引用本文： 辛海, 白超, 王洋, 李新喜, 罗军, 田野, 张克瑞. 裸支架与药物洗脱支架腔内置入术治疗膝下动脉缺血性疾病疗效的Meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(4): 467-472. doi: 10.7507/1007-9424.20140112 复制
长期以来，下肢动脉硬化闭塞症合并糖尿病患者其膝下动脉狭窄及闭塞的发生逐渐增多。对于膝上动脉缺血的患者，如果合并膝下动脉狭窄及闭塞，由于远端流出道不通畅，因此即使行膝上动脉重建手术，其近期效果、远期效果及通畅率仍不理想[1-4]。血管腔内支架治疗膝下动脉缺血性疾病的通畅率很低，再狭窄率较高。药物洗脱支架（DES）旨在通过抑制内膜增生药物来突破这个问题，但支持其用于治疗膝下动脉病变的证据相对有限。本研究拟通过对以往有关DES及金属裸支架（BMS）治疗膝下动脉缺血性疾病的研究进行Meta分析，对其疗效及安全性进行评价，为膝下动脉缺血性疾病的治疗提供相关循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准与排除标准
纳入标准：纳入国内外公开发表的关于DES与BMS治疗膝下动脉缺血性疾病的随机对照试验，即将膝下动脉缺血性疾病患者随机分为DES组和BMS组，分别行DES腔内置入术和BMS腔内置入术，除上述干预外，2组患者的基线特征基本保持一致；失访人数比例小于10%；文献语言为中文或英文。排除标准：排除个案报道、动物实验、研究设计为非随机对照试验、研究未提及相关结果及详细数据、病例数小于20例或统计方法不恰当者。
1.2 检索策略
收集1990年1月至2013年5月期间公开发表的关于DES和BMS治疗膝下动脉缺血性疾病的相关中英文文献；同时查阅纳入文献的参考文献及手工检索中英文相关杂志，以补充可能遗漏的研究。以“infrapopliteal occlusive disease”、“stent”、“rand-omized controlled trial”及“limb ischemia”为检索词，检索了PubMed、Medline、Science Direct、EMbase、EBSCO、Springer Link及Cochrane图书馆中的相关英文文献；以“膝下缺血性疾病”、“支架”、“随机对照试验”及“肢体缺血”为检索词，检索了中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）以及万方医学数据库中的相关文献。检索文献的发表时间均为1990年1月至2013年5月。
1.3 资料筛选及质量评价
1.3.1 文献筛选及资料提取
由2名评价员对文献进行独立筛查和资料提取，并进行交叉核对，以确保文献提取数据的一致性。首先阅读文献的标题和摘要，对于容易判断的论文，直接进行文献筛查，对有用的文献则下载全文；对于难判断的论文，可直接下载并阅读全文后再筛查。筛查过程中严格遵循纳入标准和排除标准。2名评价员意见不一致时通过讨论或咨询专家解决；相关资料不全时，联系作者进行资料补充。提取资料包括术后1年再狭窄率、术后1年支架通畅率、术后保肢率、术后死亡率及术后靶血管血运重建率。
1.3.2 文献质量评价
依据改良Jadad量表对文献的质量进行评价[5-6]。改良Jadad评分法将1～3分文献定义为低质量文献，4～7分定义为高质量文献。内容及评分包括：①随机序列的产生：恰当2分，不清楚1分，不恰当0分；②随机化隐藏：恰当2分，不清楚1分，不恰当或未使用0分；③实施盲法：恰当2分，不清楚1分，不恰当0分；④退出或失访：描述充分1分，未描述0分。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网的RevMan 5.2软件进行Meta分析，异质性检验采用χ2检验。若纳入研究具有临床同质性，且P > 0.1、I2≤50%，表明异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行分析。当P≤0.1、I2＞50%时，表明异质性存在统计学意义，需分析异质性来源，并进行亚组分析。若未发现确切的异质性原因，则考虑使用随机效应模型进行分析。本研究的观察指标均为二分类结果，故以优势比（OR）及其95% CI来评测；发表偏倚则采用软件提供的“倒漏斗图”来判断。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
最初检索出文献360篇，阅读题目及摘要后排除研究目的不相关的文献259篇，纳入文献101篇。阅读全文排除综述、会议记录或重复发表的文献90篇，初步纳入相关研究11篇。根据本研究的排除标准，通过进一步全文评价，排除混杂因素未严格控制、研究病例数小于20例[7]、未能提供相关数据等文献，最终纳入英文文献6篇[8-13]（表 1）。纳入研究的6篇文章均为随机对照试验，其中5篇文献[8, 10-13]≥4分，属高质量文献；1篇[9]≤3分，属于低质量文献（虽然该文献未提及盲法，为低质量研究，但是考虑到此研究纳入病例数比较多且范围较广，研究随机方法较明确且失访数量少，故将其也纳入研究中）。
表1
纳入研究的一般特征
Table1.
The general characteristics of included studies
2.2 Meta分析结果
2.2.1 纳入研究的发表偏移
纳入的6篇研究中共包括572例膝下动脉缺血性疾病患者，其中DES组302例，BMS组270例。对纳入文献进行发表偏倚评价，由倒漏斗图可见（图 1），术后1年支架通畅率、术后保肢率和术后1年靶血管血运重建率各点基本上呈对称性分布，表明发表偏倚不大；但术后1年再狭窄率和死亡率各点不对称，提示可能存在发表偏倚。
图1
6个疗效指标的倒漏斗图。1A：术后1年支架通畅率；1B：术后1年再狭窄率；1C：术后死亡率；1D：术后保肢率；1E：术后1年靶血管血运重建率
Figure1.
Funnel plots of 6 indexes. 1A:1-year patency rate after operation; 1B:1-year restenosis rate after operation; 1C:Postoperative mortality; 1D:Incidence of postoperative limb salvage; 1E:1-year target lesion revascularization rate after operation
2.2.2 术后1年支架通畅率
有4篇文献[9-12]比较了BMS组和DES组患者的术后1年支架通畅率。4个研究间的异质性无统计学意义（P=0.08，I2=56%），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组的术后1年支架通畅率比较差异有统计学意义（OR=1.64，95% CI：1.35～1.98，P < 0.000 1），DES组的术后1年支架通畅率较高（图 2）。
图2
示2组患者术后1年支架通畅率比较的Meta分析结果
Figure2.
Meta-analysis results of 1-year patency rate after operation between 2 groups
2.2.3 术后1年再狭窄率
有5篇文献[8-12]比较了BMS组和DES组患者的术后1年再狭窄率。5个研究间的异质性无统计学意义（P=0.210 0，I2=32%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组患者的术后1年再狭窄率比较差异有统计学意义（OR=0.19，95% CI：0.12～0.30，P < 0.000 1），DES组较低（图 3）。
图3
示2组患者术后1年再狭窄率比较的Meta分析结果
Figure3.
Meta-analysis results of 1-year restenosis rate after operation between 2 groups
2.2.4 术后死亡率
有4篇文献[8-9, 11, 13]比较了BMS组和DES组患者的术后死亡率。4个研究间的异质性没有统计学意义（P=0.330 0，I2=13%），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组患者的术后死亡率比较差异没有统计学意义（OR=0.98，95% CI：0.58～1.65，P=0.94），见图 4。
图4
示2组患者术后死亡率比较的Meta分析结果。*：存在失访病例
Figure4.
Meta-analysis results of postoperative mortality between 2 groups. *:There were some patients lost during follow-up perio
2.2.5 术后保肢率
有3篇文献[9, 11, 13]比较了BMS组和DES组患者的术后保肢率。3个研究间的异质性无统计学意义（P=0.380 0，I2=0），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：2组患者的术后保肢率比较差异无统计学意义（OR=1.29，95% CI：0.58～2.86，P=0.530 0），见图 5。
图5
示2组患者术后保肢率比较的Meta分析结果
Figure5.
Meta-analysis results of incidence of postoperative limb salvage between 2 groups
2.2.6 术后1年靶血管血运重建率
有2篇文献[8, 10]比较了BMS组和DES组患者术后1年靶血管血运重建率。2个研究间的异质性无统计学意义（P=0.650 0，I2=0），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组患者的靶血管血运重建率比较差异有统计学意义（OR=0.090 0，95% CI：0.02～0.32，P=0.000 2），DES组较低（图 6）。
图6
示2组患者术后1年靶血管血运重建率比较的Meta分析结果
Figure6.
Meta-analysis results of 1-year target lesion revascularization rate after operation between 2 groups
3 讨论
下肢动脉闭塞性疾病是一种常见病、多发病，其中以动脉粥样硬化最为常见。随着生活水平的提高，高血压、糖尿病、血脂异常等导致动脉粥样硬化的疾病的发病率均日趋增高，下肢动脉硬化的发病率也在日益增高[14-17]。腔内支架治疗膝下动脉缺血性疾病的通畅率低、再狭窄率较高，是医学界的难题。
近年来，冠状动脉内置入DES是介入心脏病学中的第3个里程碑，其可显著降低冠状动脉介入治疗术后再狭窄的发生率[18]，大大减少心肌梗塞等不良事件的发生，提高患者的生活质量。DES可抑制局部炎症反应和平滑肌增殖，从而预防内膜增生所导致的再狭窄[19]。DES与BMS相比，最大的改进就是在原有裸金属支架平台上增加了药物载体和药物，其药物载体主要是多聚物涂层，用于承载足够的药量，并在DES置入人体后能有效控制药物的分解、扩散和释放。与BMS相比，DES可显著降低再狭窄发生率，可以使支架内再狭窄发生率下降至5%～9% [20]；其也可以降低靶血管血运重建率，但会显著增加晚期支架血栓形成发生率和血管不良事件发生率[21-23]。
目前，再狭窄是影响支架置入术疗效的主要原因，其机理尚不清楚，可能与支架材料、支架几何架构、支架厚度、血管直径、血管流出道等有关；影响支架再狭窄的全身因素包括2型糖尿病、吸烟等[24-25]。本研究对所纳入的6个研究（共572例膝下缺血性疾病患者）进行了Meta分析，结果显示：对膝下缺血性疾病，与BMS腔内置入术相比，DES腔内置入术可显著提高术后1年支架通畅率，大大降低术后1年再狭窄率，可避免靶血管血运重建，但是2组死亡率与保肢率的差异均无统计学意义。
本研究结果提示，DES大大提高了支架通畅率，显著降低了再狭窄率和靶血管血运重建率，但本研究纳入的6个研究均未对随机方法及随机分配方案隐藏做详尽的描述，这些问题可能造成选择性偏倚、测量偏倚等；且术后1年再狭窄率和死亡率的倒漏斗图提示存在发表偏倚。这些均可能对研究的论证强度产生负面影响。期待今后开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，并尽可能建立长期随访机制，以便获得更高质量的临床资料，从而更好地比较DES和BMS的疗效。总之，根据本研究结果，笔者认为，DES治疗下肢动脉缺血性疾病是安全有效的。
长期以来，下肢动脉硬化闭塞症合并糖尿病患者其膝下动脉狭窄及闭塞的发生逐渐增多。对于膝上动脉缺血的患者，如果合并膝下动脉狭窄及闭塞，由于远端流出道不通畅，因此即使行膝上动脉重建手术，其近期效果、远期效果及通畅率仍不理想[1-4]。血管腔内支架治疗膝下动脉缺血性疾病的通畅率很低，再狭窄率较高。药物洗脱支架（DES）旨在通过抑制内膜增生药物来突破这个问题，但支持其用于治疗膝下动脉病变的证据相对有限。本研究拟通过对以往有关DES及金属裸支架（BMS）治疗膝下动脉缺血性疾病的研究进行Meta分析，对其疗效及安全性进行评价，为膝下动脉缺血性疾病的治疗提供相关循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准与排除标准
纳入标准：纳入国内外公开发表的关于DES与BMS治疗膝下动脉缺血性疾病的随机对照试验，即将膝下动脉缺血性疾病患者随机分为DES组和BMS组，分别行DES腔内置入术和BMS腔内置入术，除上述干预外，2组患者的基线特征基本保持一致；失访人数比例小于10%；文献语言为中文或英文。排除标准：排除个案报道、动物实验、研究设计为非随机对照试验、研究未提及相关结果及详细数据、病例数小于20例或统计方法不恰当者。
1.2 检索策略
收集1990年1月至2013年5月期间公开发表的关于DES和BMS治疗膝下动脉缺血性疾病的相关中英文文献；同时查阅纳入文献的参考文献及手工检索中英文相关杂志，以补充可能遗漏的研究。以“infrapopliteal occlusive disease”、“stent”、“rand-omized controlled trial”及“limb ischemia”为检索词，检索了PubMed、Medline、Science Direct、EMbase、EBSCO、Springer Link及Cochrane图书馆中的相关英文文献；以“膝下缺血性疾病”、“支架”、“随机对照试验”及“肢体缺血”为检索词，检索了中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）以及万方医学数据库中的相关文献。检索文献的发表时间均为1990年1月至2013年5月。
1.3 资料筛选及质量评价
1.3.1 文献筛选及资料提取
由2名评价员对文献进行独立筛查和资料提取，并进行交叉核对，以确保文献提取数据的一致性。首先阅读文献的标题和摘要，对于容易判断的论文，直接进行文献筛查，对有用的文献则下载全文；对于难判断的论文，可直接下载并阅读全文后再筛查。筛查过程中严格遵循纳入标准和排除标准。2名评价员意见不一致时通过讨论或咨询专家解决；相关资料不全时，联系作者进行资料补充。提取资料包括术后1年再狭窄率、术后1年支架通畅率、术后保肢率、术后死亡率及术后靶血管血运重建率。
1.3.2 文献质量评价
依据改良Jadad量表对文献的质量进行评价[5-6]。改良Jadad评分法将1～3分文献定义为低质量文献，4～7分定义为高质量文献。内容及评分包括：①随机序列的产生：恰当2分，不清楚1分，不恰当0分；②随机化隐藏：恰当2分，不清楚1分，不恰当或未使用0分；③实施盲法：恰当2分，不清楚1分，不恰当0分；④退出或失访：描述充分1分，未描述0分。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网的RevMan 5.2软件进行Meta分析，异质性检验采用χ2检验。若纳入研究具有临床同质性，且P > 0.1、I2≤50%，表明异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行分析。当P≤0.1、I2＞50%时，表明异质性存在统计学意义，需分析异质性来源，并进行亚组分析。若未发现确切的异质性原因，则考虑使用随机效应模型进行分析。本研究的观察指标均为二分类结果，故以优势比（OR）及其95% CI来评测；发表偏倚则采用软件提供的“倒漏斗图”来判断。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
最初检索出文献360篇，阅读题目及摘要后排除研究目的不相关的文献259篇，纳入文献101篇。阅读全文排除综述、会议记录或重复发表的文献90篇，初步纳入相关研究11篇。根据本研究的排除标准，通过进一步全文评价，排除混杂因素未严格控制、研究病例数小于20例[7]、未能提供相关数据等文献，最终纳入英文文献6篇[8-13]（表 1）。纳入研究的6篇文章均为随机对照试验，其中5篇文献[8, 10-13]≥4分，属高质量文献；1篇[9]≤3分，属于低质量文献（虽然该文献未提及盲法，为低质量研究，但是考虑到此研究纳入病例数比较多且范围较广，研究随机方法较明确且失访数量少，故将其也纳入研究中）。
表1
纳入研究的一般特征
Table1.
The general characteristics of included studies
2.2 Meta分析结果
2.2.1 纳入研究的发表偏移
纳入的6篇研究中共包括572例膝下动脉缺血性疾病患者，其中DES组302例，BMS组270例。对纳入文献进行发表偏倚评价，由倒漏斗图可见（图 1），术后1年支架通畅率、术后保肢率和术后1年靶血管血运重建率各点基本上呈对称性分布，表明发表偏倚不大；但术后1年再狭窄率和死亡率各点不对称，提示可能存在发表偏倚。
图1
6个疗效指标的倒漏斗图。1A：术后1年支架通畅率；1B：术后1年再狭窄率；1C：术后死亡率；1D：术后保肢率；1E：术后1年靶血管血运重建率
Figure1.
Funnel plots of 6 indexes. 1A:1-year patency rate after operation; 1B:1-year restenosis rate after operation; 1C:Postoperative mortality; 1D:Incidence of postoperative limb salvage; 1E:1-year target lesion revascularization rate after operation
2.2.2 术后1年支架通畅率
有4篇文献[9-12]比较了BMS组和DES组患者的术后1年支架通畅率。4个研究间的异质性无统计学意义（P=0.08，I2=56%），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组的术后1年支架通畅率比较差异有统计学意义（OR=1.64，95% CI：1.35～1.98，P < 0.000 1），DES组的术后1年支架通畅率较高（图 2）。
图2
示2组患者术后1年支架通畅率比较的Meta分析结果
Figure2.
Meta-analysis results of 1-year patency rate after operation between 2 groups
2.2.3 术后1年再狭窄率
有5篇文献[8-12]比较了BMS组和DES组患者的术后1年再狭窄率。5个研究间的异质性无统计学意义（P=0.210 0，I2=32%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组患者的术后1年再狭窄率比较差异有统计学意义（OR=0.19，95% CI：0.12～0.30，P < 0.000 1），DES组较低（图 3）。
图3
示2组患者术后1年再狭窄率比较的Meta分析结果
Figure3.
Meta-analysis results of 1-year restenosis rate after operation between 2 groups
2.2.4 术后死亡率
有4篇文献[8-9, 11, 13]比较了BMS组和DES组患者的术后死亡率。4个研究间的异质性没有统计学意义（P=0.330 0，I2=13%），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组患者的术后死亡率比较差异没有统计学意义（OR=0.98，95% CI：0.58～1.65，P=0.94），见图 4。
图4
示2组患者术后死亡率比较的Meta分析结果。*：存在失访病例
Figure4.
Meta-analysis results of postoperative mortality between 2 groups. *:There were some patients lost during follow-up perio
2.2.5 术后保肢率
有3篇文献[9, 11, 13]比较了BMS组和DES组患者的术后保肢率。3个研究间的异质性无统计学意义（P=0.380 0，I2=0），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：2组患者的术后保肢率比较差异无统计学意义（OR=1.29，95% CI：0.58～2.86，P=0.530 0），见图 5。
图5
示2组患者术后保肢率比较的Meta分析结果
Figure5.
Meta-analysis results of incidence of postoperative limb salvage between 2 groups
2.2.6 术后1年靶血管血运重建率
有2篇文献[8, 10]比较了BMS组和DES组患者术后1年靶血管血运重建率。2个研究间的异质性无统计学意义（P=0.650 0，I2=0），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：DES组和BMS组患者的靶血管血运重建率比较差异有统计学意义（OR=0.090 0，95% CI：0.02～0.32，P=0.000 2），DES组较低（图 6）。
图6
示2组患者术后1年靶血管血运重建率比较的Meta分析结果
Figure6.
Meta-analysis results of 1-year target lesion revascularization rate after operation between 2 groups
3 讨论
下肢动脉闭塞性疾病是一种常见病、多发病，其中以动脉粥样硬化最为常见。随着生活水平的提高，高血压、糖尿病、血脂异常等导致动脉粥样硬化的疾病的发病率均日趋增高，下肢动脉硬化的发病率也在日益增高[14-17]。腔内支架治疗膝下动脉缺血性疾病的通畅率低、再狭窄率较高，是医学界的难题。
近年来，冠状动脉内置入DES是介入心脏病学中的第3个里程碑，其可显著降低冠状动脉介入治疗术后再狭窄的发生率[18]，大大减少心肌梗塞等不良事件的发生，提高患者的生活质量。DES可抑制局部炎症反应和平滑肌增殖，从而预防内膜增生所导致的再狭窄[19]。DES与BMS相比，最大的改进就是在原有裸金属支架平台上增加了药物载体和药物，其药物载体主要是多聚物涂层，用于承载足够的药量，并在DES置入人体后能有效控制药物的分解、扩散和释放。与BMS相比，DES可显著降低再狭窄发生率，可以使支架内再狭窄发生率下降至5%～9% [20]；其也可以降低靶血管血运重建率，但会显著增加晚期支架血栓形成发生率和血管不良事件发生率[21-23]。
目前，再狭窄是影响支架置入术疗效的主要原因，其机理尚不清楚，可能与支架材料、支架几何架构、支架厚度、血管直径、血管流出道等有关；影响支架再狭窄的全身因素包括2型糖尿病、吸烟等[24-25]。本研究对所纳入的6个研究（共572例膝下缺血性疾病患者）进行了Meta分析，结果显示：对膝下缺血性疾病，与BMS腔内置入术相比，DES腔内置入术可显著提高术后1年支架通畅率，大大降低术后1年再狭窄率，可避免靶血管血运重建，但是2组死亡率与保肢率的差异均无统计学意义。
本研究结果提示，DES大大提高了支架通畅率，显著降低了再狭窄率和靶血管血运重建率，但本研究纳入的6个研究均未对随机方法及随机分配方案隐藏做详尽的描述，这些问题可能造成选择性偏倚、测量偏倚等；且术后1年再狭窄率和死亡率的倒漏斗图提示存在发表偏倚。这些均可能对研究的论证强度产生负面影响。期待今后开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，并尽可能建立长期随访机制，以便获得更高质量的临床资料，从而更好地比较DES和BMS的疗效。总之，根据本研究结果，笔者认为，DES治疗下肢动脉缺血性疾病是安全有效的。
