引用本文： 曹军生, 罗军, 白超, 田野. 常规方法联合导管内溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成的有效性及安全性的Meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(4): 458-466. doi: 10.7507/1007-9424.20140111 复制
下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指血液在深静脉系统内不正常的凝结，是一种外科常见病、多发病，发病率高达50% [1]，致残率高且有一定的死亡率。DVT在急性期可并发致死性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），而在后期因慢性血栓滞留而发生深静脉血栓后遗症（post-thrombotic syndrome，PTS），患者生存质量降低，因此早期诊断及治疗对DVT的预后至关重要[2]。对于DVT的治疗，国内外同行们都积累了丰富的经验。其常规治疗包括发病初始的肝素或低分子肝素抗凝治疗，其中低分子肝素的应用为近年来抗凝治疗的新发展[3]，以及中后期持续维生素K拮抗剂的使用（如华法林）。在20世纪80年代使用尿激酶、链激酶或组织纤溶酶原激活物进行全身性溶栓被证实可以使血栓溶解，溶解率虽然较常规抗凝治疗提高4倍以上，但过敏反应、颅内及腹膜后出血不良副作用增加。1994年，由Samba等[4]首先报道应用导管内溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）新技术治疗21例（27条患肢）患者的经验，认为其是治疗髂股静脉血栓安全而有效的方法。对于治疗早期髂股静脉血栓形成（iliofemoral venous throm-bosis，IFVT），美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）循证临床实践指南将导管溶栓视为ⅡB级推荐[5]。经导管直接溶栓能更迅速地溶解血凝块，减少如髂静脉受压综合征及PTS的发生。随着临床应用经验增加，CDT得到广泛重视并在全世界范围内推广。
对于DVT的各种治疗方法有学者[6]采用循证医学方法系统评价了下肢DVT的全身抗凝和溶栓治疗的疗效和安全性，但目前关于CDT疗效和安全性的系统评价很少。本研究的目的是搜集关于常规方法联合CDT治疗（CDT组）和常规方法治疗（CT组）急性下肢DVT的疗效和安全性的RCT进行二次研究，旨在为急性下肢DVT的治疗及研究方面为同行提供更多的参考。
1 资料与方法
1.1 资料
1.1.1 文献收集
收集公开发表的所有关于联合CDT与CT治疗原发性急性下肢IFVT的随机对照试验。
1.1.2 纳入标准
研究类型属于随机对照试验（RCT），是否采用分配隐藏及盲法均可。原始文献的研究对象纳入标准：①年龄18～75岁；②为新鲜血栓且发病时间＜21 d；③经相关检查（血管超声、静脉血管造影、CTV、MRV）已经确诊为DVT，图像显示股静脉上段、髂总静脉或髂、股静脉移行处有血栓；④入选患者均签署抗凝溶栓知情同意书。
1.1.3 排除标准
①入组前行抗凝治疗超过7 d；②入组前行溶栓治疗超过7 d；③有溶栓禁忌及有出血倾向者；④合并静脉炎或诊断为单独腔静脉血栓；⑤重度贫血（Hg＜60 g/L；⑥患有血小板减少症（PLT＜80×109/L）；⑦重度肾功能不全（内生肌酐清除率＜30 mL/min）；⑧高血压，收缩压监测持续高于160 mm Hg或舒张压高于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；⑨妊娠或产后7 d内血栓形成；⑩术后或外伤后时间＜2周；既往有蛛网膜下腔出血或脑内出血史；预期寿命小于2年；有滥用药物或患精神疾病，影响治疗和随访；患肢有既往DVT史；恶性肿瘤需化疗者。
1.1.4 干预措施
CDT组给予常规抗凝溶栓＋CDT；CT组仅行常规抗凝溶栓治疗。
1.1.5 测量指标
术后6个月髂股静脉通畅率、术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率、术后24个月时PTS、其他严重并发症、其他次要并发症发生率及术后总并发症发生率。
1.2 方法
1.2.1 文献检索策略
通过计算机检索电子数据库Cochrane Library（2008年第3期）、PubMed（1990～2013年）、EMBASE.com（1990～2013年）、Medline、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（CSJD）、中国期刊全文数据库（CJFD）、CNKI数字图书馆、万方数据库（WanFang Data）等筛查文献，再辅以手工检索《中国实用外科杂志》等，并采用Google Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献。检索时限均为建库至2013年6月30日止。参考Cochrane协作网制定检索策略用计算机进行检索。检索词分为目标疾病和干预措施两部分，并根据各数据库检索的有关要求进行调整，所有检索采用主题词〔MEDLINE（MeSH）、EMbase（EMTREE）〕与自由词相结合的方式。所有检索策略经过多次预检索后确定。英文检索以“catheter-directed thrombolysis”、“deep venous throm-bosis”、“randomized controlled trails”为检索词；中文检索以“导管内溶栓”、“下肢深静脉血栓形成”及“随机对照试验”为检索词。
1.2.2 文献筛选和资料处理
由两名培训合格的评价员独立完成评价，包括初步筛查、相关资料提取、最后交叉核对等，以确保数据提取的一致。首先通过浏览初筛获得的文献题名和摘要，得到可能合格可纳入的文献，然后再下载并阅读全文进行二次筛查。对相关资料中描述不清的通过与作者联系予以补充，筛查过程严格按照随机对照研究检索策略及刘关键等[7]和吴泰相等[8]的4项标准进行随机对照试验的方法学质量评价纳入的文献。当两名评价员意见不同时通过讨论、咨询专家或由第3名评价员进行裁决解决。提取内容包括：①一般资料（问题、作者姓名、发表时间、文献来源）；②实验设计的一般特征（研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施、盲法、分配隐藏等）；③结局指标（术后6个月髂股静脉通畅率、术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率、相关并发症的发生率等）。
1.2.3 纳入研究的方法学质量评价
根据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0 [9]评价纳入文献的偏倚风险，包括以下几个方面：①是否随机产生；②是否采用分配隐藏；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤有无失访〔一般要小于10%，超过10%需分析失访的可能原因并做意向治疗分析（ITT分析）〕、退出及丢失，同时注意随访时间（最短24个月）是否足够；⑥有无其他偏倚。按照上述评价标准，将纳入的资料分为3个质量等级。若所有标准均满足，则研究方法学使用正确，各种偏倚的低度可能性最大，定为A级；若各评价标准为部分不满足，则该研究方法学存在中度可能性的相应偏倚，定为B级；若有1条或1条以上的评价标准完全不满足，则该研究方法学存在相应偏倚的高度可能性，定为C级。
1.3 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1统计软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应量，计量资料采用加权均数（WMD）作为效应量，各效应量均给出其95%的可信区间。首先对所有纳入的研究进行方法学及临床异质性分析，存在异质性的按照临床及方法学将同质性进行分组，各组分别进行统计学异质性分析。采用χ2检验进行异质性检验，显著性水准为I2≤50%且P > 0.1时表示各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta分析。若显著性水准I2＞50%且P < 0.1表示各研究间的异质性有统计学意义，分几个亚组进行分析，同时分析产生异质性的原因；如果亚组内各研究间显著性水准为I2≤50%且P > 0.1时再采用固定效应模型合并分析，反之采用随机效应模型合并分析并进行敏感性分析[7-8]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检获得文献49篇，其中Pubmed 19篇，Coch-ran Library 26篇，EMBASE.com 4篇，其余数据库未检索到相关导管内溶栓治疗下肢DVT的临床试验，经逐层筛选后最终纳入2项随机对照试验，均为英文文献，其中一项为挪威奥斯陆大学多名学者参加覆盖19家医院的大型随机多中心研究[10-11]；另一项由Elsharawyy等[12]参与的随机对照试验，曾在2001年瑞士卢塞恩年会上报告。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
Figure1.
Literatures screening process and results
2.2 纳入研究的基本特征和质量评价结果
纳入的2个RCT研究均在2000年后实施，均详细描述了2组的基本特征资料，其治疗前CT组与CDT组之间的髂股静脉血栓患病者比例、发病时间、男性患者比例和平均年龄的差异均无统计学意义（表 1）。纳入的2个RCT研究均对随机分配方法、分配隐藏方案、盲法对象、依从性、失访/退出情况等作出了详细描述并进行TT分析，故质量等级均评为A级（表 2）。
表1
纳入研究的基本特征
Table1.
The basic characteristics of included studies
表2
纳入研究的方法学质量评价结果
Table2.
The evaluation results of methodological quality of included studies
2.3 统计分析结果
2.3.1 手术后6个月髂股静脉通畅率
3篇文献均报告了6个月后髂股静脉通畅率。研究间存在异质性（I2=62%，P=0.07），在排除年龄分布、性别比、发病时间、患者自身存在的基础疾病、术中及术后的相关处理等因素所致临床异质性的可能后，两研究间仍存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，手术后6个月，髂股静脉通畅率CDT组高于CD组（OR=3.62，95% CI：1.51～8.64，P=0.004）。见图 2。
图2
CDT组和CT组术后6个月髂股静脉通畅率Meta分析结果
Figure2.
Result on Meta-analysis of patency rate of the iliofemoral vein in 6 months after operation of CDT and CT groups
2.3.2 手术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率
3篇文献均报告了手术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率。显著性水准P=0.71，I2=0，研究间不存在异质性，两研究间无异质性存在，故应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：手术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率CDT组低于CD组（OR=0.24，95% CI：0.11～0.53，P=0.000）。见图 3。
图3
CDT组和CT组术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率Meta分析结
Figure3.
Result on Meta-analysis of occlusion or (and) reflux of iliofemoral vein in 6 months after operation of CDT and CT groups
2.3.3 手术后24个月PTS发病率
3篇文献均报告了手术后24个月PTS发病率，显著性水准P=0.71，I2=0，研究间不存在异质性，即用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，手术后24个月PTS的发生率CDT组低于CT组（OR=0.55，95% CI：0.31～0.96，P=0.040）。见图 4。
图4
CDT组和CT组术后24个月PTS发病率Meta分析结果
Figure4.
Result on Meta-analysis of the incidence rate of PTS in 24 months after operation of CDT and CT groups
2.3.4 其他严重并发症发生率
3篇文献均描述了术后其他（指除PTS外）严重并发症发生率的分析，包括严重出血（颅内出血、消化道出血、内脏出血等）、需要中止治疗、输血、二次手术、肺栓塞（PE）、死亡等。研究间存在异质性（P=0.11，I2=55%），排除年龄分布、性别比、发病时间、患者自身存在的基础疾病、术中及术后处理因素等所致临床异质性的可能后，两研究间仍存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，严重出血、需要中止治疗、输血、二次手术、PE及死亡方面两种方法的效果比较差异无统计学意义（OR=1.34，95% CI：0.12～15.69，P=0.810）。见图 5。
图5
CDT组和CT组术后其他严重并发症发生率Meta分析结果
Figure5.
Result on Meta-analysis of the incidence of other serious complications after operation of CDT and CT groups
2.3.5 其他次要并发症发生率
3篇文献均描述了一些次要并发症的发生情况，包括发热、操作有关的导丝导管周围少量出血、穿刺点出血、穿刺部位血肿、肢体麻木、穿刺点感染等。研究间未发现异质性（P=0.93，I2=0），故利用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在发热、操作有关的导丝导管周围少量出血、穿刺点出血、穿刺部位血肿、肢体麻木、穿刺点感染等发生率方面CDT组高于CT组（OR=13.67，95% CI：4.08～45.83，P < 0.000 1）。见图 6。
图6
CDT组和CT组术后其他次要并发症发生率Meta分析结果
Figure6.
Result on Meta-analysis of the incidence of other minor complications after operation of CDT and CT groups
2.3.6 术后总并发症发生率
3篇文献中均对术后总并发症发生率进行了分析。各研究间术后总并发症发生率无统计学异质性（P=0.16，I2=45%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后总并发症发生率CDT组高于CT组（OR=11.67，95% CI：4.40～30.99，P < 0.000 01）。见图 7。
图7
CDT组和CT组手术后总并发症发生率Meta分析结果
Figure7.
Result on Meta-analysis of the general incidence of complications after operation of CDT and CT groups
2.4 有效性和安全性分析结果
2.4.1 血栓溶解率
溶栓药物经泵缓慢持续经导管灌入血栓段静脉，每12 h重复静脉造影观察，评估溶栓情况，并与前次静脉造影比较，调节溶栓导管灌注段部位，使其仍然位于存在的血栓内。对每一个血管区域（包括下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉以及胭静脉）评分，完全开放为0分，部分阻塞为1分，完全阻塞为2分。按溶栓前总分-溶栓后总分/溶栓前总分所得的比率划分为不同的溶栓等级[13]，Ⅰ级＜50%，Ⅱ级为50%～90%，Ⅲ级为100%（即完全溶解）。Enden等[10-11]的报道，CDT治疗后Ⅲ级有18例，Ⅱ级有7例，Ⅰ级4例；无CT组数据。Elsharawy等[12]的报道，CDT组Ⅲ级有11例，Ⅱ级有7例，Ⅰ级0例；CT组全部为I级。CDT方案在初始血栓溶解（完全和不完全溶解）方面成功率达到80%，完全溶解的患者中大部分血管的瓣膜功能都能基本保持正常且2年后髂股静脉通畅率仍保持在95%左右，这与有关文献[14-17]报道结果是一致的。
2.4.2 手术后6个月髂股静脉血管通畅率
Elsharawy等[12]报道术后6个月血管通畅率，CDT组为72%，CT组为12%；Enden等[10-11]的报道CDT组为65.9%，CT组为45.0%。提示经过CDT治疗后静脉可以获得良好的通畅率，75%的患肢血栓完全溶解状态可持续12个月，后期随访管腔通畅能保持3年甚至更长时间[18]。
2.4.3 手术后6个月髂股静脉血管阻塞或（和）反流率
Enden等[10-11]的研究中报道术后6个月髂股静脉血管阻塞或（和）反流人数CDT组为17/90（18.9%），CT组为49/99（49.5%）；Elsharawy等[12]研究中CDT组为2/18（11.1%），CT组为7/17（41.2%）。提示CDT在DVT术后6个月髂股静脉血管阻塞或（和）反流率较CT治疗发生率要低。如果DVT发病初期只接受常规的抗凝溶栓治疗，只有4%～12%的血栓能自发溶解，其余大部分血栓继续滞留于管腔，其与后期的血栓复发密切相关[19]。
2.4.4 手术后24个月PTS发病率
Enden等[10-11]的研究中手术后24个月PTS发病率CDT组为41.1%（37/90），CT组为55.6%（55/99）。Elsharawy等[12]的研究中CDT组为0（0/18），CT组为5.9%（1/17）。CT治疗由于无法得到溶栓后保持静脉长期通畅的状态，因静脉狭窄甚至阻塞导致静脉反流，静脉瓣膜破坏导致静脉高压无可避免，最终造成PTS [11]。相关文献[20]报道，70%～80%有症状的DVT发生在近段，CDT能及早恢复静脉通畅，保护瓣膜，使得髂股静脉与股腘静脉DVT获得的6个月通畅率分别为87%和79%，这提示CDT的临床应用可降低PTS的发生。
2.4.5 其他严重并发症发生率
Enden等[10-11]报道CDT组90例中，有3例患者出现严重出血事件（包括1例腹壁大血肿需要输血、1例患者小腿肌肉组织出血引起骨筋膜室综合征需手术治疗及1例患者腹沟股穿刺处大血肿）。Elsharawy等[12]报道，CDT治疗组18例患者中有l例出现有症状的肺栓塞。3篇文献中均无死亡病例报告。有文献[21]报道，与CDT相关的出血并发症如颅内出血（＜1%），后腹膜出血（1%），骨骼肌、泌尿生殖系统和胃肠道出血（3%）等。此方面两种治疗方法并无明显差异。
2.4.6 其他次要并发症发生率
除上述严重出血事件以外，报道最多的是穿刺部位血肿事件。Elsharawy等[12]研究中CDT组18例患者有3例发热，CT组中0例。Enden等[10-11]研究中CDT组90例患者中17例患者出现操作有关的导丝导管周围少量出血、穿刺点出血、穿刺部位血肿（较小）；1例患者穿刺点感染；1例患骨髓炎；1例患者下肢感觉障碍。这可能与CDT需要行静脉穿刺有时甚至需多次穿刺以及输送导丝导管进入管腔有关，因而额外增加了次要并发症的发生。此外，手术的无菌操作、术前预防性使用抗生素等均可减少次要并发症的发生[22]。
2.4.7 术后总并发症的发生率
从3篇文献来看，由于CDT技术本身的限制，大部分并发症系次要并发症，致使CDT总并发症发生率增高，但在肺栓塞、死亡等严重并发症上两种治疗方法无明显差异，因而提示CDT是一种比较安全的技术[14]。
3 讨论
DVT的常规治疗包括发病初始的肝素或低分子肝素抗凝治疗，以及中后期持续维生素K拮抗剂的使用。该治疗能有效减少血栓蔓延与复发，降低PE与死亡发生的风险[23]。然而抗凝和全身药物溶栓对于缩小血栓范围和延缓疾病演变的效果不明显，对治疗股白肿（phlegmasia cerulean dolens，PCD）无效。因血栓溶解不彻底，故常规治疗一般不能阻止DVT最后演变为PTS。近年来，以减少血栓负荷为目标的侵入性技术逐渐的被关注及应用。20世纪80年代，全身系统性溶栓治疗被证实可以使血栓溶解，溶栓率较常规抗凝治疗提高4倍多，但不良副作用较多。至20世纪90年代，CDT技术开始在临床应用，因其更有效地局部溶栓并使静脉恢复通畅，同时减少全身系统性溶栓的危险，从而越来越多地在临床上得以应用。美国胸科医师协会（ACCP）将应用CDT技术治疗早期近段DVT定为ⅡB级推荐[5]。
3.1 CDT治疗的有效性和安全性
本研究纳入的3篇文献均表明，在治疗早期髂股静脉血栓形成上CDT对于血管通畅率、PTS发生率和控制次要并发症方面具有优势。这与导管溶栓可以直接将纤溶酶原激活物集中输入血栓中，能更有效地局部溶栓并恢复静脉的通畅，同时减少系统溶栓相关的危险有关。而CDT在溶栓过程中是否会增加肺栓塞的危险存在争议。CDT技术治疗过程中，虽然有PE发生的报道，但PE的发生率接近1%，而与之比较，急性DVT患者接受常规治疗，症状性PE的发生率接近2% [14]。目前认为，与CDT技术相关的死亡率是0～0.4% [21]，但确定与CDT相关的死亡的资料报道极少。有文献[5]报道了CDT后90 d全因死亡率为4%，然而无足够的证据表明其与CDT有关。因此需更多的研究加以证实。
3.2 对本研究纳入文献的分析评价
本研究纳入的3篇文献均为目前可查阅到的国外公开发表的质量较高的RCT，国内尚无相关RCT报道。但其研究也存在一定的局限性：①Elsharawy等[12]的随机对照试验纳入的病例数较少（共纳入35例），且无后续中长期研究结果的相关文献报道。②该两项研究对患者的纳入标准较严格，使CDT的应用范围受到限制，同时导管内溶栓药物的选取不一致，Elsharawy等[12]研究选用链激酶（streptokinase），而Enden等[10-11]研究选用阿替普酶（alteplase）且患者加用弹力袜。有研究[24]表明，弹力袜能减轻水肿，降低管壁压力，促进血栓溶解，改善瓣膜功能；另有学者[25]对4项相关临床实验研究后发现，弹力袜的使用可以使PTS的发病率从54%降至25%。③Elsharawy等[12]和Enden等[10-11]的研究在并发症描述上相佐，本研究将严重并发症PTS单独列出，将大出血、肺栓塞、死亡等列为严重并发症，将穿刺点出血、小血肿、发热、穿刺点感染等列为次要并发症，以方便研究并使结果更具直观性和针对性。④结局指标观测不一致，Elsharawy等[12]研究中提到治疗7 d及6个月后的血栓溶解率，而Enden等[10-11]研究报道6个月后两组静脉超声腔内回声及管壁厚度的变化，因此两研究在判断静脉通畅和（或）反流方面指标存在差异，结果有待考证。通过上述讨论，希望能给后期关于CDT的随机对照试验在纳入或排除标准及疗效安全性观察指标设计方面提供一个参考。
3.3 对未来研究的建议
①希望将来有更多关于CDT的多中心、大样本、开放性的高质量RCT实施。2013年一个由美国华盛顿大学医学院梅林克勒德学院放射科Suresh Vedantham医生等人组织实施的ATTCACT研究[26]已经在北美临床试验注册中心注册并开展。同时期待国内高质量的RCT出现。②统一使用目前临床上正式批准试用和使用的具有溶栓能力强、出血副作用小、半衰期长、总使用剂量少、费用低等优点的Ⅲ代溶栓剂（如重组型葡萄球菌激酶（STAR））等。③将PTS列为必需长期观测的指标，注重患者生存质量。④尽可能使用相同的技术取得观测指标。综上所述，CDT治疗原发性急性下肢DVT的疗效及安全性较为肯定，严重并发症无明显增多，是一种安全有效的治疗方法。
下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指血液在深静脉系统内不正常的凝结，是一种外科常见病、多发病，发病率高达50% [1]，致残率高且有一定的死亡率。DVT在急性期可并发致死性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），而在后期因慢性血栓滞留而发生深静脉血栓后遗症（post-thrombotic syndrome，PTS），患者生存质量降低，因此早期诊断及治疗对DVT的预后至关重要[2]。对于DVT的治疗，国内外同行们都积累了丰富的经验。其常规治疗包括发病初始的肝素或低分子肝素抗凝治疗，其中低分子肝素的应用为近年来抗凝治疗的新发展[3]，以及中后期持续维生素K拮抗剂的使用（如华法林）。在20世纪80年代使用尿激酶、链激酶或组织纤溶酶原激活物进行全身性溶栓被证实可以使血栓溶解，溶解率虽然较常规抗凝治疗提高4倍以上，但过敏反应、颅内及腹膜后出血不良副作用增加。1994年，由Samba等[4]首先报道应用导管内溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）新技术治疗21例（27条患肢）患者的经验，认为其是治疗髂股静脉血栓安全而有效的方法。对于治疗早期髂股静脉血栓形成（iliofemoral venous throm-bosis，IFVT），美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）循证临床实践指南将导管溶栓视为ⅡB级推荐[5]。经导管直接溶栓能更迅速地溶解血凝块，减少如髂静脉受压综合征及PTS的发生。随着临床应用经验增加，CDT得到广泛重视并在全世界范围内推广。
对于DVT的各种治疗方法有学者[6]采用循证医学方法系统评价了下肢DVT的全身抗凝和溶栓治疗的疗效和安全性，但目前关于CDT疗效和安全性的系统评价很少。本研究的目的是搜集关于常规方法联合CDT治疗（CDT组）和常规方法治疗（CT组）急性下肢DVT的疗效和安全性的RCT进行二次研究，旨在为急性下肢DVT的治疗及研究方面为同行提供更多的参考。
1 资料与方法
1.1 资料
1.1.1 文献收集
收集公开发表的所有关于联合CDT与CT治疗原发性急性下肢IFVT的随机对照试验。
1.1.2 纳入标准
研究类型属于随机对照试验（RCT），是否采用分配隐藏及盲法均可。原始文献的研究对象纳入标准：①年龄18～75岁；②为新鲜血栓且发病时间＜21 d；③经相关检查（血管超声、静脉血管造影、CTV、MRV）已经确诊为DVT，图像显示股静脉上段、髂总静脉或髂、股静脉移行处有血栓；④入选患者均签署抗凝溶栓知情同意书。
1.1.3 排除标准
①入组前行抗凝治疗超过7 d；②入组前行溶栓治疗超过7 d；③有溶栓禁忌及有出血倾向者；④合并静脉炎或诊断为单独腔静脉血栓；⑤重度贫血（Hg＜60 g/L；⑥患有血小板减少症（PLT＜80×109/L）；⑦重度肾功能不全（内生肌酐清除率＜30 mL/min）；⑧高血压，收缩压监测持续高于160 mm Hg或舒张压高于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；⑨妊娠或产后7 d内血栓形成；⑩术后或外伤后时间＜2周；既往有蛛网膜下腔出血或脑内出血史；预期寿命小于2年；有滥用药物或患精神疾病，影响治疗和随访；患肢有既往DVT史；恶性肿瘤需化疗者。
1.1.4 干预措施
CDT组给予常规抗凝溶栓＋CDT；CT组仅行常规抗凝溶栓治疗。
1.1.5 测量指标
术后6个月髂股静脉通畅率、术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率、术后24个月时PTS、其他严重并发症、其他次要并发症发生率及术后总并发症发生率。
1.2 方法
1.2.1 文献检索策略
通过计算机检索电子数据库Cochrane Library（2008年第3期）、PubMed（1990～2013年）、EMBASE.com（1990～2013年）、Medline、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（CSJD）、中国期刊全文数据库（CJFD）、CNKI数字图书馆、万方数据库（WanFang Data）等筛查文献，再辅以手工检索《中国实用外科杂志》等，并采用Google Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献。检索时限均为建库至2013年6月30日止。参考Cochrane协作网制定检索策略用计算机进行检索。检索词分为目标疾病和干预措施两部分，并根据各数据库检索的有关要求进行调整，所有检索采用主题词〔MEDLINE（MeSH）、EMbase（EMTREE）〕与自由词相结合的方式。所有检索策略经过多次预检索后确定。英文检索以“catheter-directed thrombolysis”、“deep venous throm-bosis”、“randomized controlled trails”为检索词；中文检索以“导管内溶栓”、“下肢深静脉血栓形成”及“随机对照试验”为检索词。
1.2.2 文献筛选和资料处理
由两名培训合格的评价员独立完成评价，包括初步筛查、相关资料提取、最后交叉核对等，以确保数据提取的一致。首先通过浏览初筛获得的文献题名和摘要，得到可能合格可纳入的文献，然后再下载并阅读全文进行二次筛查。对相关资料中描述不清的通过与作者联系予以补充，筛查过程严格按照随机对照研究检索策略及刘关键等[7]和吴泰相等[8]的4项标准进行随机对照试验的方法学质量评价纳入的文献。当两名评价员意见不同时通过讨论、咨询专家或由第3名评价员进行裁决解决。提取内容包括：①一般资料（问题、作者姓名、发表时间、文献来源）；②实验设计的一般特征（研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施、盲法、分配隐藏等）；③结局指标（术后6个月髂股静脉通畅率、术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率、相关并发症的发生率等）。
1.2.3 纳入研究的方法学质量评价
根据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0 [9]评价纳入文献的偏倚风险，包括以下几个方面：①是否随机产生；②是否采用分配隐藏；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤有无失访〔一般要小于10%，超过10%需分析失访的可能原因并做意向治疗分析（ITT分析）〕、退出及丢失，同时注意随访时间（最短24个月）是否足够；⑥有无其他偏倚。按照上述评价标准，将纳入的资料分为3个质量等级。若所有标准均满足，则研究方法学使用正确，各种偏倚的低度可能性最大，定为A级；若各评价标准为部分不满足，则该研究方法学存在中度可能性的相应偏倚，定为B级；若有1条或1条以上的评价标准完全不满足，则该研究方法学存在相应偏倚的高度可能性，定为C级。
1.3 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1统计软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应量，计量资料采用加权均数（WMD）作为效应量，各效应量均给出其95%的可信区间。首先对所有纳入的研究进行方法学及临床异质性分析，存在异质性的按照临床及方法学将同质性进行分组，各组分别进行统计学异质性分析。采用χ2检验进行异质性检验，显著性水准为I2≤50%且P > 0.1时表示各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta分析。若显著性水准I2＞50%且P < 0.1表示各研究间的异质性有统计学意义，分几个亚组进行分析，同时分析产生异质性的原因；如果亚组内各研究间显著性水准为I2≤50%且P > 0.1时再采用固定效应模型合并分析，反之采用随机效应模型合并分析并进行敏感性分析[7-8]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检获得文献49篇，其中Pubmed 19篇，Coch-ran Library 26篇，EMBASE.com 4篇，其余数据库未检索到相关导管内溶栓治疗下肢DVT的临床试验，经逐层筛选后最终纳入2项随机对照试验，均为英文文献，其中一项为挪威奥斯陆大学多名学者参加覆盖19家医院的大型随机多中心研究[10-11]；另一项由Elsharawyy等[12]参与的随机对照试验，曾在2001年瑞士卢塞恩年会上报告。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
Figure1.
Literatures screening process and results
2.2 纳入研究的基本特征和质量评价结果
纳入的2个RCT研究均在2000年后实施，均详细描述了2组的基本特征资料，其治疗前CT组与CDT组之间的髂股静脉血栓患病者比例、发病时间、男性患者比例和平均年龄的差异均无统计学意义（表 1）。纳入的2个RCT研究均对随机分配方法、分配隐藏方案、盲法对象、依从性、失访/退出情况等作出了详细描述并进行TT分析，故质量等级均评为A级（表 2）。
表1
纳入研究的基本特征
Table1.
The basic characteristics of included studies
表2
纳入研究的方法学质量评价结果
Table2.
The evaluation results of methodological quality of included studies
2.3 统计分析结果
2.3.1 手术后6个月髂股静脉通畅率
3篇文献均报告了6个月后髂股静脉通畅率。研究间存在异质性（I2=62%，P=0.07），在排除年龄分布、性别比、发病时间、患者自身存在的基础疾病、术中及术后的相关处理等因素所致临床异质性的可能后，两研究间仍存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，手术后6个月，髂股静脉通畅率CDT组高于CD组（OR=3.62，95% CI：1.51～8.64，P=0.004）。见图 2。
图2
CDT组和CT组术后6个月髂股静脉通畅率Meta分析结果
Figure2.
Result on Meta-analysis of patency rate of the iliofemoral vein in 6 months after operation of CDT and CT groups
2.3.2 手术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率
3篇文献均报告了手术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率。显著性水准P=0.71，I2=0，研究间不存在异质性，两研究间无异质性存在，故应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：手术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率CDT组低于CD组（OR=0.24，95% CI：0.11～0.53，P=0.000）。见图 3。
图3
CDT组和CT组术后6个月髂股静脉阻塞或（和）反流率Meta分析结
Figure3.
Result on Meta-analysis of occlusion or (and) reflux of iliofemoral vein in 6 months after operation of CDT and CT groups
2.3.3 手术后24个月PTS发病率
3篇文献均报告了手术后24个月PTS发病率，显著性水准P=0.71，I2=0，研究间不存在异质性，即用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，手术后24个月PTS的发生率CDT组低于CT组（OR=0.55，95% CI：0.31～0.96，P=0.040）。见图 4。
图4
CDT组和CT组术后24个月PTS发病率Meta分析结果
Figure4.
Result on Meta-analysis of the incidence rate of PTS in 24 months after operation of CDT and CT groups
2.3.4 其他严重并发症发生率
3篇文献均描述了术后其他（指除PTS外）严重并发症发生率的分析，包括严重出血（颅内出血、消化道出血、内脏出血等）、需要中止治疗、输血、二次手术、肺栓塞（PE）、死亡等。研究间存在异质性（P=0.11，I2=55%），排除年龄分布、性别比、发病时间、患者自身存在的基础疾病、术中及术后处理因素等所致临床异质性的可能后，两研究间仍存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，严重出血、需要中止治疗、输血、二次手术、PE及死亡方面两种方法的效果比较差异无统计学意义（OR=1.34，95% CI：0.12～15.69，P=0.810）。见图 5。
图5
CDT组和CT组术后其他严重并发症发生率Meta分析结果
Figure5.
Result on Meta-analysis of the incidence of other serious complications after operation of CDT and CT groups
2.3.5 其他次要并发症发生率
3篇文献均描述了一些次要并发症的发生情况，包括发热、操作有关的导丝导管周围少量出血、穿刺点出血、穿刺部位血肿、肢体麻木、穿刺点感染等。研究间未发现异质性（P=0.93，I2=0），故利用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在发热、操作有关的导丝导管周围少量出血、穿刺点出血、穿刺部位血肿、肢体麻木、穿刺点感染等发生率方面CDT组高于CT组（OR=13.67，95% CI：4.08～45.83，P < 0.000 1）。见图 6。
图6
CDT组和CT组术后其他次要并发症发生率Meta分析结果
Figure6.
Result on Meta-analysis of the incidence of other minor complications after operation of CDT and CT groups
2.3.6 术后总并发症发生率
3篇文献中均对术后总并发症发生率进行了分析。各研究间术后总并发症发生率无统计学异质性（P=0.16，I2=45%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，术后总并发症发生率CDT组高于CT组（OR=11.67，95% CI：4.40～30.99，P < 0.000 01）。见图 7。
图7
CDT组和CT组手术后总并发症发生率Meta分析结果
Figure7.
Result on Meta-analysis of the general incidence of complications after operation of CDT and CT groups
2.4 有效性和安全性分析结果
2.4.1 血栓溶解率
溶栓药物经泵缓慢持续经导管灌入血栓段静脉，每12 h重复静脉造影观察，评估溶栓情况，并与前次静脉造影比较，调节溶栓导管灌注段部位，使其仍然位于存在的血栓内。对每一个血管区域（包括下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉以及胭静脉）评分，完全开放为0分，部分阻塞为1分，完全阻塞为2分。按溶栓前总分-溶栓后总分/溶栓前总分所得的比率划分为不同的溶栓等级[13]，Ⅰ级＜50%，Ⅱ级为50%～90%，Ⅲ级为100%（即完全溶解）。Enden等[10-11]的报道，CDT治疗后Ⅲ级有18例，Ⅱ级有7例，Ⅰ级4例；无CT组数据。Elsharawy等[12]的报道，CDT组Ⅲ级有11例，Ⅱ级有7例，Ⅰ级0例；CT组全部为I级。CDT方案在初始血栓溶解（完全和不完全溶解）方面成功率达到80%，完全溶解的患者中大部分血管的瓣膜功能都能基本保持正常且2年后髂股静脉通畅率仍保持在95%左右，这与有关文献[14-17]报道结果是一致的。
2.4.2 手术后6个月髂股静脉血管通畅率
Elsharawy等[12]报道术后6个月血管通畅率，CDT组为72%，CT组为12%；Enden等[10-11]的报道CDT组为65.9%，CT组为45.0%。提示经过CDT治疗后静脉可以获得良好的通畅率，75%的患肢血栓完全溶解状态可持续12个月，后期随访管腔通畅能保持3年甚至更长时间[18]。
2.4.3 手术后6个月髂股静脉血管阻塞或（和）反流率
Enden等[10-11]的研究中报道术后6个月髂股静脉血管阻塞或（和）反流人数CDT组为17/90（18.9%），CT组为49/99（49.5%）；Elsharawy等[12]研究中CDT组为2/18（11.1%），CT组为7/17（41.2%）。提示CDT在DVT术后6个月髂股静脉血管阻塞或（和）反流率较CT治疗发生率要低。如果DVT发病初期只接受常规的抗凝溶栓治疗，只有4%～12%的血栓能自发溶解，其余大部分血栓继续滞留于管腔，其与后期的血栓复发密切相关[19]。
2.4.4 手术后24个月PTS发病率
Enden等[10-11]的研究中手术后24个月PTS发病率CDT组为41.1%（37/90），CT组为55.6%（55/99）。Elsharawy等[12]的研究中CDT组为0（0/18），CT组为5.9%（1/17）。CT治疗由于无法得到溶栓后保持静脉长期通畅的状态，因静脉狭窄甚至阻塞导致静脉反流，静脉瓣膜破坏导致静脉高压无可避免，最终造成PTS [11]。相关文献[20]报道，70%～80%有症状的DVT发生在近段，CDT能及早恢复静脉通畅，保护瓣膜，使得髂股静脉与股腘静脉DVT获得的6个月通畅率分别为87%和79%，这提示CDT的临床应用可降低PTS的发生。
2.4.5 其他严重并发症发生率
Enden等[10-11]报道CDT组90例中，有3例患者出现严重出血事件（包括1例腹壁大血肿需要输血、1例患者小腿肌肉组织出血引起骨筋膜室综合征需手术治疗及1例患者腹沟股穿刺处大血肿）。Elsharawy等[12]报道，CDT治疗组18例患者中有l例出现有症状的肺栓塞。3篇文献中均无死亡病例报告。有文献[21]报道，与CDT相关的出血并发症如颅内出血（＜1%），后腹膜出血（1%），骨骼肌、泌尿生殖系统和胃肠道出血（3%）等。此方面两种治疗方法并无明显差异。
2.4.6 其他次要并发症发生率
除上述严重出血事件以外，报道最多的是穿刺部位血肿事件。Elsharawy等[12]研究中CDT组18例患者有3例发热，CT组中0例。Enden等[10-11]研究中CDT组90例患者中17例患者出现操作有关的导丝导管周围少量出血、穿刺点出血、穿刺部位血肿（较小）；1例患者穿刺点感染；1例患骨髓炎；1例患者下肢感觉障碍。这可能与CDT需要行静脉穿刺有时甚至需多次穿刺以及输送导丝导管进入管腔有关，因而额外增加了次要并发症的发生。此外，手术的无菌操作、术前预防性使用抗生素等均可减少次要并发症的发生[22]。
2.4.7 术后总并发症的发生率
从3篇文献来看，由于CDT技术本身的限制，大部分并发症系次要并发症，致使CDT总并发症发生率增高，但在肺栓塞、死亡等严重并发症上两种治疗方法无明显差异，因而提示CDT是一种比较安全的技术[14]。
3 讨论
DVT的常规治疗包括发病初始的肝素或低分子肝素抗凝治疗，以及中后期持续维生素K拮抗剂的使用。该治疗能有效减少血栓蔓延与复发，降低PE与死亡发生的风险[23]。然而抗凝和全身药物溶栓对于缩小血栓范围和延缓疾病演变的效果不明显，对治疗股白肿（phlegmasia cerulean dolens，PCD）无效。因血栓溶解不彻底，故常规治疗一般不能阻止DVT最后演变为PTS。近年来，以减少血栓负荷为目标的侵入性技术逐渐的被关注及应用。20世纪80年代，全身系统性溶栓治疗被证实可以使血栓溶解，溶栓率较常规抗凝治疗提高4倍多，但不良副作用较多。至20世纪90年代，CDT技术开始在临床应用，因其更有效地局部溶栓并使静脉恢复通畅，同时减少全身系统性溶栓的危险，从而越来越多地在临床上得以应用。美国胸科医师协会（ACCP）将应用CDT技术治疗早期近段DVT定为ⅡB级推荐[5]。
3.1 CDT治疗的有效性和安全性
本研究纳入的3篇文献均表明，在治疗早期髂股静脉血栓形成上CDT对于血管通畅率、PTS发生率和控制次要并发症方面具有优势。这与导管溶栓可以直接将纤溶酶原激活物集中输入血栓中，能更有效地局部溶栓并恢复静脉的通畅，同时减少系统溶栓相关的危险有关。而CDT在溶栓过程中是否会增加肺栓塞的危险存在争议。CDT技术治疗过程中，虽然有PE发生的报道，但PE的发生率接近1%，而与之比较，急性DVT患者接受常规治疗，症状性PE的发生率接近2% [14]。目前认为，与CDT技术相关的死亡率是0～0.4% [21]，但确定与CDT相关的死亡的资料报道极少。有文献[5]报道了CDT后90 d全因死亡率为4%，然而无足够的证据表明其与CDT有关。因此需更多的研究加以证实。
3.2 对本研究纳入文献的分析评价
本研究纳入的3篇文献均为目前可查阅到的国外公开发表的质量较高的RCT，国内尚无相关RCT报道。但其研究也存在一定的局限性：①Elsharawy等[12]的随机对照试验纳入的病例数较少（共纳入35例），且无后续中长期研究结果的相关文献报道。②该两项研究对患者的纳入标准较严格，使CDT的应用范围受到限制，同时导管内溶栓药物的选取不一致，Elsharawy等[12]研究选用链激酶（streptokinase），而Enden等[10-11]研究选用阿替普酶（alteplase）且患者加用弹力袜。有研究[24]表明，弹力袜能减轻水肿，降低管壁压力，促进血栓溶解，改善瓣膜功能；另有学者[25]对4项相关临床实验研究后发现，弹力袜的使用可以使PTS的发病率从54%降至25%。③Elsharawy等[12]和Enden等[10-11]的研究在并发症描述上相佐，本研究将严重并发症PTS单独列出，将大出血、肺栓塞、死亡等列为严重并发症，将穿刺点出血、小血肿、发热、穿刺点感染等列为次要并发症，以方便研究并使结果更具直观性和针对性。④结局指标观测不一致，Elsharawy等[12]研究中提到治疗7 d及6个月后的血栓溶解率，而Enden等[10-11]研究报道6个月后两组静脉超声腔内回声及管壁厚度的变化，因此两研究在判断静脉通畅和（或）反流方面指标存在差异，结果有待考证。通过上述讨论，希望能给后期关于CDT的随机对照试验在纳入或排除标准及疗效安全性观察指标设计方面提供一个参考。
3.3 对未来研究的建议
①希望将来有更多关于CDT的多中心、大样本、开放性的高质量RCT实施。2013年一个由美国华盛顿大学医学院梅林克勒德学院放射科Suresh Vedantham医生等人组织实施的ATTCACT研究[26]已经在北美临床试验注册中心注册并开展。同时期待国内高质量的RCT出现。②统一使用目前临床上正式批准试用和使用的具有溶栓能力强、出血副作用小、半衰期长、总使用剂量少、费用低等优点的Ⅲ代溶栓剂（如重组型葡萄球菌激酶（STAR））等。③将PTS列为必需长期观测的指标，注重患者生存质量。④尽可能使用相同的技术取得观测指标。综上所述，CDT治疗原发性急性下肢DVT的疗效及安全性较为肯定，严重并发症无明显增多，是一种安全有效的治疗方法。
