肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，尤其是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。随着低剂量螺旋CT普及和人们体检意识提高，肺结节检出人数增多，对规范化的诊疗指南需求更大。2024年4月23日，美国国家综合癌症网络发布第5版NSCLC临床实践指南。与2023年第5版指南相比，2024年第5版更新内容主要集中于诊断评估、围手术期全身治疗、晚期NSCLC治疗和分子标志物检测等方面。本文将对其进行解读，旨在为我国的肺癌诊治提供最新指导方案及参考。
引用本文： 罗国庆, 卢潇, 李定慧, 彭敏, 李宁, 耿庆. 2024年第5版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》更新解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(7): 955-961. doi: 10.7507/1007-4848.202405046 复制
肺癌的高发病率和高死亡率造成全球负担。到2024年，美国估计将诊断出234 580例新发肺癌和支气管癌患者（男116 310例、女 118 270例），并有125 070例（男65 790例、女59 280例）因其死亡[1]。同样肺癌是我国第一大癌，死亡率与发病率均居癌症榜首，2022年我国肺癌新发1060600例，粗发病率为75.13/10万，因肺癌死亡733 300例，粗死亡率为51.94/10万[2]。令人欣慰的是，近年来肺癌治疗取得了显著进步，包括新辅助全身治疗、靶向治疗等，肺癌患者的生存率也逐渐提高[3]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南得到了全球临床医师的认可和遵循。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，对全球疾病发病率和死亡率有着极其重要的影响。2024年4月23日，NCCN发布第5版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》[4]（以下简称新版《指南》），其较于2023年第5版（以下简称旧版《指南》）更新内容主要集中于诊断评估、围手术期全身治疗、晚期NSCLC治疗和分子标志物检测等方面（下文所述的“肺癌”、“疾病”或“患者”等名词均指的是NSCLC，不包括小细胞肺癌）。本文将对新版《指南》的更新内容进行解读，旨在为我国的肺癌诊治提供最新指导方案及参考。
1 诊断评估
新版《指南》建议对低度怀疑癌症的肺部结节进一步复查监测，对低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）扫描中发现的高度可疑结节进行诊断评估决定治疗方案。对于诊断评估部分，新版《指南》的更新主要集中于诊断步骤、术前活检、治疗前评估、临床评估。
1.1 诊断步骤
对于疑似Ⅰ～Ⅲ期的肺癌患者，最佳诊断步骤应由多学科（包括胸部放射科、介入放射科、胸外科和肺科）评估后决定。侵入性最小且检出率最高的活检通常作为最优选择，最好对可达到最高分期的部位进行活检（如对于疑似淋巴结转移的患者，对疑似转移淋巴结或纵隔淋巴结进行活检，而不是对原发肺部病变进行活检）。因此，在临床高度怀疑晚期肿瘤的情况下，最好进行氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT成像来选择诊断性活检部位。新版《指南》在诊断步骤部分进行了更新：（1）将“外周型肺结节”更新为“无论是外周型还是中央型肺结节”，这些患者均可能从导航支气管镜检查（包括机器人）、径向支气管内超声或经胸壁穿刺肺活检受益；（2）将“第 1 次胸腔穿刺术的阴性胸膜细胞学结果不能排除胸膜受累”更新为“胸腔穿刺术的阴性胸膜细胞学结果不能排除胸膜受累”；若胸腔积液为淋巴细胞渗出物且胸腔积液细胞学结果阴性，在开始治疗之前需要考虑进行胸腔镜评估（删除了重复进行胸腔穿刺术）。对于胸腔穿刺术的更新是基于其结果假阴性率高的考虑。
1.2 术前活检
新版《指南》对术前活检进行部分更新。对于高度怀疑恶性的ⅠA期肺癌患者不需要进行术前活检，因为活检会延长时间、增加成本和操作风险，并且也可能不会用于治疗决策。存在以下情况者则需进行术前活检：（1）通过微创活检诊断为非肺癌的可能性较高，如真菌引起的肉芽肿结节；（2）怀疑为ⅠB期及以上的肺癌患者[5]，因为可能需要术前活检用于决定术前新辅助治疗的方案；（3）术中诊断存在困难或风险较大；（4）进行立体定向消融性放疗（stereotactic body radiation therapy，SABR）前需明确诊断。此外，新版《指南》新增了对于疑似NSCLC患者进行术前活检的常规诊断方法—左前纵隔切开术（张伯伦手术程序）。
1.3 治疗前评估
对于ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的治疗前评估，旧版《指南》通过纵隔淋巴结阴性或阳性分类进行治疗，新版《指南》在此部分将这一概念舍弃，根据淋巴结有无转移来进行分类：将纵隔淋巴结阴性类别更新为无淋巴结转移类别，而纵隔淋巴结阳性类别则更新为N1或N2淋巴结转移类别。这使得分类更为精细，便于通过N0、N1或N2类别来进行分期从而进一步指导治疗。
1.4 临床评估
对于存在浸润的ⅡB和ⅢA期NSCLC患者，新版《指南》在进行临床评估时将“侵犯近端气道或纵隔”改为“侵犯气管/隆突或纵隔”，使得概念更为明晰。
2 治疗
2.1 手术治疗
在进行任何治疗前，均需要经过胸外科评估肿瘤的可切除性。对于（1）侵犯胸壁、气管/隆突或纵隔；（2）T3，N0～1；（3）评估后可切除的浸润T4，N0～1；（4）评估后可切除的ⅢA期（T4，N0～1）NSCLC患者，新版《指南》将手术切除作为此类患者的首选治疗方案，删除了手术切除前需进行新辅助治疗的推荐。是因为考虑到此类患者肿瘤的可切除性以及新辅助全身治疗的非必要性。此类肿瘤患者手术切除后，辅助治疗对于手术疗效的巩固及预防复发极其重要。手术切除后切缘阴性以及手术切除后切缘阳性并再次行手术后的患者，新版《指南》新增了术后的辅助治疗。
对纵隔进行活检是疑似淋巴结转移患者的重要检查。新版《指南》对于纵隔淋巴结活检结果后的分类处理进行了较大改动。新版《指南》较旧版《指南》将纵隔活检结果进行了新分类，分为4类：① T1，N0；② T2a～3，N0；③ T1～3，N1，M0；④ 浸润T3，N2，M0和非浸润T1～3，N2，M0。新版《指南》针对每种分类的诊疗计划进行了更新：（1）对于①②③类患者，手术切除（手术探查切除+纵隔淋巴结清扫或系统性淋巴结采样）仍是重要的治疗方法，需要注意的是，手术切除前①类患者无需行新辅助治疗，而②③类患者则推荐行新辅助治疗再行手术切除并增加了术后的辅助治疗；若①②③类患者无法行手术，①②类患者新版《指南》推荐放疗和SABR治疗，并且对于高危（如分化差的肺神经内分泌肿瘤）的Ⅱ期（T2b～3，N0）患者，新版《指南》增加了放疗或SABR治疗后辅助治疗；对无法行手术的③类患者新增了同步放化疗（1类推荐），并以德瓦鲁单抗进行巩固治疗（作为Ⅲ期NSCLC的1类推荐、Ⅱ期NSCLC的2A类推荐）。德瓦鲁单抗的使用是基于PACIFIC 3期临床研究[6]，与安慰剂相比，德瓦鲁单抗显著改善经同步放化疗后无进展的不可切除Ⅲ期患者的生存率、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）。（2）对于经全身治疗±放疗后无明显进展从而行手术的④类患者，新版《指南》新增了术后辅助治疗。
2.2 围手术期全身治疗
自2022版NCCN NSCLC指南起已将新辅助治疗、辅助治疗和术后系统治疗统称为围手术期全身治疗，新版《指南》在以上方面均有所更新。
2.2.1 新辅助全身治疗
新版《指南》对新辅助全身治疗新增了部分建议，而对治疗方案未行改动。由于在术后环境中，明显的合并症和术后恢复不完全常常使患者难以耐受辅助治疗，因而新版《指南》建议所有患者接受新辅助治疗评估，并重点考虑淋巴结阳性或肿瘤≥4 cm且无免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）禁忌证。ICI的禁忌证包括既往或活动期自身免疫性疾病和/或当前使用免疫抑制剂（如糖皮质激素）；此外，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等致癌驱动基因阳性已被证明与ICI获益有限密切相关[5]。在使用新辅助免疫治疗时需要考虑到这些标志物。因此新版《指南》推荐部分早期NSCLC患者进行分子标志物检测。对于ⅠB～ⅢA、ⅢB期（T3，N2）NSCLC患者，新版《指南》建议将程序性死亡受体配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）状态、ALK重排和EGFR突变作为新辅助治疗前的分子标志物检测，用以评估患者是否适合免疫治疗。
对于肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性且无ICI禁忌证的患者推荐纳武单抗（或帕博利珠单抗）+化疗（表1）。若患者具有ICI禁忌证，则选用另一方案（表2）。
表1
适合免疫检查点抑制剂患者的新辅助治疗方案[4]
表2
不适合免疫检查点抑制剂患者的新辅助治疗方案[4]
2.2.2 辅助治疗
对于手术完全切除的NSCLC患者，辅助化疗可以提高早期患者的生存率并预防复发[7]。新版《指南》更新了辅助化疗的适应证：（1）高危［低分化肿瘤、血管侵犯、楔形切除、内脏胸膜受累和淋巴结状态未知（Nx）］的切缘阴性ⅡA期（T2b，N0）；（2）ⅡB期（T1abc～T2a，N1）；（3）ⅡB期（T3，N0；T2b，N1）；（4）ⅢA 期（T1～2，N2；T3，N1）；（5）切缘阴性的ⅢB期（T3，N2）。删除了对ⅠB期（T2a，N0）NSCLC患者进行辅助化疗的建议。对于辅助化疗方案未改动（表3）。
表3
辅助化疗方案[4]
2.2.3 术后系统治疗
新版《指南》将“继既往的新辅助或辅助全身治疗后的系统治疗”标题调整为“术后系统治疗”，并在该部分有重要更新：（1）针对ALK重排阳性的靶向治疗，新增阿来替尼用于Ⅱ～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）NSCLC且ALK重排阳性患者的术后靶向治疗（1类推荐）。阿来替尼于2024年4月18日获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于ALK阳性NSCLC（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗，给药方案为：1次600 mg，每日2次，服用24个月。这一更新是基于ALINA（NCT03456076）3期临床试验[8]，该研究证实术后的ALK阳性NSCLC患者中，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗可显著延长无病生存期（disease-free survival，DFS），这是首个获批ALK阳性NSCLC术后辅助治疗适应证的ALK抑制剂；（2）针对EGFR突变阳性的靶向治疗，对于完全切除的ⅠB～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）且EGFR（外显子19缺失或外显子21 L858R）突变阳性、既往接受过辅助化疗或不适合接受铂类化疗的NSCLC患者，推荐服用奥希替尼每日1次80 mg，并且基于ADAURA 3期临床试验[9]，新版《指南》在此部分新增了奥希替尼的推荐持续服用时间为3年；（3）基于KEYNOTE-671 3期临床试验[10]，新版《指南》调整帕博利珠单抗适用于“既往接受过新辅助帕博利珠单抗+化疗后完全切除的Ⅱ～ⅢA期或ⅢB（T3，N2）期 NSCLC患者”；（4）新版《指南》新增“一般情况下，围手术期治疗应作为单一方案进行，不建议更改免疫治疗”。
2.3 晚期非小细胞肺癌治疗
2.3.1 晚期非小细胞肺癌靶向治疗
新版《指南》基于临床试验在靶向治疗部分新增了治疗方案，具体体现在EGFR突变、KRAS突变、ROS1重排的靶向治疗。
EGFR突变靶向治疗部分，值得注意的是，ICI半衰期较长，奥希替尼作为EGFR突变靶向治疗的重要药物，当其联合或序贯ICI时肺炎不良事件在前3个月内的发生率较高。新版《指南》在此部分的更新具体体现在：（1）对于EGFR外显子19缺失或21 L858R突变的非鳞状细胞癌NSCLC晚期患者，一线治疗新增“奥希替尼+培美曲塞+（顺铂或卡铂）”方案（1类推荐）。本次获批是基于Flaura2 3期临床试验[11]，结果表明携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者使用奥希替尼联合化疗方案的中位PFS为25.5个月，较奥希替尼单药治疗（16.7个月）改善了8.8个月。（2）埃万妥单抗是一种双特异性抗体，可靶向EGFR及MET[12]，对于EGFR（外显子19缺失或21 L858R突变）突变阳性且奥希替尼耐药的局部晚期或转移性NSCLC患者，MARIPOSA-2 3期临床试验[13]结果证实，埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞较培美曲塞+卡铂方案能够明显延长此类患者的PFS。因此，新版《指南》新增“埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞”（1类推荐）到奥西替尼耐药后续治疗首选方案中。（3）PAPILLON 3期临床试验[14]旨在评估埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）与单独化疗在未经治疗的EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果提示与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可使此类患者中位PFS由6.7个月延长至11.4个月，并使患者疾病进展或死亡风险降低60%以上。基于此研究结果，FDA已批准埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。因此，新版《指南》将“埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞”（1类推荐）新增到EGFR外显子20插入突变一线治疗的首选治疗方案中。
KRAS突变靶向治疗部分。KRAS突变与EGFR突变、ALK重排等不同，其患病率与吸烟有关[15]。北美人群中大约25%的肺腺癌患者存在KRAS突变[16]，我国肺腺癌患者中KRAS突变率为8.3%[17]。KRAS突变位点中G12C最常见，KRAS G12C突变是一种激活突变，导致下游致癌途径的激活增加[18]。对于具有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，新版《指南》不建议将靶向药物作为一线治疗选择，而是将此类患者的一线治疗方案调整为“以PD-L1状态（PD-L1≥1%或PD-L1＜1%）为根据”的系统治疗。此改动是基于Mazieres等[5]的研究结果，该研究证实KRAS突变的晚期NSCLC患者的PFS与PD-L1表达之间呈正相关，表明相较于其他基因突变，KRAS突变对ICI存在更强的响应。
约1%～2%的NSCLC患者会发生ROS1基因重排，并且多种推荐用于治疗ALK阳性的靶向药物也适用于ROS1重排[19]。瑞普替尼是新一代ROS1和ALK TKI，经FDA批准用于治疗局部晚期或转移性ROS1重排阳性的NSCLC患者[20]，TRIDENT-1临床试验[21]证实了其效果。对于ROS1重排阳性患者，新版《指南》更新具体表现在：（1）对于ROS1重排阳性的晚期患者，将瑞普替尼新增到一线治疗的首选治疗方案中；（2）对于经一线治疗进展的无症状ROS1重排阳性的患者，将瑞普替尼（之前未使用）或劳拉替尼添加至后续治疗方案中；（3）对于经一线治疗进展有脑部症状的ROS1重排阳性患者，将恩曲替尼（之前接受过克唑替尼或塞瑞替尼治疗）或瑞普替尼（之前接受过克唑替尼或塞瑞替尼或恩曲替尼治疗）或劳拉替尼添加至后续治疗方案中；（4）对于经一线治疗进展多处病变的ROS1重排阳性患者，将瑞普替尼（之前未使用）或劳拉替尼添加至后续治疗方案中。
2.3.2 晚期非小细胞肺癌其他治疗
在晚期NSCLC患者系统治疗（后线或进展治疗）部分，对于组织学分型为腺癌、大细胞癌、分型困难NSCLC［NSCLC not otherwise specified（NSCLC NOS），体力状态评分0～2分］和鳞状细胞癌的NSCLC患者，新版《指南》新增了德曲妥珠单抗到其他推荐方案中并严格规定适应证：德曲妥单抗仅适用于HER2过表达［免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+］的肿瘤患者。德曲妥珠单抗是一类HER2靶向抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC），基于3项Ⅱ期多中心临床试验的疗效结果：DESTINY-PanTumor02[22]、DESTINY-Lung01[23]和DESTINY-CRC02[24]，2024年4月5日美国FDA加速批准其用于既往行系统治疗且无令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。
新版《指南》对西米普利单抗更为重视，具体体现在：（1）对于晚期腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS患者，无论其PD-L1状态如何，均将“西米普利单抗+培美曲塞+（卡铂或顺铂）”（1类推荐）从其他推荐方案中提升至首选治疗方案；（2）对于晚期肺鳞状细胞癌患者，无论其PD-L1状态如何，均将“西米普利单抗+紫杉醇+（卡铂或顺铂）”（1类推荐）从其他推荐方案中提升至首选治疗方案。将“西米普利单抗联合化疗”提升至首选治疗方案是基于EMPOWER-Lung 3 临床试验[25]结果，该研究显示对于无EGFR、ALK 或ROS1基因突变的晚期NSCLC患者（无论其PD-L1表达状态如何），西米普利单抗联合化疗组的中位OS为21.9个月，相较于安慰剂联合化疗组的中位OS 13个月，改善了8.9个月。这无疑体现了西米普利单抗联合化疗对于晚期NSCLC患者治疗的显著疗效。
此外，晚期患者的转移性疼痛严重影响其生活质量，新版《指南》指出，与传统分割姑息性放疗相比，SABR/立体定向放疗可以更好地控制脊柱或非脊柱转移的疼痛和肿瘤，这尤其适用于预期生存期较长的患者[26]。为晚期NSCLC患者的疼痛缓解、生活质量改善提供了新的选择。
3 分子标志物的检测
如前所述，许多分子标志物会影响治疗的选择。除组织活检外，一些实验室提供分子改变测试，检查外周循环中的核酸，最常见的是经过处理的血浆。新版《指南》在此部分的更新主要集中于血浆中循环DNA的检测。
新版《指南》删除了血浆“游离DNA（cell-free DNA，cf DNA）”这一概念，更新使用“循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）”。新版《指南》补充道：除了晚期或转移性疾病外，不常规建议在其他情况下进行 ctDNA 检测；对于Ⅰ～Ⅲ期，首选基于组织的检测；通过基于组织的检测，局限于胸部的转移性疾病可能具有更高的检出率。新版《指南》指出ctDNA和组织检测具有非常高的特异性，然而ctDNA和组织检测的假阴性率也较高，某些情况下需要两种检测方法互补以提高检出率。
4 小结
NSCLC在我国发病率及死亡率很高，严重威胁群众身体健康，并造成大量医疗负担。本次新版《指南》中诊断评估的更新使医务人员诊断效率更高，围手术期全身治疗的更新将指导肺癌术前术后治疗，晚期NSCLC患者治疗的更新（尤其是靶向治疗）为晚期患者带来了福音，分子标志物检测的更新使基因检测更为规范。
利益冲突：无。
作者贡献：罗国庆、卢潇、李定慧参与选题和设计，撰写文章；李宁、彭敏参与文章内容调整、修改及润色；耿庆负责本文总体设想及大纲设计。
肺癌的高发病率和高死亡率造成全球负担。到2024年，美国估计将诊断出234 580例新发肺癌和支气管癌患者（男116 310例、女 118 270例），并有125 070例（男65 790例、女59 280例）因其死亡[1]。同样肺癌是我国第一大癌，死亡率与发病率均居癌症榜首，2022年我国肺癌新发1060600例，粗发病率为75.13/10万，因肺癌死亡733 300例，粗死亡率为51.94/10万[2]。令人欣慰的是，近年来肺癌治疗取得了显著进步，包括新辅助全身治疗、靶向治疗等，肺癌患者的生存率也逐渐提高[3]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南得到了全球临床医师的认可和遵循。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，对全球疾病发病率和死亡率有着极其重要的影响。2024年4月23日，NCCN发布第5版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》[4]（以下简称新版《指南》），其较于2023年第5版（以下简称旧版《指南》）更新内容主要集中于诊断评估、围手术期全身治疗、晚期NSCLC治疗和分子标志物检测等方面（下文所述的“肺癌”、“疾病”或“患者”等名词均指的是NSCLC，不包括小细胞肺癌）。本文将对新版《指南》的更新内容进行解读，旨在为我国的肺癌诊治提供最新指导方案及参考。
1 诊断评估
新版《指南》建议对低度怀疑癌症的肺部结节进一步复查监测，对低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）扫描中发现的高度可疑结节进行诊断评估决定治疗方案。对于诊断评估部分，新版《指南》的更新主要集中于诊断步骤、术前活检、治疗前评估、临床评估。
1.1 诊断步骤
对于疑似Ⅰ～Ⅲ期的肺癌患者，最佳诊断步骤应由多学科（包括胸部放射科、介入放射科、胸外科和肺科）评估后决定。侵入性最小且检出率最高的活检通常作为最优选择，最好对可达到最高分期的部位进行活检（如对于疑似淋巴结转移的患者，对疑似转移淋巴结或纵隔淋巴结进行活检，而不是对原发肺部病变进行活检）。因此，在临床高度怀疑晚期肿瘤的情况下，最好进行氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT成像来选择诊断性活检部位。新版《指南》在诊断步骤部分进行了更新：（1）将“外周型肺结节”更新为“无论是外周型还是中央型肺结节”，这些患者均可能从导航支气管镜检查（包括机器人）、径向支气管内超声或经胸壁穿刺肺活检受益；（2）将“第 1 次胸腔穿刺术的阴性胸膜细胞学结果不能排除胸膜受累”更新为“胸腔穿刺术的阴性胸膜细胞学结果不能排除胸膜受累”；若胸腔积液为淋巴细胞渗出物且胸腔积液细胞学结果阴性，在开始治疗之前需要考虑进行胸腔镜评估（删除了重复进行胸腔穿刺术）。对于胸腔穿刺术的更新是基于其结果假阴性率高的考虑。
1.2 术前活检
新版《指南》对术前活检进行部分更新。对于高度怀疑恶性的ⅠA期肺癌患者不需要进行术前活检，因为活检会延长时间、增加成本和操作风险，并且也可能不会用于治疗决策。存在以下情况者则需进行术前活检：（1）通过微创活检诊断为非肺癌的可能性较高，如真菌引起的肉芽肿结节；（2）怀疑为ⅠB期及以上的肺癌患者[5]，因为可能需要术前活检用于决定术前新辅助治疗的方案；（3）术中诊断存在困难或风险较大；（4）进行立体定向消融性放疗（stereotactic body radiation therapy，SABR）前需明确诊断。此外，新版《指南》新增了对于疑似NSCLC患者进行术前活检的常规诊断方法—左前纵隔切开术（张伯伦手术程序）。
1.3 治疗前评估
对于ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的治疗前评估，旧版《指南》通过纵隔淋巴结阴性或阳性分类进行治疗，新版《指南》在此部分将这一概念舍弃，根据淋巴结有无转移来进行分类：将纵隔淋巴结阴性类别更新为无淋巴结转移类别，而纵隔淋巴结阳性类别则更新为N1或N2淋巴结转移类别。这使得分类更为精细，便于通过N0、N1或N2类别来进行分期从而进一步指导治疗。
1.4 临床评估
对于存在浸润的ⅡB和ⅢA期NSCLC患者，新版《指南》在进行临床评估时将“侵犯近端气道或纵隔”改为“侵犯气管/隆突或纵隔”，使得概念更为明晰。
2 治疗
2.1 手术治疗
在进行任何治疗前，均需要经过胸外科评估肿瘤的可切除性。对于（1）侵犯胸壁、气管/隆突或纵隔；（2）T3，N0～1；（3）评估后可切除的浸润T4，N0～1；（4）评估后可切除的ⅢA期（T4，N0～1）NSCLC患者，新版《指南》将手术切除作为此类患者的首选治疗方案，删除了手术切除前需进行新辅助治疗的推荐。是因为考虑到此类患者肿瘤的可切除性以及新辅助全身治疗的非必要性。此类肿瘤患者手术切除后，辅助治疗对于手术疗效的巩固及预防复发极其重要。手术切除后切缘阴性以及手术切除后切缘阳性并再次行手术后的患者，新版《指南》新增了术后的辅助治疗。
对纵隔进行活检是疑似淋巴结转移患者的重要检查。新版《指南》对于纵隔淋巴结活检结果后的分类处理进行了较大改动。新版《指南》较旧版《指南》将纵隔活检结果进行了新分类，分为4类：① T1，N0；② T2a～3，N0；③ T1～3，N1，M0；④ 浸润T3，N2，M0和非浸润T1～3，N2，M0。新版《指南》针对每种分类的诊疗计划进行了更新：（1）对于①②③类患者，手术切除（手术探查切除+纵隔淋巴结清扫或系统性淋巴结采样）仍是重要的治疗方法，需要注意的是，手术切除前①类患者无需行新辅助治疗，而②③类患者则推荐行新辅助治疗再行手术切除并增加了术后的辅助治疗；若①②③类患者无法行手术，①②类患者新版《指南》推荐放疗和SABR治疗，并且对于高危（如分化差的肺神经内分泌肿瘤）的Ⅱ期（T2b～3，N0）患者，新版《指南》增加了放疗或SABR治疗后辅助治疗；对无法行手术的③类患者新增了同步放化疗（1类推荐），并以德瓦鲁单抗进行巩固治疗（作为Ⅲ期NSCLC的1类推荐、Ⅱ期NSCLC的2A类推荐）。德瓦鲁单抗的使用是基于PACIFIC 3期临床研究[6]，与安慰剂相比，德瓦鲁单抗显著改善经同步放化疗后无进展的不可切除Ⅲ期患者的生存率、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）。（2）对于经全身治疗±放疗后无明显进展从而行手术的④类患者，新版《指南》新增了术后辅助治疗。
2.2 围手术期全身治疗
自2022版NCCN NSCLC指南起已将新辅助治疗、辅助治疗和术后系统治疗统称为围手术期全身治疗，新版《指南》在以上方面均有所更新。
2.2.1 新辅助全身治疗
新版《指南》对新辅助全身治疗新增了部分建议，而对治疗方案未行改动。由于在术后环境中，明显的合并症和术后恢复不完全常常使患者难以耐受辅助治疗，因而新版《指南》建议所有患者接受新辅助治疗评估，并重点考虑淋巴结阳性或肿瘤≥4 cm且无免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）禁忌证。ICI的禁忌证包括既往或活动期自身免疫性疾病和/或当前使用免疫抑制剂（如糖皮质激素）；此外，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等致癌驱动基因阳性已被证明与ICI获益有限密切相关[5]。在使用新辅助免疫治疗时需要考虑到这些标志物。因此新版《指南》推荐部分早期NSCLC患者进行分子标志物检测。对于ⅠB～ⅢA、ⅢB期（T3，N2）NSCLC患者，新版《指南》建议将程序性死亡受体配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）状态、ALK重排和EGFR突变作为新辅助治疗前的分子标志物检测，用以评估患者是否适合免疫治疗。
对于肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性且无ICI禁忌证的患者推荐纳武单抗（或帕博利珠单抗）+化疗（表1）。若患者具有ICI禁忌证，则选用另一方案（表2）。
表1
适合免疫检查点抑制剂患者的新辅助治疗方案[4]
表2
不适合免疫检查点抑制剂患者的新辅助治疗方案[4]
2.2.2 辅助治疗
对于手术完全切除的NSCLC患者，辅助化疗可以提高早期患者的生存率并预防复发[7]。新版《指南》更新了辅助化疗的适应证：（1）高危［低分化肿瘤、血管侵犯、楔形切除、内脏胸膜受累和淋巴结状态未知（Nx）］的切缘阴性ⅡA期（T2b，N0）；（2）ⅡB期（T1abc～T2a，N1）；（3）ⅡB期（T3，N0；T2b，N1）；（4）ⅢA 期（T1～2，N2；T3，N1）；（5）切缘阴性的ⅢB期（T3，N2）。删除了对ⅠB期（T2a，N0）NSCLC患者进行辅助化疗的建议。对于辅助化疗方案未改动（表3）。
表3
辅助化疗方案[4]
2.2.3 术后系统治疗
新版《指南》将“继既往的新辅助或辅助全身治疗后的系统治疗”标题调整为“术后系统治疗”，并在该部分有重要更新：（1）针对ALK重排阳性的靶向治疗，新增阿来替尼用于Ⅱ～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）NSCLC且ALK重排阳性患者的术后靶向治疗（1类推荐）。阿来替尼于2024年4月18日获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于ALK阳性NSCLC（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗，给药方案为：1次600 mg，每日2次，服用24个月。这一更新是基于ALINA（NCT03456076）3期临床试验[8]，该研究证实术后的ALK阳性NSCLC患者中，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗可显著延长无病生存期（disease-free survival，DFS），这是首个获批ALK阳性NSCLC术后辅助治疗适应证的ALK抑制剂；（2）针对EGFR突变阳性的靶向治疗，对于完全切除的ⅠB～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）且EGFR（外显子19缺失或外显子21 L858R）突变阳性、既往接受过辅助化疗或不适合接受铂类化疗的NSCLC患者，推荐服用奥希替尼每日1次80 mg，并且基于ADAURA 3期临床试验[9]，新版《指南》在此部分新增了奥希替尼的推荐持续服用时间为3年；（3）基于KEYNOTE-671 3期临床试验[10]，新版《指南》调整帕博利珠单抗适用于“既往接受过新辅助帕博利珠单抗+化疗后完全切除的Ⅱ～ⅢA期或ⅢB（T3，N2）期 NSCLC患者”；（4）新版《指南》新增“一般情况下，围手术期治疗应作为单一方案进行，不建议更改免疫治疗”。
2.3 晚期非小细胞肺癌治疗
2.3.1 晚期非小细胞肺癌靶向治疗
新版《指南》基于临床试验在靶向治疗部分新增了治疗方案，具体体现在EGFR突变、KRAS突变、ROS1重排的靶向治疗。
EGFR突变靶向治疗部分，值得注意的是，ICI半衰期较长，奥希替尼作为EGFR突变靶向治疗的重要药物，当其联合或序贯ICI时肺炎不良事件在前3个月内的发生率较高。新版《指南》在此部分的更新具体体现在：（1）对于EGFR外显子19缺失或21 L858R突变的非鳞状细胞癌NSCLC晚期患者，一线治疗新增“奥希替尼+培美曲塞+（顺铂或卡铂）”方案（1类推荐）。本次获批是基于Flaura2 3期临床试验[11]，结果表明携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者使用奥希替尼联合化疗方案的中位PFS为25.5个月，较奥希替尼单药治疗（16.7个月）改善了8.8个月。（2）埃万妥单抗是一种双特异性抗体，可靶向EGFR及MET[12]，对于EGFR（外显子19缺失或21 L858R突变）突变阳性且奥希替尼耐药的局部晚期或转移性NSCLC患者，MARIPOSA-2 3期临床试验[13]结果证实，埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞较培美曲塞+卡铂方案能够明显延长此类患者的PFS。因此，新版《指南》新增“埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞”（1类推荐）到奥西替尼耐药后续治疗首选方案中。（3）PAPILLON 3期临床试验[14]旨在评估埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）与单独化疗在未经治疗的EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果提示与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可使此类患者中位PFS由6.7个月延长至11.4个月，并使患者疾病进展或死亡风险降低60%以上。基于此研究结果，FDA已批准埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。因此，新版《指南》将“埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞”（1类推荐）新增到EGFR外显子20插入突变一线治疗的首选治疗方案中。
KRAS突变靶向治疗部分。KRAS突变与EGFR突变、ALK重排等不同，其患病率与吸烟有关[15]。北美人群中大约25%的肺腺癌患者存在KRAS突变[16]，我国肺腺癌患者中KRAS突变率为8.3%[17]。KRAS突变位点中G12C最常见，KRAS G12C突变是一种激活突变，导致下游致癌途径的激活增加[18]。对于具有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，新版《指南》不建议将靶向药物作为一线治疗选择，而是将此类患者的一线治疗方案调整为“以PD-L1状态（PD-L1≥1%或PD-L1＜1%）为根据”的系统治疗。此改动是基于Mazieres等[5]的研究结果，该研究证实KRAS突变的晚期NSCLC患者的PFS与PD-L1表达之间呈正相关，表明相较于其他基因突变，KRAS突变对ICI存在更强的响应。
约1%～2%的NSCLC患者会发生ROS1基因重排，并且多种推荐用于治疗ALK阳性的靶向药物也适用于ROS1重排[19]。瑞普替尼是新一代ROS1和ALK TKI，经FDA批准用于治疗局部晚期或转移性ROS1重排阳性的NSCLC患者[20]，TRIDENT-1临床试验[21]证实了其效果。对于ROS1重排阳性患者，新版《指南》更新具体表现在：（1）对于ROS1重排阳性的晚期患者，将瑞普替尼新增到一线治疗的首选治疗方案中；（2）对于经一线治疗进展的无症状ROS1重排阳性的患者，将瑞普替尼（之前未使用）或劳拉替尼添加至后续治疗方案中；（3）对于经一线治疗进展有脑部症状的ROS1重排阳性患者，将恩曲替尼（之前接受过克唑替尼或塞瑞替尼治疗）或瑞普替尼（之前接受过克唑替尼或塞瑞替尼或恩曲替尼治疗）或劳拉替尼添加至后续治疗方案中；（4）对于经一线治疗进展多处病变的ROS1重排阳性患者，将瑞普替尼（之前未使用）或劳拉替尼添加至后续治疗方案中。
2.3.2 晚期非小细胞肺癌其他治疗
在晚期NSCLC患者系统治疗（后线或进展治疗）部分，对于组织学分型为腺癌、大细胞癌、分型困难NSCLC［NSCLC not otherwise specified（NSCLC NOS），体力状态评分0～2分］和鳞状细胞癌的NSCLC患者，新版《指南》新增了德曲妥珠单抗到其他推荐方案中并严格规定适应证：德曲妥单抗仅适用于HER2过表达［免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+］的肿瘤患者。德曲妥珠单抗是一类HER2靶向抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC），基于3项Ⅱ期多中心临床试验的疗效结果：DESTINY-PanTumor02[22]、DESTINY-Lung01[23]和DESTINY-CRC02[24]，2024年4月5日美国FDA加速批准其用于既往行系统治疗且无令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。
新版《指南》对西米普利单抗更为重视，具体体现在：（1）对于晚期腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS患者，无论其PD-L1状态如何，均将“西米普利单抗+培美曲塞+（卡铂或顺铂）”（1类推荐）从其他推荐方案中提升至首选治疗方案；（2）对于晚期肺鳞状细胞癌患者，无论其PD-L1状态如何，均将“西米普利单抗+紫杉醇+（卡铂或顺铂）”（1类推荐）从其他推荐方案中提升至首选治疗方案。将“西米普利单抗联合化疗”提升至首选治疗方案是基于EMPOWER-Lung 3 临床试验[25]结果，该研究显示对于无EGFR、ALK 或ROS1基因突变的晚期NSCLC患者（无论其PD-L1表达状态如何），西米普利单抗联合化疗组的中位OS为21.9个月，相较于安慰剂联合化疗组的中位OS 13个月，改善了8.9个月。这无疑体现了西米普利单抗联合化疗对于晚期NSCLC患者治疗的显著疗效。
此外，晚期患者的转移性疼痛严重影响其生活质量，新版《指南》指出，与传统分割姑息性放疗相比，SABR/立体定向放疗可以更好地控制脊柱或非脊柱转移的疼痛和肿瘤，这尤其适用于预期生存期较长的患者[26]。为晚期NSCLC患者的疼痛缓解、生活质量改善提供了新的选择。
3 分子标志物的检测
如前所述，许多分子标志物会影响治疗的选择。除组织活检外，一些实验室提供分子改变测试，检查外周循环中的核酸，最常见的是经过处理的血浆。新版《指南》在此部分的更新主要集中于血浆中循环DNA的检测。
新版《指南》删除了血浆“游离DNA（cell-free DNA，cf DNA）”这一概念，更新使用“循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）”。新版《指南》补充道：除了晚期或转移性疾病外，不常规建议在其他情况下进行 ctDNA 检测；对于Ⅰ～Ⅲ期，首选基于组织的检测；通过基于组织的检测，局限于胸部的转移性疾病可能具有更高的检出率。新版《指南》指出ctDNA和组织检测具有非常高的特异性，然而ctDNA和组织检测的假阴性率也较高，某些情况下需要两种检测方法互补以提高检出率。
4 小结
NSCLC在我国发病率及死亡率很高，严重威胁群众身体健康，并造成大量医疗负担。本次新版《指南》中诊断评估的更新使医务人员诊断效率更高，围手术期全身治疗的更新将指导肺癌术前术后治疗，晚期NSCLC患者治疗的更新（尤其是靶向治疗）为晚期患者带来了福音，分子标志物检测的更新使基因检测更为规范。
利益冲突：无。
作者贡献：罗国庆、卢潇、李定慧参与选题和设计，撰写文章；李宁、彭敏参与文章内容调整、修改及润色；耿庆负责本文总体设想及大纲设计。
