引用本文： 陈纲, 李世拥, 于波, 崔伟, 袁强. 直肠癌术前放化疗反应的相关因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(2): 177-181. doi: 10.7507/1007-9424.20140041 复制
术前放化疗可以缩小肿瘤体积，减轻肿瘤的侵犯深度，降低肿瘤分期，从而有利于进展期直肠癌手术能够达到根治的目的。近期许多的研究[1-2]证实，术前放化疗能够降低直肠癌术后局部复发率，同时也能提高保肛手术的成功率。但是肿瘤对于术前放化疗的反应差异明显，虽然目前应用影像学检查、分子标志物等来预测治疗的敏感性，但研究的结论都不确定[3]，尚不能在临床应用。为了明确对直肠癌术前放化疗的影响因素，本研究对相关的临床指标进行分析，从而为直肠癌的术前放化疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院2005年1月至2012年12月期间收治的直肠癌患者353例，收集其中107例经过术前放化疗后行根治性手术者，男64例，女43例；年龄32～78岁，平均58岁。直肠癌临床诊断均结合病史、体格检查及直肠指诊、纤维结肠镜、大肠灌肠造影、盆腔CT或MRI。病例入选标准：病理证实为直肠腺癌，肿瘤距肛缘距离小于10 cm，局部进展期肿瘤（cT3～cT4或N1），无远处转移，能够耐受术前放化疗及手术者。淋巴结直径大于1.0 cm视为有转移，肿瘤周径及活动度由同一外科医师直肠指诊确定。
1.2 治疗方法
放疗采用常规分割放疗，放射剂量为50 Gy/25次，分次剂量为2 Gy，共5周完成。为了保护直肠周围的正常组织，提高肿瘤部位的照射剂量，采用调强适形放疗。放疗照射范围包括直肠原发病灶及盆腔内淋巴引流区域，上界于第五腰椎下缘，两侧超出真骨盆缘1.5 cm，下界达肛缘。在放疗的同时接受化疗，具体化疗方案为：放疗开始时给予卡培他滨825 mg/m2，2次/d，早晚口服，与放疗同步进行。如果患者出现3～4级毒副反应，需对卡培他滨的剂量进行调整。所有病例在放化疗结束后6～8周手术。手术操作遵循无瘤及全直肠系膜切除术的原则，包括解剖肠系膜下动静脉并于根部结扎、切断，手术方法包括经腹会阴联合切除术、低位前切除术、经内外括约肌间切除术等，骶前放置引流管1根。部分有吻合口漏高危因素的患者行预防性末端回肠或横结肠双腔造瘘以防止吻合口漏[4]。
1.3 治疗评估
直肠癌手术标本由经验丰富的病理科医师检查，按照TNM分期标准对新辅助治疗后的肿瘤进行分期（ypTNM）。对放化疗的反应按照肿瘤消退分级（TRG）评估[5]，TRG包括：TRG0，肿瘤无消退；TRG1，肿瘤轻度消退，肿瘤细胞团明显，纤维化小于25%；TRG2，肿瘤中度消退，标本内有少量肿瘤细胞或细胞团，纤维化程度为25%～50%；TRG3，肿瘤基本消退，标本内有很少肿瘤细胞残存，纤维化大于50%；TRG4，肿瘤完全消退，纤维化组织中无肿瘤细胞残存或仅有非细胞的黏液湖。肿瘤消退评估为TRG0～TRG2属于对放化疗反应差，TRG3～TRG4属于对放化疗反应良好。
1.4 统计学方法
收集所有患者的年龄、性别、肿瘤距肛缘距离、肿瘤分化程度、肿瘤周径、肿瘤活动度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、治疗前癌胚抗原（CEA）、CA19-9及血红蛋白资料。统计学方法采用SPSS 11.5统计软件对数据进行处理，对各影响因素进行单因素分析，建立logistic回归预测方程。检验水准α=0.05。
2 结果
107例直肠癌患者经术前放化疗后肿瘤的病理分期为ypT0期16例，ypT1期22例，ypT2期30例，ypT3期35例，ypT4期4例，同时发现淋巴结转移26例。TRG0～TRG2级即反应差者45例（42.1%），TRG3～TRG4级即反应良好者62例（57.9%）。
单因素分析结果显示：年龄、性别、肿瘤距肛缘距离、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、治疗前CA19-9水平与直肠癌患者对术前放化疗反应无关（P > 0.05），而肿瘤周径、肿瘤活动度、淋巴结转移、治疗前CEA水平和治疗前血红蛋白水平是影响直肠癌患者对术前放化疗反应的相关因素（P < 0.05），见表 1。
表1
影响直肠癌术前放化疗反应的单因素分析结果（例）
Table1.
Results of single factor analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer(case)
Logistic回归分析结果见表 2。肿瘤活动度、治疗前CEA和血红蛋白水平是影响直肠癌患者对术前放化疗反应的独立危险因素，即直肠癌固定（P=0.015）、治疗前CEA水平＞5μg/L（P=0.012）及治疗前血红蛋白水平≤10 g/L（P=0.007）的直肠癌患者对术前放化疗反应差。
表2
影响直肠癌术前放化疗反应的logistic回归分析结果
Table2.
Results of logistic regression analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer
3 讨论
术前放化疗已成为中低位进展期直肠癌标准的治疗方案。对于术前放化疗的反应可以预测预后，同时也可为治疗方案的选择提供依据。但目前尚无可靠的指标来预测个体患者对于放化疗的反应性。目前，与直肠癌术前放化疗反应相关的研究指标包括一些临床指标及分子生物学指标[6-8]。通过系统的研究、高通量的分析、甚至全基因分析能够使直肠癌达到个体化放化疗的目标。但是现在对于放化疗反应敏感性的基因基础及与放化疗耐受相关的分子事件的了解是散在的。与分子生物学指标相比，临床指标检测更方便、便宜，可靠的临床预测指标更为实用，因此，在重视分子生物学指标研究的同时不能忽视临床指标的意义。但临床常用指标与直肠癌放化疗敏感性关系的研究相对较少，主要集中在肿瘤分期、肿瘤分化程度、术前血清CEA水平、术前淋巴结状态以及肿瘤的周径[9-11]。
目前TRG系统被认为是评价直肠癌对术前放化疗反应较为可靠的病理指标[5, 12]。本研究通过比较目前临床上常用的直肠癌检查相关指标与术后TRG的关系，初步了解与放化疗反应相关的因素，单因素分析结果发现，肿瘤浸润深度及分化程度与放化疗反应无明显关系，而肿瘤周径、肿瘤活动度、淋巴结转移、治疗前CEA水平和血红蛋白水平是影响患者放化疗反应的相关因素。
多数研究[13-15]发现，治疗前CEA水平升高与直肠癌术前放化疗后生存率降低有关。一个在亚洲人群中的大样本研究[16]中发现，CEA水平＞5μg/L明显降低术前放化疗的肿瘤病理完全缓解率，同时增加了远处转移，明显降低了5年无瘤生存率。本研究结果也证实，治疗前CEA水平的升高与术前放化疗反应差有关，提示治疗前CEA水平可以作为直肠癌术前放化疗敏感性的预测指标。
Yoon等[11]的研究发现，治疗前肿瘤周径＞60%及周围有直径＞1.0 cm的淋巴结降低肿瘤病理缓解率，同时降低5年无瘤生存率和整体生存率。本研究结果发现，肿瘤周径影响对术前放化疗的反应。
肿瘤的活动度与放化疗的反应研究较少，肿瘤固定常常导致切缘阳性。Das等[17]研究发现，肿瘤的活动度与患者的预后密切相关，肿瘤固定是影响生存率的重要预测指标。本研究结果发现，直肠肿瘤固定的患者，其对术前放化疗的反应良好率明显低于肿瘤活动者（P < 0.05）。
缺氧是影响放化疗效果的重要因素，肿瘤的供氧受血液流量、周围微循环、血液携氧能力等影响，而血红蛋白降低是其中一个主要因素[18]。进展期直肠癌常并发贫血，其可能影响对术前放化疗的反应。Lee等[19]比较了血红蛋白＜9 g/L与≥9 g/L的直肠癌患者对术前放化疗的反应，结果显示，血红蛋白＜9 g/L的直肠癌患者的肿瘤消退率明显低于≥9 g/L的直肠癌患者。本研究中也比较了血红蛋白≤10 g/L和＞10 g/L的直肠癌患者对术前放化疗的反应，二者在术前均未输血，结果也证实了血红蛋白降低明显影响放化疗的效果，提示对于贫血的直肠癌患者要适当纠正以提高对放化疗的敏感性。
多因素logistic回归分析结果显示，肿瘤活动度、治疗前CEA水平及治疗前血红蛋白水平是影响直肠癌术前放化疗反应的重要因素，这几个临床指标可以作为预测直肠癌接受术前放化疗后肿瘤消退的指标，从而为直肠癌个体化治疗及临床干预提供依据，提高直肠癌术前放化疗的效果，当然还需要大样本的研究进一步证实。
术前放化疗可以缩小肿瘤体积，减轻肿瘤的侵犯深度，降低肿瘤分期，从而有利于进展期直肠癌手术能够达到根治的目的。近期许多的研究[1-2]证实，术前放化疗能够降低直肠癌术后局部复发率，同时也能提高保肛手术的成功率。但是肿瘤对于术前放化疗的反应差异明显，虽然目前应用影像学检查、分子标志物等来预测治疗的敏感性，但研究的结论都不确定[3]，尚不能在临床应用。为了明确对直肠癌术前放化疗的影响因素，本研究对相关的临床指标进行分析，从而为直肠癌的术前放化疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院2005年1月至2012年12月期间收治的直肠癌患者353例，收集其中107例经过术前放化疗后行根治性手术者，男64例，女43例；年龄32～78岁，平均58岁。直肠癌临床诊断均结合病史、体格检查及直肠指诊、纤维结肠镜、大肠灌肠造影、盆腔CT或MRI。病例入选标准：病理证实为直肠腺癌，肿瘤距肛缘距离小于10 cm，局部进展期肿瘤（cT3～cT4或N1），无远处转移，能够耐受术前放化疗及手术者。淋巴结直径大于1.0 cm视为有转移，肿瘤周径及活动度由同一外科医师直肠指诊确定。
1.2 治疗方法
放疗采用常规分割放疗，放射剂量为50 Gy/25次，分次剂量为2 Gy，共5周完成。为了保护直肠周围的正常组织，提高肿瘤部位的照射剂量，采用调强适形放疗。放疗照射范围包括直肠原发病灶及盆腔内淋巴引流区域，上界于第五腰椎下缘，两侧超出真骨盆缘1.5 cm，下界达肛缘。在放疗的同时接受化疗，具体化疗方案为：放疗开始时给予卡培他滨825 mg/m2，2次/d，早晚口服，与放疗同步进行。如果患者出现3～4级毒副反应，需对卡培他滨的剂量进行调整。所有病例在放化疗结束后6～8周手术。手术操作遵循无瘤及全直肠系膜切除术的原则，包括解剖肠系膜下动静脉并于根部结扎、切断，手术方法包括经腹会阴联合切除术、低位前切除术、经内外括约肌间切除术等，骶前放置引流管1根。部分有吻合口漏高危因素的患者行预防性末端回肠或横结肠双腔造瘘以防止吻合口漏[4]。
1.3 治疗评估
直肠癌手术标本由经验丰富的病理科医师检查，按照TNM分期标准对新辅助治疗后的肿瘤进行分期（ypTNM）。对放化疗的反应按照肿瘤消退分级（TRG）评估[5]，TRG包括：TRG0，肿瘤无消退；TRG1，肿瘤轻度消退，肿瘤细胞团明显，纤维化小于25%；TRG2，肿瘤中度消退，标本内有少量肿瘤细胞或细胞团，纤维化程度为25%～50%；TRG3，肿瘤基本消退，标本内有很少肿瘤细胞残存，纤维化大于50%；TRG4，肿瘤完全消退，纤维化组织中无肿瘤细胞残存或仅有非细胞的黏液湖。肿瘤消退评估为TRG0～TRG2属于对放化疗反应差，TRG3～TRG4属于对放化疗反应良好。
1.4 统计学方法
收集所有患者的年龄、性别、肿瘤距肛缘距离、肿瘤分化程度、肿瘤周径、肿瘤活动度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、治疗前癌胚抗原（CEA）、CA19-9及血红蛋白资料。统计学方法采用SPSS 11.5统计软件对数据进行处理，对各影响因素进行单因素分析，建立logistic回归预测方程。检验水准α=0.05。
2 结果
107例直肠癌患者经术前放化疗后肿瘤的病理分期为ypT0期16例，ypT1期22例，ypT2期30例，ypT3期35例，ypT4期4例，同时发现淋巴结转移26例。TRG0～TRG2级即反应差者45例（42.1%），TRG3～TRG4级即反应良好者62例（57.9%）。
单因素分析结果显示：年龄、性别、肿瘤距肛缘距离、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、治疗前CA19-9水平与直肠癌患者对术前放化疗反应无关（P > 0.05），而肿瘤周径、肿瘤活动度、淋巴结转移、治疗前CEA水平和治疗前血红蛋白水平是影响直肠癌患者对术前放化疗反应的相关因素（P < 0.05），见表 1。
表1
影响直肠癌术前放化疗反应的单因素分析结果（例）
Table1.
Results of single factor analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer(case)
Logistic回归分析结果见表 2。肿瘤活动度、治疗前CEA和血红蛋白水平是影响直肠癌患者对术前放化疗反应的独立危险因素，即直肠癌固定（P=0.015）、治疗前CEA水平＞5μg/L（P=0.012）及治疗前血红蛋白水平≤10 g/L（P=0.007）的直肠癌患者对术前放化疗反应差。
表2
影响直肠癌术前放化疗反应的logistic回归分析结果
Table2.
Results of logistic regression analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer
3 讨论
术前放化疗已成为中低位进展期直肠癌标准的治疗方案。对于术前放化疗的反应可以预测预后，同时也可为治疗方案的选择提供依据。但目前尚无可靠的指标来预测个体患者对于放化疗的反应性。目前，与直肠癌术前放化疗反应相关的研究指标包括一些临床指标及分子生物学指标[6-8]。通过系统的研究、高通量的分析、甚至全基因分析能够使直肠癌达到个体化放化疗的目标。但是现在对于放化疗反应敏感性的基因基础及与放化疗耐受相关的分子事件的了解是散在的。与分子生物学指标相比，临床指标检测更方便、便宜，可靠的临床预测指标更为实用，因此，在重视分子生物学指标研究的同时不能忽视临床指标的意义。但临床常用指标与直肠癌放化疗敏感性关系的研究相对较少，主要集中在肿瘤分期、肿瘤分化程度、术前血清CEA水平、术前淋巴结状态以及肿瘤的周径[9-11]。
目前TRG系统被认为是评价直肠癌对术前放化疗反应较为可靠的病理指标[5, 12]。本研究通过比较目前临床上常用的直肠癌检查相关指标与术后TRG的关系，初步了解与放化疗反应相关的因素，单因素分析结果发现，肿瘤浸润深度及分化程度与放化疗反应无明显关系，而肿瘤周径、肿瘤活动度、淋巴结转移、治疗前CEA水平和血红蛋白水平是影响患者放化疗反应的相关因素。
多数研究[13-15]发现，治疗前CEA水平升高与直肠癌术前放化疗后生存率降低有关。一个在亚洲人群中的大样本研究[16]中发现，CEA水平＞5μg/L明显降低术前放化疗的肿瘤病理完全缓解率，同时增加了远处转移，明显降低了5年无瘤生存率。本研究结果也证实，治疗前CEA水平的升高与术前放化疗反应差有关，提示治疗前CEA水平可以作为直肠癌术前放化疗敏感性的预测指标。
Yoon等[11]的研究发现，治疗前肿瘤周径＞60%及周围有直径＞1.0 cm的淋巴结降低肿瘤病理缓解率，同时降低5年无瘤生存率和整体生存率。本研究结果发现，肿瘤周径影响对术前放化疗的反应。
肿瘤的活动度与放化疗的反应研究较少，肿瘤固定常常导致切缘阳性。Das等[17]研究发现，肿瘤的活动度与患者的预后密切相关，肿瘤固定是影响生存率的重要预测指标。本研究结果发现，直肠肿瘤固定的患者，其对术前放化疗的反应良好率明显低于肿瘤活动者（P < 0.05）。
缺氧是影响放化疗效果的重要因素，肿瘤的供氧受血液流量、周围微循环、血液携氧能力等影响，而血红蛋白降低是其中一个主要因素[18]。进展期直肠癌常并发贫血，其可能影响对术前放化疗的反应。Lee等[19]比较了血红蛋白＜9 g/L与≥9 g/L的直肠癌患者对术前放化疗的反应，结果显示，血红蛋白＜9 g/L的直肠癌患者的肿瘤消退率明显低于≥9 g/L的直肠癌患者。本研究中也比较了血红蛋白≤10 g/L和＞10 g/L的直肠癌患者对术前放化疗的反应，二者在术前均未输血，结果也证实了血红蛋白降低明显影响放化疗的效果，提示对于贫血的直肠癌患者要适当纠正以提高对放化疗的敏感性。
多因素logistic回归分析结果显示，肿瘤活动度、治疗前CEA水平及治疗前血红蛋白水平是影响直肠癌术前放化疗反应的重要因素，这几个临床指标可以作为预测直肠癌接受术前放化疗后肿瘤消退的指标，从而为直肠癌个体化治疗及临床干预提供依据，提高直肠癌术前放化疗的效果，当然还需要大样本的研究进一步证实。
