引用本文： 姜楠, 杨扬. 肝癌肝移植适应证标准的变迁及思考. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(4): 389-391. doi: 10.7507/1007-9424.20140095 复制
肝移植术是公认对终末期肝病的一种有效的治疗措施。肝移植术发展至今，已有50余年历史，其对终末期肝病的疗效已得到公认。对于肝癌患者，在妥善把握适应证的情况下，肝移植术亦可获得良好的疗效。而肝癌肝移植的适应证标准也经历了从无到有、从简到繁的发展过程。
1 肝癌肝移植适应证标准的变迁
最早被总结并广泛应用的肝癌肝移植适应证标准是Mazzaffero等[1]在1996年提出的米兰标准，该标准以肿瘤数目、直径、浸润范围及远处转移为基础，在临床应用后使肝癌肝移植患者的5年生存率得到了显著提高，并为后续的相关研究建立了理论依据。此后在米兰标准基础上，研究者们针对是否需要扩大肝癌肝移植标准进行了大量的后续研究，并取得了显著成果，包括UCSF标准[2-3]、Pittsburgh改良TN标准[4-5]、Up-to-Seven标准[6]、肿瘤总体积（TTV）标准[7]、国内的杭州标准[8]等扩大标准相继被提出。目前应用较广泛的标准见表 1。
表1
应用较广泛的肝癌肝移植适应证标准
米兰标准作为最早被提出的肝癌肝移植适应证标准，在经过了10余年的临床应用后，其对肝癌肝移植患者生存率及复发率的改善已在多中心的临床研究中被证实，其术后5年生存率甚至可高达70% [9-10]。然而，在临床应用的过程中，有研究者[11]发现，部分超出米兰标准的患者在行肝移植治疗后，其5年生存率与米兰标准相比并无显著性差异；此外，米兰标准对肿瘤分化、肝功能情况、患者基础疾病（如肝炎）等方面并无涉及。因此，有关扩大化米兰标准的研究不断在进行，相关的扩大标准亦不断被提出。其中，最具代表性的即为加州大学旧金山分校（UCSF）在2001年提出的UCSF标准（表 1）。UCSF标准在肿瘤直径方面较米兰标准有所扩大，而后续研究[12-14]表明，符合该标准的患者在5年生存率方面与米兰标准并无显著性差异。在此之后，西班牙、日本、韩国以及我国均提出了扩大化的肝癌肝移植适应证标准，上述标准均以米兰标准为基础，并对肿瘤大小、数目等指标做出了调整。提出米兰标准的Mazzaffero小组在2009年也提出了肿瘤数目（个）和最大肿瘤直径（cm）之和不超过7的Up-to-Seven标准，并被称为新米兰标准[6, 15]。
2008年，多伦多大学的Toso等[7]提出了TTV概念，认为TTV≤115 cm3可作为肝癌肝移植的适应证（表 1）。TTV的概念与前述以米兰标准为基础的各项适应证标准不同，其对单个肿瘤大小及肿瘤数目并无明确界定，而以肿瘤总体积为切入点，为今后的研究开辟了新的思路。
2 肿瘤大小及数目在肝癌肝移植适应证标准中的重要性
从肝癌肝移植适应证标准的变迁中，我们可以发现，肿瘤大小和数目是贯穿于各项标准之中的核心指标。一项涉及了多个中心的回顾性研究[16]对肿瘤大小及数目对肝癌肝移植预后的影响做出了分析，得到如下结论：①当患者肿瘤总直径≥10 cm时，患者死亡风险较肿瘤总直径＜10 cm者高5倍；肿瘤总直径≥9 cm者死亡风险较＜9 cm者高2倍（值得注意的是，米兰标准中肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm的标准即包含肿瘤总直径≤9 cm）。②多个肿瘤者的死亡风险较单个肿瘤者高2倍。然而，由于影像学诊断技术的限制，一些肿瘤直径＜1 cm的肿瘤在部分研究开始时可能无法被诊断出来，导致研究者对初始肿瘤数目的判断可能并不准确。因此我们有理由怀疑，这类小病灶对肝癌肝移植患者的预后影响或许并不显著。对于TTV，当符合TTV≤115 cm3时，患者5年生存率与符合米兰标准及UCSF标准者无显著性差异。该标准的可靠性在随后的一项涉及6 478例患者的研究[17-18]中被进一步证实，同时该研究进一步提出TTV＞115 cm3且AFP＞400μg/L是预后不良的独立危险因素，此类患者术后3年生存率＜50%，可作为一项可靠的排除标准。
3 肝癌肝移植适应证标准扩大化的思考
毫无疑问，在经历了近20年的发展后，肝癌肝移植的适应证标准有了长足的发展和进步，越来越多的肝癌患者从肝移植术中获益。无论是米兰标准还是后续研究中被提出的扩大化标准，都是在经过临床研究后得出的结论。肝癌肝移植适应证标准的扩大化，使越来越多的肝癌患者得到了手术机会，延长了生存时间。然而，肝癌肝移植适应证标准的扩大化亦带来许多问题。我们认为：①肝癌肝移植适应证的扩大不能以明显降低生存率为代价。目前良性终末期肝病行肝移植术后5年存活率为70%～80%，扩大的肝癌肝移植适应证术后5年存活率至少要达到60%～70%才能被伦理所接受。而且适应证的扩大将导致符合肝移植术适应证的患者不断增多，等待肝源的时间将相应延长，部分更适合行肝移植术的肝癌患者可能由此错过手术时机甚至失去手术机会。此外，评价肝癌肝移植适应证标准的指标除5年生存率外，其复发率和无瘤生存时间均应考虑入内。②肝癌肝移植适应证标准可因地域相关病因学而有所不同。目前，适应证标准大多是基于国外研究基础上提出的，而国内肝癌患者多数具有乙肝病史，适于中国国情的肝癌肝移植标准有待国内多家移植中心进一步验证。对于近年提出的新标准，如京都大学标准、韩国标准、纳瓦拉大学标准等，均为单中心或较少中心的研究，缺乏多中心、长时间的临床研究，有一定的局限性。③肝癌肝移植标准应该将影响预后的多种因素综合考虑，如病因学、肿瘤生物学等指标。现行的各大肝癌肝移植适应证标准大多以米兰标准为基础，以肿瘤大小、数目作为单一的评价指标，而患者肝功能状况、肿瘤组织学分期、基础疾病情况（如肝炎）、患者对治疗的反应等指标几乎未被纳入。目前，TTV标准以及我国的杭州标准已将肿瘤学指标AFP水平纳入评价指标[18-21]。尽管如此，患者的肝功能评分（如Child-Pugh分级）、术前是否患有肝炎及肝炎病毒定量等指标是否可纳入肝癌肝移植适应证标准尚无相关研究。在影像学、病理学及血清学检验检查水平不断提升的情况下，不断引入新的肝癌肿瘤生物学及检验指标有助于完善肝癌肝移植适应证标准。
肝移植术是公认对终末期肝病的一种有效的治疗措施。肝移植术发展至今，已有50余年历史，其对终末期肝病的疗效已得到公认。对于肝癌患者，在妥善把握适应证的情况下，肝移植术亦可获得良好的疗效。而肝癌肝移植的适应证标准也经历了从无到有、从简到繁的发展过程。
1 肝癌肝移植适应证标准的变迁
最早被总结并广泛应用的肝癌肝移植适应证标准是Mazzaffero等[1]在1996年提出的米兰标准，该标准以肿瘤数目、直径、浸润范围及远处转移为基础，在临床应用后使肝癌肝移植患者的5年生存率得到了显著提高，并为后续的相关研究建立了理论依据。此后在米兰标准基础上，研究者们针对是否需要扩大肝癌肝移植标准进行了大量的后续研究，并取得了显著成果，包括UCSF标准[2-3]、Pittsburgh改良TN标准[4-5]、Up-to-Seven标准[6]、肿瘤总体积（TTV）标准[7]、国内的杭州标准[8]等扩大标准相继被提出。目前应用较广泛的标准见表 1。
表1
应用较广泛的肝癌肝移植适应证标准
米兰标准作为最早被提出的肝癌肝移植适应证标准，在经过了10余年的临床应用后，其对肝癌肝移植患者生存率及复发率的改善已在多中心的临床研究中被证实，其术后5年生存率甚至可高达70% [9-10]。然而，在临床应用的过程中，有研究者[11]发现，部分超出米兰标准的患者在行肝移植治疗后，其5年生存率与米兰标准相比并无显著性差异；此外，米兰标准对肿瘤分化、肝功能情况、患者基础疾病（如肝炎）等方面并无涉及。因此，有关扩大化米兰标准的研究不断在进行，相关的扩大标准亦不断被提出。其中，最具代表性的即为加州大学旧金山分校（UCSF）在2001年提出的UCSF标准（表 1）。UCSF标准在肿瘤直径方面较米兰标准有所扩大，而后续研究[12-14]表明，符合该标准的患者在5年生存率方面与米兰标准并无显著性差异。在此之后，西班牙、日本、韩国以及我国均提出了扩大化的肝癌肝移植适应证标准，上述标准均以米兰标准为基础，并对肿瘤大小、数目等指标做出了调整。提出米兰标准的Mazzaffero小组在2009年也提出了肿瘤数目（个）和最大肿瘤直径（cm）之和不超过7的Up-to-Seven标准，并被称为新米兰标准[6, 15]。
2008年，多伦多大学的Toso等[7]提出了TTV概念，认为TTV≤115 cm3可作为肝癌肝移植的适应证（表 1）。TTV的概念与前述以米兰标准为基础的各项适应证标准不同，其对单个肿瘤大小及肿瘤数目并无明确界定，而以肿瘤总体积为切入点，为今后的研究开辟了新的思路。
2 肿瘤大小及数目在肝癌肝移植适应证标准中的重要性
从肝癌肝移植适应证标准的变迁中，我们可以发现，肿瘤大小和数目是贯穿于各项标准之中的核心指标。一项涉及了多个中心的回顾性研究[16]对肿瘤大小及数目对肝癌肝移植预后的影响做出了分析，得到如下结论：①当患者肿瘤总直径≥10 cm时，患者死亡风险较肿瘤总直径＜10 cm者高5倍；肿瘤总直径≥9 cm者死亡风险较＜9 cm者高2倍（值得注意的是，米兰标准中肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm的标准即包含肿瘤总直径≤9 cm）。②多个肿瘤者的死亡风险较单个肿瘤者高2倍。然而，由于影像学诊断技术的限制，一些肿瘤直径＜1 cm的肿瘤在部分研究开始时可能无法被诊断出来，导致研究者对初始肿瘤数目的判断可能并不准确。因此我们有理由怀疑，这类小病灶对肝癌肝移植患者的预后影响或许并不显著。对于TTV，当符合TTV≤115 cm3时，患者5年生存率与符合米兰标准及UCSF标准者无显著性差异。该标准的可靠性在随后的一项涉及6 478例患者的研究[17-18]中被进一步证实，同时该研究进一步提出TTV＞115 cm3且AFP＞400μg/L是预后不良的独立危险因素，此类患者术后3年生存率＜50%，可作为一项可靠的排除标准。
3 肝癌肝移植适应证标准扩大化的思考
毫无疑问，在经历了近20年的发展后，肝癌肝移植的适应证标准有了长足的发展和进步，越来越多的肝癌患者从肝移植术中获益。无论是米兰标准还是后续研究中被提出的扩大化标准，都是在经过临床研究后得出的结论。肝癌肝移植适应证标准的扩大化，使越来越多的肝癌患者得到了手术机会，延长了生存时间。然而，肝癌肝移植适应证标准的扩大化亦带来许多问题。我们认为：①肝癌肝移植适应证的扩大不能以明显降低生存率为代价。目前良性终末期肝病行肝移植术后5年存活率为70%～80%，扩大的肝癌肝移植适应证术后5年存活率至少要达到60%～70%才能被伦理所接受。而且适应证的扩大将导致符合肝移植术适应证的患者不断增多，等待肝源的时间将相应延长，部分更适合行肝移植术的肝癌患者可能由此错过手术时机甚至失去手术机会。此外，评价肝癌肝移植适应证标准的指标除5年生存率外，其复发率和无瘤生存时间均应考虑入内。②肝癌肝移植适应证标准可因地域相关病因学而有所不同。目前，适应证标准大多是基于国外研究基础上提出的，而国内肝癌患者多数具有乙肝病史，适于中国国情的肝癌肝移植标准有待国内多家移植中心进一步验证。对于近年提出的新标准，如京都大学标准、韩国标准、纳瓦拉大学标准等，均为单中心或较少中心的研究，缺乏多中心、长时间的临床研究，有一定的局限性。③肝癌肝移植标准应该将影响预后的多种因素综合考虑，如病因学、肿瘤生物学等指标。现行的各大肝癌肝移植适应证标准大多以米兰标准为基础，以肿瘤大小、数目作为单一的评价指标，而患者肝功能状况、肿瘤组织学分期、基础疾病情况（如肝炎）、患者对治疗的反应等指标几乎未被纳入。目前，TTV标准以及我国的杭州标准已将肿瘤学指标AFP水平纳入评价指标[18-21]。尽管如此，患者的肝功能评分（如Child-Pugh分级）、术前是否患有肝炎及肝炎病毒定量等指标是否可纳入肝癌肝移植适应证标准尚无相关研究。在影像学、病理学及血清学检验检查水平不断提升的情况下，不断引入新的肝癌肿瘤生物学及检验指标有助于完善肝癌肝移植适应证标准。
