有待更进一步的研究。
综上所述，对于接受新辅助放化疗后达到pCR的病例，在目前医疗检测手段无法充分证明确实达到pCR的条件下，应接受规范的TME手术以达到根治的目的。现阶段直肠癌的治疗应以综合治疗为指导原则，以外科手术为中心，以术前和术后放化疗为辅助，才能实现低位局部进展期直肠癌的最佳治疗效果。
越来越多的临床研究已验证了直肠癌治疗过程中，新辅助放化疗在缩小肿瘤体积、减少淋巴结转移、降低肿瘤病理分期等方面的优势[1]，其具有更好的病理降期率、生存率、局部复发率及远处转移率[2]。因此，新辅助放化疗越来越广泛地被用于低位直肠癌的综合治疗中，接受新辅助放化疗后初步判断达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的病例也随之增加，而对于直肠癌pCR病例进一步治疗方案的选择，目前仍无明确的标准。因此，笔者分析了此类病例的临床资料，以探讨新辅助放化疗后直肠癌pCR病例的治疗方案。
1 临床资料
1.1 一般资料
江苏省中医院肿瘤外科2008年1月至2010年5月期间收治了低位局部进展期直肠癌患者152例，其中有103例接受新辅助放化疗，14例于新辅助放化疗后初步判断达到pCR（肠镜复查组织学检查未发现癌细胞，复查CT检查等示无淋巴结转移）。其中男9例，女5例；年龄22～76岁，平均56岁；放化疗前查肠镜提示肿瘤下缘距肛缘2～8 cm，平均5.2 cm；肿瘤分期：T2N0M0期3例，T3N0M0期6例，T3N1M0期5例；病理组织学类型：高分化腺癌2例，中分化腺癌5例，低分化腺癌4例，黏液腺癌3例。所有患者均经电子纤维结肠镜活检和病理学检查明确诊断，pCR后接受进一步治疗前均查癌胚抗原（CEA）值。
1.2 放化疗方案和后续手术治疗
根据病情选用FOLFOX方案或XELOX方案化疗1个疗程，化疗结束后2周进行放疗。放疗方案：仪器采用西门子M6740直线加速器，采用盆腔前、后二野对穿照射和等中心剂量，5次/周，2 Gy/次，共20～25次，总放射剂量为40～50 Gy。14例pCR病例中，10例接受了手术治疗，手术均遵循全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME） 原则，手术切缘均超过肿瘤下缘2.0 cm。其中行Miles术3例，行Hartmann术3例，行Dixon术4例。术后未接受化疗者4例；接受化疗者6例，其中行XELOX方案1例，行口服希罗达方案1例，行FOLFOX4方案3例，行FOLFOX4方案3个疗程后改为FOLFIRI方案1例。未行手术治疗的4例根据患者意愿继续行化疗或者仅进行随访观察，其中1例随访，1例行FOLFOX4方案化疗，2例行口服希罗达方案化疗。患者术后或辅助化疗结束后的前2年内，每3个月来院复查1次，复查内容主要包括直肠指检、血常规、血生化、肿瘤标志物检测、胸部X线平片及腹部CT扫描；每年复查1次电子纤维结肠镜。本组患者的随访截止日期为2013年11月15日。
1.3 结果
1.3.1 未行手术患者的随访结果
未接受手术的4例病例中有3例患者接受了辅助化疗，到随访截止时间为止（该4例患者的随访时间分别为45、31、68及34个月），1例患者于新辅助放化疗后发生肝脏单发转移，肝动脉栓塞后再行手术切除，于45个月时死亡。1例于新辅助放化疗后9个月复发伴肝转移，以FOLFOX4方案化疗后行直肠癌Miles术+肝转移癌切除术，术后行XELOX方案化疗，于68个月时死亡。1例于新辅助放化疗后6个月复发伴肝转移，行γ刀治疗及FOLFOX4方案化疗；于12个月后出现肺转移，再行γ刀治疗；30个月后肺转移又复发，行西妥昔单抗治疗，至随访截止时已存活34个月，为带瘤生存。1例至随访截止时已无瘤存活31个月。
1.3.2 行手术切除患者的随访结果
接受手术的10例患者中，仅有5例真正达到了pCR，有1例病理分期较术前无降期，3例病理降期，1例出现远处转移。术后发生切口感染1例，切口出血1例，无肠瘘发生，无手术相关死亡，6例术后接受辅助化疗。该10例患者的随访时间为6～69个月，中位数为29.5个月。随访期间，1例于术后36个月出现肿瘤复发，行FOLFIRI方案化疗后拒绝再治疗，于术后69个月死亡；1例于术后39个月发生肝脏多发转移，行FOLFIRI方案化疗后，至随访截止时已无瘤存活65个月；其余患者至随访截止时均无瘤存活（术后接受化疗者均无瘤存活）。
1.3.3 CEA与pCR及复发的粗略关系
未行手术病例中CEA水平正常者（<5 μg/L）2例，其中1例无瘤存活，1例发生肝脏单发转移；升高者2例，其中1例复发伴肝转移，治疗后死亡，1例发生肝、肺转移。手术病例中CEA水平正常者6例，均无瘤生存；CEA升高者4例，2例复发或转移，2例无瘤生存。手术病例中CEA升高者仅1例达到真正的pCR，而CEA正常的6例中有4例达到真正的pCR。复发或转移的5例患者中有4例CEA水平升高。
2 讨论
自1997年瑞典的一项随机对照试验[3]第1次证明了新辅助放疗有助于提高生存率以来，新辅助放疗在治疗直肠癌中的优势已被多项研究[4-6]证实，而放化疗相结合的治疗模式被证实可降低肿瘤分期，提高根治性切除率和保肛率，降低局部复发率，且相较于术后治疗其毒性更低[2, 7]。新辅助放化疗逐渐成为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的标准治疗方法。
新辅助放化疗的疗效已十分明确。在近期疗效方面，随着接受新辅助放化疗病例的逐渐增多，放化疗后初步判断达到pCR的病例数亦逐渐升高。在这些病例的后续治疗方案选择方面，Habr-Gama等[8]经过严密随访发现，不接受手术与接受手术的pCR病例在无瘤存活率上的差异无统计学意义，甚至不接受手术者的5年生存率优于接受手术者，因此认为，对获得pCR的病例不必再实施外科手术治疗。此外，有研究者[9]还认为，对于这类病例施行手术不仅不能改善预后，反而会增加并发症发生率及手术相关死亡率，因此建议对这些患者可以密切观察或者采用微创的局部切除治疗。但有研究者[10]建议行根治性手术。笔者倾向于对此类患者行新辅助放化疗后再行TME手术。因为目前仍缺乏很好的方法来判断患者是否确实达到了pCR，特别是对直肠系膜内淋巴结的转移情况因术后活检取材有限而无法准确判定，故并不一定代表真正达到pCR。虽然目前有临床研究[11]已经证明新辅助放化疗可以降低肿瘤分期，但其并不能影响放疗时已经存在的转移或微转移。另外，直肠内镜超声和MRI检查亦无法准确区分局部组织的纤维化和肿瘤侵犯，这亦使得pCR的判断不准确。因此尚没有合适的手段来判断新辅助放化疗后是否真正达到pCR。本组10例行手术治疗的pCR患者中，有6例术后行化疗，术后未出现复发和转移，而术后病理学检查提示仅5例达到了真正意义上的pCR，且有2例患者病理未降期。可见，新辅助放化疗总体上降低了病理分期，显现了局部治疗的作用，但其对控制肿瘤远处转移的作用不大，新辅助放疗不能阻断已转移癌细胞的扩散步伐。1982年Heald等[12]提出了规范的TME手术，亦称直肠周围系膜全切除术（complete circumferential mesorectal excision，CCME），其是目前直肠癌的标准切除术式[13]。它在直视下完整地锐性切除直肠及其系膜，并保证切除了盆腔筋膜脏层包裹的全部直肠系膜，以达到切缘阴性，从而能够完整地切除直肠原发肿瘤及所有的区域性播散。经过近20年的临床实践证明，TME可以有效降低局部复发率（至3%～7%） [14]，提高长期生存率，且新辅助放化疗与TME的结合可明显提高肿瘤的pCR率[15]。因此，对“完全缓解”的患者，能达到最确实根治的治疗方法只有TME，对此类患者仅密切观察或局部切除，这一观点尚缺乏足够的理论依据及临床证据。
另外，本组资料结果还显示，术前CEA水平升高的病例真正达到pCR的比例低，且术后容易复发。Park等[16]的研究结果表明，治疗前血清CEA水平升高者的病理降期比例较低。其他研究者[17-18]亦发现，接受新辅助放化疗前的直肠癌患者其CEA水平与肿瘤的退缩、降期及pCR均有显著的相关性，可作为预测肿瘤病理反应程度的最重要的临床因素，并可应用于病例筛选和个体化治疗方案的选择中。本组资料结果显示，手术病例术前血清CEA水平正常的患者有4例达到真正的pCR，而CEA升高者仅有1例达到真正的pCR；复发或转移的5例患者中，有4例CEA水平高于正常。该结果提示，若pCR病例的CEA水平较高，更应接受TME手术，但本组病例数较少，其具体相关性还有待更进一步的研究。
综上所述，对于接受新辅助放化疗后达到pCR的病例，在目前医疗检测手段无法充分证明确实达到pCR的条件下，应接受规范的TME手术以达到根治的目的。现阶段直肠癌的治疗应以综合治疗为指导原则，以外科手术为中心，以术前和术后放化疗为辅助，才能实现低位局部进展期直肠癌的最佳治疗效果。