全球癌症统计报告显示，肺癌是 2022 年最常见的癌症，导致近 250 万例新发病例，占全球癌症的1/8，同时也是癌症死亡的主要原因，估计有180万人死亡[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者首要治疗目标是根治性手术切除，但是单纯手术复发及转移率高，可切除肺癌患者的5年生存率为68%（ⅠB期）～36%（ⅢA期），非常不尽人意[2]。对于局部晚期患者进行新辅助化疗是最为主要的辅助治疗方案。然而，一项术前化疗的Meta分析[3]显示，5年总生存率仅从40%上升到45%。此外，一项 3 期随机试验[4]显示与单独接受化疗的患者相比，术前接受放化疗患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）、病理完全缓解（pathological complete response，pCR）和R0切除率更高。尽管如此，放疗并没有延长无事件生存期（event-free survival，EFS）或总生存期（overall survival，OS），pCR率仍保持在16%。这种困境需要新的治疗方法。目前免疫治疗已成为晚期和复发NSCLC的一线治疗手段。而新辅助免疫治疗在NSCLC中的临床应用研究也在多个中心开展，以术前新辅助免疫治疗CheckMate816[5]、围术期KEYNOTE-67[6]、AEGEAN[7]、CheckMate-77T[8]、NEOTORCH[9]、RATIONAL-315[10]研究及术后辅助免疫治疗KEYNOTE-091[11]、IMpower010[12]研究为代表的Ⅲ期临床研究结果的披露，掀开了可切除NSCLC免疫治疗的新篇章。本研究旨在描述真实世界中新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期可切除NSCLC患者的应用现状、疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性连续收集2021年4月—2024年1月在济宁市第一人民医院接受新辅助免疫治疗联合化疗或单独化疗后行手术治疗的ⅡA～ⅢB期NSCLC患者。
纳入标准：（1）≥18岁；（2）术前未进行其他全身免疫抑制治疗；（3）治疗前获得病理学诊断；（4）术前有临床TNM分期；（5）新辅助治疗方案经多学科讨论制定；（6）至少有一个病变可以根据实体瘤反应评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1）进行测量；（7）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分在0～1分之间。排除标准：（1）接受了其他抗肿瘤治疗方式；（2）合并免疫系统疾病；（3）合并其他器官肿瘤；（4）活动期感染，尤其是影响肺部功能的感染；（5）严重的心脏疾病；（6）严重的肝肾功能障碍；（7）其他重大合并症，如严重的肺部疾病、血液系统疾病等。
1.2 新辅助治疗和手术
临床分期使用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版 TNM 分期系统。多名医生共同确定肿瘤分期，胸外科专家及肿瘤内科专家通过多学科会诊共同探讨研究制定免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗的新辅助治疗方案和单独化疗的新辅助治疗方案，非鳞癌患者信迪利单抗、替雷丽珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞丽珠单抗联合培美曲塞为基础的含铂两药化疗，鳞癌患者信地利单抗、替雷丽珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞丽珠单抗联合吉西他滨含铂两药化疗，单独化疗组根据指南选用含铂两药化疗。治疗周期间隔21 d，每个治疗周期前后抽取血液做细胞学和生物化学检测。新辅助治疗完成4周后进行体格检查、血常规检查、胸部CT检查、肺功能检查、心电图检查，排除手术禁忌症后进行手术治疗。手术入路及术式由胸外科专家共同制定。
1.3 数据收集及评估指标
通过病案系统收集患者的一般临床资料、影像病理资料，同时通过手术相关记录等回顾性收集手术相关指标：手术入路、术式、手术时间、估计术中出血量、是否中转开胸及原因、手术切缘、术后并发症及30 d死亡率、胸腔闭式引流持续时间及术后住院时间。出院后通过门诊、电话等方式于术后对患者进行随访。随访截止日期为2024年5月15日。手术时间定义为从切开皮肤到切口缝合完毕的时间；术后并发症根据胸外科协会标准定义；根据RECIST 1.1标准进行肿瘤大小的评价；pCR被定义为手术切除的标本包括淋巴结找不到肿瘤细胞存在的证据；主要病理缓解（major pathologic response，MPR）被定义为手术切除的标本中存在≤10的肿瘤细胞；治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准根据（5.0版）进行评估并记录；EFS定义为从新辅助治疗开始到术后疾病进展（progressive disease，PD）或死亡的时间；术后并发症则通过Clavien-Dindo分类法进行评估；定义末次新辅助治疗到手术的间隔时间＞37 d为手术延迟；OS为从手术日期计算到任何原因死亡的日期。
1.4 统计学分析
正态性检验采用K-S检验，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述，组间比较使用Student’s t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数及其范围或四分位数间距描述，对于等级变量或不服从正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验和Spearman等级相关分析。分类变量表示为计数及百分比描述，组间比较使用χ2 检验或Fisher确切概率法。EFS和OS分析采用Kaplan-Meier分析及log-rank检验。P≤0.05为差异有统计学意义。统计分析采用SPSS 27.0版软件。
1.5 伦理审查
本研究经济宁市第一人民医院医学伦理委员审批，批准号：KYLL-
2 结果
2.1 临床特征
筛选可手术切除的ⅡA～ⅢB非小细胞肺癌的患者66例，其中联合组患者53例、化疗组患者13例。两组患者的基线特征见表1。其中联合组≥60岁35例（66.0%），＜60岁18例（34.0%）；化疗组≥60岁4例（30.8%），＜60岁9例（69.2%），两组年龄组成方面差异有统计学意义（P=0.020）。两组性别、吸烟史、肿瘤大小分期、淋巴结分期、临床分期、组织学类型、用药周期等方面差异均无统计学意义（表1）。术前单独化疗患者越来越少而新辅助免疫联合化疗在近2年明显增多（图1）。
表1
两组基线资料比较［x±s/例（%）/M（P25，P75）］
图1
化疗组和联合组按年份纳入的患者数
CS组：化疗组；nICS组：联合组
2.2 有效性
在联合组53例可以评估影像学结果的患者中，36例（67.9%）患者部分缓解，17例（32.1%）病情稳定，0例（0%）病情进展。相比化疗组4例（30.8%）患者部分缓解，8例（61.5%）病情稳定，1例（7.7%）病情进展。54.7%（29/53）接受免疫治疗加化疗的患者实现了MPR，23.1%（3/13）单独接受化疗的患者实现了MPR（P=0.042）；接受免疫治疗加化疗的患者的pCR 率明显高于单独接受化疗的患者（39.6% vs. 0.0%，P<0.05）。就病理反应而言，新辅助免疫化疗在pCR和MPR方面取得显著益处（表2）。另一方面我们观察到影像学变化与病理缓解存在显著的正向弱相关关系（P＜0.01，rs=0.338）（图2）。
表2
两组疗效比较［例（%）］
图2
化疗组和联合组患者的基线特征
2.3 生存预后结果
联合组患者的中位随访时间为15.00（8.75，25.75）个月，化疗组为27.00（20.50，34.75）个月。两组中位EFS与联合组中位OS均未到达。化疗组中位OS为36个月［95%CI（33.05，38.95）］。Kaplan-Meier分析及log-rank检验显示，两组OS与DFS差异均无统计学意义（图3）。
2.4 药物相关不良反应
联合组53例患者中有32例发生了任何级别的治疗相关不良事件，仅2例为3级或更高级别，其中最常见的TRAEs为恶心（n=17，32.1%）、中性粒细胞减少（n=13，24.5%）、转氨酶升高（n=9，17.0%）；化疗组13例患者中有9例发生了任何级别的治疗相关不良事件，仅1例事件为3级或更高级别，其中最常见的TRAEs为中性粒细胞减少（n=4，30.8%）、恶心（n=3，23.1%）、转氨酶升高（n=3，23.1%），大多数患者TRAEs为1～2级，任何级别的TRAEs均在进行对症治疗后缓解（表3）。
表3
治疗相关不良反应及分级［例（%）］
2.5 手术及术后并发症
联合组53例患者，其中5（9.4%）例患者行开胸术，48（90.6%）例行胸腔镜下手术；化疗组13例患者，其中3（23.1%）例行开胸术，10（77.9%）例行胸腔镜下手术。手术范围方面，联合组45（84.9%）例行单肺叶切除术，8（15.1%）例行复杂手术（双肺叶切除术、袖状切除术、全肺切除术），支气管成形术和血管成形术分别有8（15.1%）例和10（18.9%）例；化疗组11（84.6%）例单肺叶切除术，2（15.4%）例行复杂手术，支气管成形术和血管成形术分别有3（23.1%）例和1（7.7%）例。联合组52（98.1%）例患者均实现了R0切除，化疗组12例（92.3%）患者实现了R0切除，两组差异无统计学意义。除此之外，联合组与化疗组的手术时间分别为149.5（104.8，191.8）min及180.0（153.5，205.0）min（P=0.039）。出血量方面分为轻度出血（＜100 mL）、中度出血（100～500 mL）、重度出血（500～1 000 mL）联合组的出血量从轻到重分别为32例（60.4%）、21例（39.6%）、0例（0.0%）；化疗组的出血量从轻到重分别为5例（38.5%）、7例（53.8%）、1例（7.7%）。两组常见的术后并发症为肺炎、胸腔积液、漏气、手术切口慢性疼痛等，值得注意的是，两组并发症的发生率、术后引流时间、出血量均无明统计学差异（表4）。
表4
两组手术相关指标比较［例（%）/M（P25，P75）］
3 讨论
本研究中选择进行新辅助的目的常为以下几种：缩小肿瘤体积、评估治疗反应、提高生存率、降低复发率、激活免疫系统。随着相关研究结果的发表，可切除非小细胞肺癌的临床实践更加倾向于新辅助/围手术期免疫治疗方案，相比之下选择新辅助化疗的患者呈减少的趋势。女性肺癌最常见的病理类型是腺癌，肺腺癌基因突变率较高，而表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是肺腺癌中最常见的基因突变之一，这类肿瘤对某些靶向药物（如EGFR-TKIs）敏感。如果手术风险高，患者可能更倾向于放弃手术治疗而选择靶向治疗，这导致我们的研究样本中只有5例女性患者。
新辅助免疫治疗比辅助治疗激活了更多的抗肿瘤T细胞[13]。新辅助治疗后较好的免疫反应可能继发于完整的肿瘤和淋巴结[14]。SWOG 1801的2期随机研究[15]显示2年EFS率分别为72%（围手术期）和49%（辅助治疗）。在Ⅲ期NATCH试验[16]（术前与辅助化疗）中分析显示，97%（193/199）的患者接受了术前化疗，66%（139/210）的患者接受了术后辅助化疗；有31%的患者在术后失去了辅助治疗的机会。此外，新辅助治疗的实施，使得在术前改善心肺功能，实施术前戒烟和肺部“预康复”技术等策略成为可能。
Ⅲ期相关免疫药物研究在多个中心开展，分别以术前新辅助免疫治疗CheckMate816；围术期KEYNOTE-671[帕博利珠单抗]、AEGEAN度伐单抗、CheckMate-77T（纳武利尤单抗）、NEOTORCH（特瑞普利单抗）、RATIONAL-315（替雷利珠单抗）为研究。除了Ⅲ期研究还有Ⅱ期研究:TD-FOREKNOW（卡瑞利珠单抗）[17]、信迪力单抗[18]，以上研究结果都显示了新辅助治疗方面的安全性和有效性。本研究中我们选择替雷利株单抗、信迪力单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗进行新辅助/围术期免疫治疗。
从我们的研究中可以看到部分患者使用的是围手术期免疫联合化疗方案。CheckMate816研究[5]显示，新辅助免疫治疗联合化疗对一些亚群患者反应较差，这其中包括鳞状细胞癌（HR=0.77）、TC PD-L1<1%（HR=0.85）、以及低（<12.3 m/Mb）肿瘤突变负担（TMB，HR=0.86）。相比之下，在围手术期试验（AEGEAN、Keynote-671和CheckMate77T）中，CheckMate816中表现较差的亚群患者在接受新辅助化疗联合免疫治疗和新辅助免疫治疗后都改善了EFS HR值，这种“挽救效应”表明围手术期免疫治疗比新辅助免疫治疗具有更好的疗效。在CheckMate816中， EFS HR 值逐年升高，其中2年、3年EFS的HR值分别为0.63、0.68，新辅助化疗联合免疫治疗组和新辅助免疫治疗组的EFS曲线逐渐靠近95。相比较而言在围手术期方案中EFS HRs 更为优越（Keynote-
从临床试验的角度看，进行单独免疫疗法的临床试验的入组数量减少，没有Ⅲ期单独的免疫疗法临床试验。基于Ⅱ期eNSCLC研究，与ICI（免疫检查点抑制剂）单一治疗相比，新辅助同期化疗联合免疫治疗有更好的疗效[14]。此外，在Keynote-091中，14%单独接受帕博利珠单抗辅助治疗的患者的不良风险比（HR=1.25）也提示化疗对ICI的疗效至关重要[11]。
目前临床试验常见的术后治疗为单独免疫治疗，但是我们的术后辅助方案很多为化疗联合免疫治疗。在 Keynote-671 和 CheckMate77T 中，新辅助化疗联合免疫治疗非 pCR组的 EFS优于单独化疗非 pCR组。这些发现表明，辅助ICI可能对非pCR患者最有益，术后单独免疫治疗也进一步改变并简化辅助治疗的用药方案。但是类似结果在 AEGEAN试验[7]中没有展现，单药辅助免疫治疗是否足以显著改善 EFS和OS是值得怀疑的。在这种背景下，如果患者可以耐受，我们更多的选择是术后免疫治疗联合化疗。
我们应用的主要免疫药物替雷利株单抗、信迪力单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗，由于样本量太少，无法对比不同药物间的效果。只能整体探讨新辅助免疫治疗联合化疗的安全性和有效性。
在CheckMate816中，在因进展性疾病（PD）而取消手术的患者中，只有2例患者接受了PACIFIC 流程[19]。因此，新辅助化疗联合免疫治疗后取消手术的患者后续进行放化疗再进行加强免疫治疗的过程十分艰难[20]，在真实世界中可行性更差。但是我们的研究没有收集新辅助治疗之后未手术的患者资料，这是回顾性研究的一个局限性，这部分数据是缺失的。因此有必要明确最有可能对术前新辅助化疗联合免疫治疗有反应的患者群体，以减少错失手术机会的可能。
在AEGEAN试验中，EGFR突变（HR=0.86）与野生型EGFR NSCLC（HR=0.68）相比，新辅助化疗联合免疫治疗疗效较差[7]。此外，基于阿来替尼辅助治疗ALK重排NSCLC（3期ALINA试验）[21]和奥希替尼辅助治疗切除的EGFR L858R或外显子19突变的NSCLC（3期ADAURA试验）[22]的优越疗效，ALK重排或经典的EGFR突变早期NSCLC患者不应接受免疫治疗。
CheckMate816被批准用于PD-L1高表达者，DFS HR值分别为0.85（PD-L1<1%）、0.58（1%～49%）和0.24（≥50%），因此，PD-L1仍然是预测术前新辅助化疗联合免疫治疗反应的最强生物标志物[5]。TMB是一个有争议且不完善的生物标志物[23]。然而，已经有关于非小细胞肺癌的研究将TMB和ICI的疗效联系起来[24-25]。此外，PD-L1和TMB的联合使用可能会改善免疫治疗反应的预测[26]。然而，在IMPower010中，对PD-L1和TMB的探索性分析显示，无论TMB状态如何，阿替利珠单抗都能改善PD-L1≥1%人群的DFS[27]。相反，在CheckMate816中，TMB是新辅助化疗联合免疫治疗反应的预测因子[5]。
综上，新辅助免疫治疗在可切除局部晚期非小细胞肺癌中的应用具有一定的生存获益，不良事件可耐受，病理缓解率增高。替雷利株单抗、信迪力单抗、卡瑞利珠单抗，信迪利单抗因其临床可及性而在实际实践中被广泛使用。
利益冲突：无。
作者贡献：杨冬宝、钟铠泽负责选题与研究设计、撰写论文；马红梅、张士法负责统计分析；刘洪锋负责论文修改；陈立基、张济申负责数据采集；蔡海波负责设计主题，审校文章。
全球癌症统计报告显示，肺癌是 2022 年最常见的癌症，导致近 250 万例新发病例，占全球癌症的1/8，同时也是癌症死亡的主要原因，估计有180万人死亡[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者首要治疗目标是根治性手术切除，但是单纯手术复发及转移率高，可切除肺癌患者的5年生存率为68%（ⅠB期）～36%（ⅢA期），非常不尽人意[2]。对于局部晚期患者进行新辅助化疗是最为主要的辅助治疗方案。然而，一项术前化疗的Meta分析[3]显示，5年总生存率仅从40%上升到45%。此外，一项 3 期随机试验[4]显示与单独接受化疗的患者相比，术前接受放化疗患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）、病理完全缓解（pathological complete response，pCR）和R0切除率更高。尽管如此，放疗并没有延长无事件生存期（event-free survival，EFS）或总生存期（overall survival，OS），pCR率仍保持在16%。这种困境需要新的治疗方法。目前免疫治疗已成为晚期和复发NSCLC的一线治疗手段。而新辅助免疫治疗在NSCLC中的临床应用研究也在多个中心开展，以术前新辅助免疫治疗CheckMate816[5]、围术期KEYNOTE-67[6]、AEGEAN[7]、CheckMate-77T[8]、NEOTORCH[9]、RATIONAL-315[10]研究及术后辅助免疫治疗KEYNOTE-091[11]、IMpower010[12]研究为代表的Ⅲ期临床研究结果的披露，掀开了可切除NSCLC免疫治疗的新篇章。本研究旨在描述真实世界中新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期可切除NSCLC患者的应用现状、疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性连续收集2021年4月—2024年1月在济宁市第一人民医院接受新辅助免疫治疗联合化疗或单独化疗后行手术治疗的ⅡA～ⅢB期NSCLC患者。
纳入标准：（1）≥18岁；（2）术前未进行其他全身免疫抑制治疗；（3）治疗前获得病理学诊断；（4）术前有临床TNM分期；（5）新辅助治疗方案经多学科讨论制定；（6）至少有一个病变可以根据实体瘤反应评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1）进行测量；（7）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分在0～1分之间。排除标准：（1）接受了其他抗肿瘤治疗方式；（2）合并免疫系统疾病；（3）合并其他器官肿瘤；（4）活动期感染，尤其是影响肺部功能的感染；（5）严重的心脏疾病；（6）严重的肝肾功能障碍；（7）其他重大合并症，如严重的肺部疾病、血液系统疾病等。
1.2 新辅助治疗和手术
临床分期使用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版 TNM 分期系统。多名医生共同确定肿瘤分期，胸外科专家及肿瘤内科专家通过多学科会诊共同探讨研究制定免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗的新辅助治疗方案和单独化疗的新辅助治疗方案，非鳞癌患者信迪利单抗、替雷丽珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞丽珠单抗联合培美曲塞为基础的含铂两药化疗，鳞癌患者信地利单抗、替雷丽珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞丽珠单抗联合吉西他滨含铂两药化疗，单独化疗组根据指南选用含铂两药化疗。治疗周期间隔21 d，每个治疗周期前后抽取血液做细胞学和生物化学检测。新辅助治疗完成4周后进行体格检查、血常规检查、胸部CT检查、肺功能检查、心电图检查，排除手术禁忌症后进行手术治疗。手术入路及术式由胸外科专家共同制定。
1.3 数据收集及评估指标
通过病案系统收集患者的一般临床资料、影像病理资料，同时通过手术相关记录等回顾性收集手术相关指标：手术入路、术式、手术时间、估计术中出血量、是否中转开胸及原因、手术切缘、术后并发症及30 d死亡率、胸腔闭式引流持续时间及术后住院时间。出院后通过门诊、电话等方式于术后对患者进行随访。随访截止日期为2024年5月15日。手术时间定义为从切开皮肤到切口缝合完毕的时间；术后并发症根据胸外科协会标准定义；根据RECIST 1.1标准进行肿瘤大小的评价；pCR被定义为手术切除的标本包括淋巴结找不到肿瘤细胞存在的证据；主要病理缓解（major pathologic response，MPR）被定义为手术切除的标本中存在≤10的肿瘤细胞；治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准根据（5.0版）进行评估并记录；EFS定义为从新辅助治疗开始到术后疾病进展（progressive disease，PD）或死亡的时间；术后并发症则通过Clavien-Dindo分类法进行评估；定义末次新辅助治疗到手术的间隔时间＞37 d为手术延迟；OS为从手术日期计算到任何原因死亡的日期。
1.4 统计学分析
正态性检验采用K-S检验，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述，组间比较使用Student’s t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数及其范围或四分位数间距描述，对于等级变量或不服从正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验和Spearman等级相关分析。分类变量表示为计数及百分比描述，组间比较使用χ2 检验或Fisher确切概率法。EFS和OS分析采用Kaplan-Meier分析及log-rank检验。P≤0.05为差异有统计学意义。统计分析采用SPSS 27.0版软件。
1.5 伦理审查
本研究经济宁市第一人民医院医学伦理委员审批，批准号：KYLL-
2 结果
2.1 临床特征
筛选可手术切除的ⅡA～ⅢB非小细胞肺癌的患者66例，其中联合组患者53例、化疗组患者13例。两组患者的基线特征见表1。其中联合组≥60岁35例（66.0%），＜60岁18例（34.0%）；化疗组≥60岁4例（30.8%），＜60岁9例（69.2%），两组年龄组成方面差异有统计学意义（P=0.020）。两组性别、吸烟史、肿瘤大小分期、淋巴结分期、临床分期、组织学类型、用药周期等方面差异均无统计学意义（表1）。术前单独化疗患者越来越少而新辅助免疫联合化疗在近2年明显增多（图1）。
表1
两组基线资料比较［x±s/例（%）/M（P25，P75）］
图1
化疗组和联合组按年份纳入的患者数
CS组：化疗组；nICS组：联合组
2.2 有效性
在联合组53例可以评估影像学结果的患者中，36例（67.9%）患者部分缓解，17例（32.1%）病情稳定，0例（0%）病情进展。相比化疗组4例（30.8%）患者部分缓解，8例（61.5%）病情稳定，1例（7.7%）病情进展。54.7%（29/53）接受免疫治疗加化疗的患者实现了MPR，23.1%（3/13）单独接受化疗的患者实现了MPR（P=0.042）；接受免疫治疗加化疗的患者的pCR 率明显高于单独接受化疗的患者（39.6% vs. 0.0%，P<0.05）。就病理反应而言，新辅助免疫化疗在pCR和MPR方面取得显著益处（表2）。另一方面我们观察到影像学变化与病理缓解存在显著的正向弱相关关系（P＜0.01，rs=0.338）（图2）。
表2
两组疗效比较［例（%）］
图2
化疗组和联合组患者的基线特征
2.3 生存预后结果
联合组患者的中位随访时间为15.00（8.75，25.75）个月，化疗组为27.00（20.50，34.75）个月。两组中位EFS与联合组中位OS均未到达。化疗组中位OS为36个月［95%CI（33.05，38.95）］。Kaplan-Meier分析及log-rank检验显示，两组OS与DFS差异均无统计学意义（图3）。
2.4 药物相关不良反应
联合组53例患者中有32例发生了任何级别的治疗相关不良事件，仅2例为3级或更高级别，其中最常见的TRAEs为恶心（n=17，32.1%）、中性粒细胞减少（n=13，24.5%）、转氨酶升高（n=9，17.0%）；化疗组13例患者中有9例发生了任何级别的治疗相关不良事件，仅1例事件为3级或更高级别，其中最常见的TRAEs为中性粒细胞减少（n=4，30.8%）、恶心（n=3，23.1%）、转氨酶升高（n=3，23.1%），大多数患者TRAEs为1～2级，任何级别的TRAEs均在进行对症治疗后缓解（表3）。
表3
治疗相关不良反应及分级［例（%）］
2.5 手术及术后并发症
联合组53例患者，其中5（9.4%）例患者行开胸术，48（90.6%）例行胸腔镜下手术；化疗组13例患者，其中3（23.1%）例行开胸术，10（77.9%）例行胸腔镜下手术。手术范围方面，联合组45（84.9%）例行单肺叶切除术，8（15.1%）例行复杂手术（双肺叶切除术、袖状切除术、全肺切除术），支气管成形术和血管成形术分别有8（15.1%）例和10（18.9%）例；化疗组11（84.6%）例单肺叶切除术，2（15.4%）例行复杂手术，支气管成形术和血管成形术分别有3（23.1%）例和1（7.7%）例。联合组52（98.1%）例患者均实现了R0切除，化疗组12例（92.3%）患者实现了R0切除，两组差异无统计学意义。除此之外，联合组与化疗组的手术时间分别为149.5（104.8，191.8）min及180.0（153.5，205.0）min（P=0.039）。出血量方面分为轻度出血（＜100 mL）、中度出血（100～500 mL）、重度出血（500～1 000 mL）联合组的出血量从轻到重分别为32例（60.4%）、21例（39.6%）、0例（0.0%）；化疗组的出血量从轻到重分别为5例（38.5%）、7例（53.8%）、1例（7.7%）。两组常见的术后并发症为肺炎、胸腔积液、漏气、手术切口慢性疼痛等，值得注意的是，两组并发症的发生率、术后引流时间、出血量均无明统计学差异（表4）。
表4
两组手术相关指标比较［例（%）/M（P25，P75）］
3 讨论
本研究中选择进行新辅助的目的常为以下几种：缩小肿瘤体积、评估治疗反应、提高生存率、降低复发率、激活免疫系统。随着相关研究结果的发表，可切除非小细胞肺癌的临床实践更加倾向于新辅助/围手术期免疫治疗方案，相比之下选择新辅助化疗的患者呈减少的趋势。女性肺癌最常见的病理类型是腺癌，肺腺癌基因突变率较高，而表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是肺腺癌中最常见的基因突变之一，这类肿瘤对某些靶向药物（如EGFR-TKIs）敏感。如果手术风险高，患者可能更倾向于放弃手术治疗而选择靶向治疗，这导致我们的研究样本中只有5例女性患者。
新辅助免疫治疗比辅助治疗激活了更多的抗肿瘤T细胞[13]。新辅助治疗后较好的免疫反应可能继发于完整的肿瘤和淋巴结[14]。SWOG 1801的2期随机研究[15]显示2年EFS率分别为72%（围手术期）和49%（辅助治疗）。在Ⅲ期NATCH试验[16]（术前与辅助化疗）中分析显示，97%（193/199）的患者接受了术前化疗，66%（139/210）的患者接受了术后辅助化疗；有31%的患者在术后失去了辅助治疗的机会。此外，新辅助治疗的实施，使得在术前改善心肺功能，实施术前戒烟和肺部“预康复”技术等策略成为可能。
Ⅲ期相关免疫药物研究在多个中心开展，分别以术前新辅助免疫治疗CheckMate816；围术期KEYNOTE-671[帕博利珠单抗]、AEGEAN度伐单抗、CheckMate-77T（纳武利尤单抗）、NEOTORCH（特瑞普利单抗）、RATIONAL-315（替雷利珠单抗）为研究。除了Ⅲ期研究还有Ⅱ期研究:TD-FOREKNOW（卡瑞利珠单抗）[17]、信迪力单抗[18]，以上研究结果都显示了新辅助治疗方面的安全性和有效性。本研究中我们选择替雷利株单抗、信迪力单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗进行新辅助/围术期免疫治疗。
从我们的研究中可以看到部分患者使用的是围手术期免疫联合化疗方案。CheckMate816研究[5]显示，新辅助免疫治疗联合化疗对一些亚群患者反应较差，这其中包括鳞状细胞癌（HR=0.77）、TC PD-L1<1%（HR=0.85）、以及低（<12.3 m/Mb）肿瘤突变负担（TMB，HR=0.86）。相比之下，在围手术期试验（AEGEAN、Keynote-671和CheckMate77T）中，CheckMate816中表现较差的亚群患者在接受新辅助化疗联合免疫治疗和新辅助免疫治疗后都改善了EFS HR值，这种“挽救效应”表明围手术期免疫治疗比新辅助免疫治疗具有更好的疗效。在CheckMate816中， EFS HR 值逐年升高，其中2年、3年EFS的HR值分别为0.63、0.68，新辅助化疗联合免疫治疗组和新辅助免疫治疗组的EFS曲线逐渐靠近95。相比较而言在围手术期方案中EFS HRs 更为优越（Keynote-
从临床试验的角度看，进行单独免疫疗法的临床试验的入组数量减少，没有Ⅲ期单独的免疫疗法临床试验。基于Ⅱ期eNSCLC研究，与ICI（免疫检查点抑制剂）单一治疗相比，新辅助同期化疗联合免疫治疗有更好的疗效[14]。此外，在Keynote-091中，14%单独接受帕博利珠单抗辅助治疗的患者的不良风险比（HR=1.25）也提示化疗对ICI的疗效至关重要[11]。
目前临床试验常见的术后治疗为单独免疫治疗，但是我们的术后辅助方案很多为化疗联合免疫治疗。在 Keynote-671 和 CheckMate77T 中，新辅助化疗联合免疫治疗非 pCR组的 EFS优于单独化疗非 pCR组。这些发现表明，辅助ICI可能对非pCR患者最有益，术后单独免疫治疗也进一步改变并简化辅助治疗的用药方案。但是类似结果在 AEGEAN试验[7]中没有展现，单药辅助免疫治疗是否足以显著改善 EFS和OS是值得怀疑的。在这种背景下，如果患者可以耐受，我们更多的选择是术后免疫治疗联合化疗。
我们应用的主要免疫药物替雷利株单抗、信迪力单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗，由于样本量太少，无法对比不同药物间的效果。只能整体探讨新辅助免疫治疗联合化疗的安全性和有效性。
在CheckMate816中，在因进展性疾病（PD）而取消手术的患者中，只有2例患者接受了PACIFIC 流程[19]。因此，新辅助化疗联合免疫治疗后取消手术的患者后续进行放化疗再进行加强免疫治疗的过程十分艰难[20]，在真实世界中可行性更差。但是我们的研究没有收集新辅助治疗之后未手术的患者资料，这是回顾性研究的一个局限性，这部分数据是缺失的。因此有必要明确最有可能对术前新辅助化疗联合免疫治疗有反应的患者群体，以减少错失手术机会的可能。
在AEGEAN试验中，EGFR突变（HR=0.86）与野生型EGFR NSCLC（HR=0.68）相比，新辅助化疗联合免疫治疗疗效较差[7]。此外，基于阿来替尼辅助治疗ALK重排NSCLC（3期ALINA试验）[21]和奥希替尼辅助治疗切除的EGFR L858R或外显子19突变的NSCLC（3期ADAURA试验）[22]的优越疗效，ALK重排或经典的EGFR突变早期NSCLC患者不应接受免疫治疗。
CheckMate816被批准用于PD-L1高表达者，DFS HR值分别为0.85（PD-L1<1%）、0.58（1%～49%）和0.24（≥50%），因此，PD-L1仍然是预测术前新辅助化疗联合免疫治疗反应的最强生物标志物[5]。TMB是一个有争议且不完善的生物标志物[23]。然而，已经有关于非小细胞肺癌的研究将TMB和ICI的疗效联系起来[24-25]。此外，PD-L1和TMB的联合使用可能会改善免疫治疗反应的预测[26]。然而，在IMPower010中，对PD-L1和TMB的探索性分析显示，无论TMB状态如何，阿替利珠单抗都能改善PD-L1≥1%人群的DFS[27]。相反，在CheckMate816中，TMB是新辅助化疗联合免疫治疗反应的预测因子[5]。
综上，新辅助免疫治疗在可切除局部晚期非小细胞肺癌中的应用具有一定的生存获益，不良事件可耐受，病理缓解率增高。替雷利株单抗、信迪力单抗、卡瑞利珠单抗，信迪利单抗因其临床可及性而在实际实践中被广泛使用。
利益冲突：无。
作者贡献：杨冬宝、钟铠泽负责选题与研究设计、撰写论文；马红梅、张士法负责统计分析；刘洪锋负责论文修改；陈立基、张济申负责数据采集；蔡海波负责设计主题，审校文章。
