群体药代动力学是基于计算机模拟和数据分析技术，用于研究不同目标人群的体内药物代谢动力学行为的研究方法。其可以改善传统药物临床试验周期长、成本高、难度大等现实问题，综合分析不同生理、病理状态下人群的体内药物代谢过程差异，成为优化药物研发和临床应用的有效技术手段。本文将对群体药代动力学的内涵、在临床试验中的应用及未来的发展趋势进行初步综述，旨在为新技术、新方法在临床试验中的应用提供参考和借鉴。
引用本文： 张玉明, 刘懿贤, 郑莉. 群体药代动力学技术在虚拟临床试验中的应用与发展趋势. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(10): 1400-1406. doi: 10.7507/1007-4848.202405021 复制
药物临床试验是评估新药的药代动力学（pharmacokinetics，PK）、安全性及有效性的医学科学研究[1]。药物临床试验既是确保新药物安全有效的重要步骤，也是药物研发过程中不可或缺的环节，可以为临床提供更多的治疗选择，改善患者的生活质量。然而，传统临床试验具有成本高昂、研发周期漫长等问题。临床试验的投入约占药物研发总费用的67%[2]。同时，其是新药研发过程中耗时最长的阶段，药物在临床试验阶段往往需要6～10年。实际情况可能因药物特性、疾病类型、患者招募等因素而有所差异。此外，当受试者个体差异较大或临床样本难以获得时，临床试验的实施将更加困难。因此，迫切需要新方法、技术服务于临床试验。在这样的背景下，虚拟临床试验（virtual clinical trials，VCT）应运而生。VCT是指通过数学模型模拟临床试验过程，获取药物PK、有效性和安全性相关数据，对影响因素进行分析，进而使用计算机模拟的方式开展或辅助临床试验[3]。当前，群体药代动力学（population pharmacokinetics，PopPK）作为其中一种重要的方法，在VCT领域已广泛应用[4]。PopPK是一种用于研究药物在不同个体（或群体）体内的吸收、分布、代谢和排泄（absorption，distribution，metabolism and excretion，ADME）过程的研究方法[5]。其核心在于识别和量化影响药物PK的内在和外在因素，如性别、年龄、病理状态和合并用药情况等。目前，PopPK主要采用非线性混合效应模型方法（nonlinear mixed-effects modeling，NLME）构建模型，以获得PK参数的群体典型值，同时量化影响群体参数的协变量[6]（图1）。目前，PopPK在模型引导的药物研发和VCT中发挥重要作用。其通过计算机模拟实现对真实世界数据的高效利用，不仅可以实现对目标人群代谢数据的整合，还可以个体化地分析药物代谢差异，豁免或减少临床试验风险、提高结果准确性。PopPK在提供个体化治疗方案、优化药物疗效和安全性、特殊人群药物管理、降低试验成本和风险以及提高试验效率等多个方面发挥重要作用，对药物研发和临床应用具有重要的指导意义和推动作用。
图1
模型建立过程
PopPK：群体药代动力学；DDIs：药物-药物相互作用
PopPK技术为临床试验中的重要研究方法之一。通过PopPK分析，研究人员可以更好地理解药物在不同特征群体中的动力学特点。PopPK在优化剂量方案、个体化用药等方面有重要应用。此外，PopPK可协助识别潜在的药物-药物相互作用（drug-drug interactions，DDIs），预测特定人群（如儿童、老年人、肾脏或肝脏功能不全患者）中药物的ADME等特点，为个体化精准用药提供参考与借鉴。
1 PopPK的产生和内涵
药物在人体内发挥药理作用受到药物代谢过程的影响，而药物的PK行为在不同个体之间可能存在差异。众多内在、外在因素（协变量）如性别、年龄、体重、基础疾病或联合用药等都可改变PK行为。因此，当这些影响因素具有临床意义时，根据患者具体生理、病理情况调整给药方案十分必要[6]。传统的PK研究是试验性的，可以证明药物的作用机制，并粗略地定量分析剂量与药物代谢、药效之间的联系。然而，这种依托于临床试验的研究模式具有研究周期长、经费数额大、安全风险高、临床样本收集困难等诸多问题。同时，为尽量减少个体差异，PK研究通常在健康志愿者或经过严格筛选的患者身上进行，这导致所获得数据与实际患者体内药物行为的偏差。此外，传统PK研究需多次采集静脉血样，受试者体验差、依从性低。因此，开发临床试验新技术、新方法以降低研究难度成为亟待解决的问题。近年来，随着计算机科学技术的发展，PopPK等建模与模拟技术逐渐成为药物临床试验方法发展的重要方向。PopPK的方法最早由Sheiner及其同事[7]于20世纪70年代首次提出，并应用在地高辛的小样本PK行为分析中。此方法并不依赖于传统手段中的多点密集采样，使得基于少量血浆样本分析药物浓度-时间曲线和人群变异性成为可能[8]。PopPK采用非线性混合效应模型基于群体水平研究PK，不仅可获得目标群体的典型PK参数，还可识别并量化影响PK参数的协变量因素，具备对复杂影响因素的良好整合能力。非线性指因变量（如浓度）与模型参数和自变量呈非线性关系，混合效应指参数化：不因个体差异变化的参数称固定效应，因个体差异变化的参数称随机效应[9]。PopPK模型在临床试验中有一定优势：（1）允许海量不同虚拟给药方案的快速探索，从而辅助确定临床试验方案[10]；（2）可捕获由于人群差异导致的PK参数分布差异；（3）预测不同剂量对血浆生物标志物水平的影响以及协变量在人群层面的影响，促进个性化给药方案的提出[11]。
2 PopPK在临床试验中的应用
基于上述提及的众多优势，PopPK逐渐成为新药临床试验中的重要方法，在药物的剂量选择、特殊人群部分豁免、DDIs及种族差异分析等传统PK试验难以开展的方面发挥重要作用（图2）。
图2
群体药代动力学（PopPK）在虚拟临床试验中的应用
2.1 剂量选择
利用PopPK进行建模与模拟是新药临床试验中Ⅱ、Ⅲ期剂量选择的重要参考工具。PopPK通过使用数学模型来定量描述血药浓度与各种协变量之间的关系，可以模拟不同给药剂量、给药频率以及协变量变化时的药物暴露量情况，为药物临床试验的剂量选择提供有效信息。
案例1：Li等[12]基于76名健康的中国志愿者进行随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增试验建立相关PopPK模型，探索磷脂酸丙戊酸（DP-VPA）的剂量选择。该模型使用二室模型描述DP-VPA及其代谢产物的PK行为，并采用中枢神经系统不良药物反应来评估安全性。研究结果显示，DP-VPA及其代谢产物的PK行为受给药剂量及性别的显著影响，且高剂量给药（2 400 mg）易引发严重的神经系统不良反应。最终，由于DP-VPA在600～2 400 mg的单次给药剂量下表现良好的耐受性，且表现非线性PK行为，研究推荐在后续安全性和有效性研究中使用900～1 200 mg剂量。此研究为DP-VPA的临床试验剂量选择做出初步建议，有助于后期进一步研究的开展。
案例2：Kloop-Schulze等[13]基于一项随机双盲安慰剂对照的Ⅰ期临床试验（NCT03676322），总结了免疫抑制剂恩帕塔兰的PopPK模型。该模型基于带有吸收滞后时间的一级消除过程，采用二室模型描述了恩帕塔兰的PK行为，描述了不同给药方案对其免疫抑制有效血浆药物浓度维持时间的影响。研究结果显示，在健康受试者中100 mg一日两次的恩帕塔兰可以实现24 h有效浓度的维持。而对于新型冠状病毒肺炎（新冠）患者，50 mg一日两次的方案更为推荐，有利于避免对抗病毒免疫的干扰和细胞因子风暴。此项PopPK 研究结果为后续确证性临床试验剂量选择，以及新冠感染人群用药方案选择提供了基础，加速了该药的临床研发。
案例3：Stanczyk等[14]采用了先前一项随机临床试验ATI-CL14（NCT01243580）中36位健康受试者的数据，基于PopPK模型预测了在健康女性中长期使用经皮避孕贴TWIRLA®（LNG/EE TDS）后左炔诺孕酮（LNG）和乙炔雌二醇（EE）的暴露情况，进而判断长期使用LNG/EE TDS的有效性和安全性。结果发现，连续12周、3个周期的LNG/EE TDS（每周使用1片透皮贴剂，连续3周后间歇1周）可以达到传统避孕药物的使用效果，同时安全性良好、使用者依从性高。此项PopPK研究丰富了原有Ⅰ期临床试验结果，为LNG/EE TDS的后续研究开展提供剂量选择基础。
2.2 特殊人群给药剂量和试验设计
PopPK也可用于特殊群体的剂量设计。由于此模型可以在临床数据中分析年龄、生理病理状态等多种协变量对目标药物PK参数的影响，故而可以获得有关特定疾病中药物暴露的宝贵信息，例如妊娠妇女、儿童、老年人、肝脏或肾功能受损患者的药物暴露情况，并帮助确定这些人群最合适的治疗和剂量方案[15]。
2.2.1 妊娠妇女
女性在妊娠期间应尽量避免使用药物，但90%的孕妇在妊娠期仍至少使用过一种药物[16]。由于妊娠妇女的特殊性，这类人群普遍被排除在药物临床试验之外，导致妊娠妇女相关临床研究的数据空缺。首先，由于妊娠妇女的生理特点较未怀孕健康女性使用同等剂量药物后会产生差异性后果[17-18]，简单地套用男性或非妊娠妇女的用药方案是不合理的。在妊娠期间，女性会经历各种生理适应，包括血容量、心输出量和心率的增加、氧气消耗量和潮气量的增加、黄体酮和雌激素水平的升高、葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗的改变等[19]。其次，胎儿的发育尚不完全，脑组织发育尚不成熟，且许多药物可以穿透胎盘屏障，药物暴露可能对胎儿造成严重毒副作用[20]。此外，妊娠妇女相关药物临床试验还存在伦理问题，如受试者招募的困难性、临床获益和风险平衡以及受试者保护体系的不完善等。这些问题进一步限制了相关临床试验的开展。在过去几年中，PopPK的应用得到了快速发展，为妊娠妇女患者群体的用药提供指导[21]。
案例4：Wang等[22]基于51例接受拉莫三嗪治疗的妊娠癫痫患者的临床数据，建立了拉莫三嗪在癫痫孕妇中的PopPK模型，并使用额外的11例患者数据进行模型验证。PopPK分析表明，妊娠期间雌激素谱的变化是拉莫三嗪清除率显著变异的主要原因。UGT2B7 rs4356975 CT或TT基因型携带者所需的拉莫三嗪剂量需要增加33%～50%才能达到治疗目标浓度。此项研究的PopPK模型结果表明，为最大可能减少孕期癫痫发作和药物的子宫内暴露，1.37～3.44 mg/L的给药浓度相较于传统的2.5～15.0 mg/L更为合理。本研究为癫痫孕妇的药物治疗提供参考，基于雌激素谱和药物遗传学建立的模型可作为妊娠期拉莫三嗪给药方案的基础，进一步降低孕妇群体暴露在临床试验中风险。
2.2.2 儿童人群
儿童的生理特点与成年人有较大差距。首先，儿童的血脑屏障尚未发育完善，药物穿透血脑屏障相对容易；其次，从新生儿到婴儿，其体内含水量从80%逐渐下降至60%，而脂肪含量由2%上升至25%，影响水溶性药物和脂溶性药物的分布；此外，新生儿肾血流量仅占心输出量5%，远低于成年人，影响药物的代谢和排出速度等[23-24]。总的来看，儿童的给药除体重、年龄等因素还应综合考量其特异的生理状态，制定区别于成人的给药方案。然而，儿童临床试验的展开具有众多难点。在伦理要求层面，在儿童临床试验中应尊重受试者的意愿，长期随访以评估长期影响，格外关注受试者的心理状态和监护人的意愿等，使得临床数据的收集较成年人困难[25]。此外，大型儿科试验的开展受限、适合儿童的剂型欠缺以及漫长的审查过程同样是现如今儿童临床试验开展的困境[26]。近年来，PopPK模型技术的成熟和应用可以优化试验方案，减轻患者负担，指导儿科用药，为儿童药物临床试验带来更多可能[27]。
案例5：Maharaj等[28]基于一项儿童奥氮平的临床试验（NCT01431326），收集了45例奥氮平的儿童使用者的83份血浆样本，采用线性消除的一室模型对数据拟合，建立了奥氮平在儿童中肠道给药的PopPK模型，描述了不同发育阶段儿童的奥氮平PK行为变异。初步研究显示，体重和经后年龄（postmenstrual age，PMA）为表征奥氮平表观清除率变化的关键协变量，对年龄≤6个月或体重<15 kg的儿童使用体重标准化剂量：年龄≤6个月者，推荐使用
2.2.3 老年人群
老年人群的具体年龄划分长期受到争议。根据最广泛认可的标准，老年人被定义为年龄＞65周岁的群体[29]。由于身体机能退化如免疫力下降、心肾功能下降等[30]，以及身体构成改变，如脂肪含量的上升和骨骼肌肉的显著损失等[31]，老年人群用药后药物的PK行为与65岁以下成年人群有较大差异。与此同时，老年人群用药普遍，且容易出现合并症，用药需求大[32]。然而，由于研究机构的排斥，以及健康受损的风险、服药依从度不高等问题，老年人群，尤其是65岁以上老年人很少参与药物临床试验，不利于老年患者治疗和护理水平的提升[33]。近年来，PopPK技术凭借其较小的样本需求和对协变量的优异处理能力，为老年人群的药物临床试验以及精准用药提供了新思路。
案例6：Usman等[34]基于178例65～94岁使用美罗培南的老年患者血药浓度数据，建立二室模型模拟美罗培南在老年人群中的PK行为。研究显示，老年人群对美罗培南的清除率为5.27 L/h，低于健康志愿者的15.2 L/h。但美罗培南为亲水药物，主要通过肾脏代谢，通过数据分析发现这种清除率的下降主要与其肾功能下降有关，年龄对清除率没有额外影响。因此，对高龄患者的美罗培南使用应主要依据其肾功能状态而非年龄进行剂量调整。
2.2.4 肝、肾功能不全患者
肝、肾功能损害是普通人群中常见的病症。据估计，2017年全球肝病发病率约为1.5亿人，慢性肾病发病率约为0.7亿[35]。同时，由于肝、肾功能是决定药物暴露量的重要因素，肝、肾功能受损患者用药的PK特征常发生改变，从而需要调整给药方案。对于通过肾脏排出或部分排出的药物，肾功能减退将减少药物或其代谢物的排泄，进而导致药物蓄积和暴露增加，产生毒副作用；肝脏对药物的代谢激活、毒性代谢物的解毒以及药物的排泄等过程都至关重要，肝脏代谢能力下降将对药物暴露剂量产生深远影响[36]。对肝、肾功能不全人群进行特异的PK行为评估，调整给药方案是合理且必要的。然而，肝、肾功能不全人群的临床药理试验开展具有诸多难点：（1）已有的临床数据基础小，且肝、肾功能不全人群较为分散，很难大规模地开展临床试验；（2）试验设计具有伦理难点，减少药物剂量可能导致暴露不足、病情进展，而全剂量治疗可能产生严重的毒副作用；（3）患者的PK行为还受到药物相互作用、年龄、生活习惯、种族等多种因素影响，对数据的分析容易受到其他因素干扰，且很难实现针对性个体化给药等。由于PopPK模型仅需要较少的临床样本，且可以同时处理众多协变量，其在肝、肾功能不全相关药物临床试验中的应用可以突破上述的诸多困难和限制，因此受到了越来越多的关注。
案例7：Purohit等[37]基于5项临床试验（NCT04037865，NCT04016077，NCT02309827，NCT02684760，NCT02969044）分别分析了JAK3/TEC抑制剂利特昔替尼在肝、肾功能不全患者和健康群体的PK数据，采用二室模型对PK特征进行模拟，最终得到利特昔替尼在肝、肾功能不全人群中的PopPK模型。基于PopPK模型，利特昔替尼在轻、中度肝、肾功能不全受试者及健康受试者之间的血药浓度-时间曲线下面积（area under the plasma concentration curve， AUC）和最大血浆浓度（peak concentration，Cmax）均无明显差异，不需要对在肝、肾功能不全患者中进行剂量调整。该研究豁免了利特昔替尼在肝、肾功能不全患者的临床试验。
2.3 药物-药物相互作用
在临床治疗中，常常同时或先后使用两种或多种药物（即药物组合）进行治疗，以提升疗效或减少药物副作用。然而，不同药物组合可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等体内动力学过程，进而影响疗效。因此，对DDIs的全面深入了解是合理高效联合用药的基础[38]。然而，由于传统试验方法成本高、周期长，因此，开发有效的计算模型来推断潜在的DDIs具有重要意义。近年来，为了预测未知的 DDIs，研究人员建立了许多计算模型，比如PopPK模型。将伴随药物视作潜在的协变量，PopPK模型可以预测伴随药物对目标药物的PK行为影响程度，进而预测药物相互作用[39]。
案例8： Kirschbrown等[40]基于72例HER2阳性早期乳腺癌化疗患者的数据，使用两室线性PopPK模型评估了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之间的药代动力学DDIs，以及早期乳腺癌患者化疗过程中两种化疗药物之间可能存在的相互作用。研究结果显示，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗之间不存在有临床意义的DDIs。因此，与曲妥珠单抗和早期乳腺癌化疗方案联合使用时，无需调整帕妥珠单抗剂量。
2.4 种族差异
在当前药物研发和临床试验全球化的背景下，探讨种族差异对药物代谢和清除等PK行为的影响非常重要。由于遗传因素和生活环境差异，不同种族群体体内的药物代谢酶和转运蛋白具有多态性，或对药物的PK特性以及药效产生影响[41]。因此，在药物通过特定种族群体的临床试验后，将推荐剂量直接套用至另一种族可能会提高或降低疗效和不良反应。然而，在不同种族群体之间展开临床试验需要大量的时间成本和资金投入，传统的实验学方法难以满足试验需求。因此， PopPK逐渐发展为药物种族PK行为差异研究的重要手段。
案例9：Li等[42]基于671例不同种族的HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的临床数据，采用非房室模型拟合，得到其不同种族间的曲妥珠单抗埃坦新（trastuzumab emtansine，T-DM1）PK参数，描述种族间变异性。根据研究结果，种族并非影响T-DM1的PK行为的重要参数，大多数亚洲人都可以继续使用T-DM1的全球人群推荐剂量。该研究为药物的跨种族用药方案优化提供了研究基础，有利于全球视角下精准用药的推进。
3 目前存在的问题
PopPK模型在药物临床试验中应用范围广泛，可以通过综合分析复杂协变量来探索不同群体之间由于年龄、性别、病理生理状态等因素差异带来的药物PK行为变异性。这为药物临床试验提供了有效信息，同时促进了精准用药和个性化治疗。同时，作为学习模型，PopPK在建模后可以通过数据验证和拟合修正不断地优化模型，进而提升准确性。然而，PopPK模型的发展仍处于起步阶段，其临床应用还存在一些局限。
首先，在技术层面上。PopPK研究依赖于群体PK数据而非个体患者完整PK数据，并且模型通常基于假设和简化，无法完全反映药物PK行为的全部变异性，对特定患者的药物PK行为代表性有限。PopPK模型通常基于一些假设和简化来处理数据。例如，其可能假设患者之间的药物分布和消除过程是相似的，忽略了个体差异。第二，为了充分模拟研究人群的PK特点，尽管比传统临床试验需要的受试者数量少，模型仍然需要一定的样本量，从而在罕见疾病或特定亚群的研究中，数据收集也可能会面临困难[43]。第三，模型的验证对于确保其准确性和可靠性至关重要，但由于现实世界数据的有限性和模型的复杂性，模型的验证过程也具有挑战。构建PopPK模型的数据可能包含各种不确定性和噪声。因此，确保基础数据的质量和准确性对于模型的可靠性至关重要。如果数据质量不高，模型的预测结果可能会受到影响。由于PopPK模型的复杂性，其内部结构和参数设置可能相对较难理解，导致模型的解释和解读更加困难，特别是对于非专业人士来说。这也增加了在临床应用中解释和传达模型结果的挑战。第四，在国家监管和政策规定层面上。目前，不同国家和地区对于PopPK模型的应用可能存在不同的要求和审批流程。一些国家可能要求模型通过临床试验验证，而另一些国家可能在审核后接受模型的推断结果作为辅助决策依据。此外，一些国家还可能要求模型的可解释性和透明度。这给PopPK模型的临床应用带来了一定的限制和挑战。最后，需要注意的是，并非所有药物都适用于PopPK模型。某些药物的PK特征可能与人群之间的差异较大，或者数据收集方面存在困难，这可能导致PopPK模型的应用受到限制。
4 结语
随着时代发展，医学、药学和计算机等多学科交叉和融合成为必然趋势，个性化医疗和精准用药日益受到关注。在药物的临床试验中，以PopPK为代表的VCT技术的应用可以分析目标人群的PK行为差异，优化给药方案，实现基于少量样本的有效数据分析。譬如，案例4基于51例临床数据构建的PopPK模型分析了妊娠妇女的拉莫三嗪PK行为特点，提出了相较传统给药方案更低的剂量推荐方案，减少了胎儿的暴露风险。然而，由于较简化的数据处理方式、对复杂情况的模拟难度等因素，PopPK技术领域仍存在诸多问题亟待解决。此外，国内外尚缺乏对于PopPK伦理学问题的详细阐述。加之上述提到的技术难题，PopPK技术目前只能替代少部分传统临床试验。整体而言，PopPK技术的发展尚处于起步阶段，需要通过广泛的临床实践验证、优化、完善。在未来，随着技术的不断进步和研究方法的不断创新，PopPK技术将在临床试验中发挥越来越重要的作用。
利益冲突：无。
作者贡献：张玉明整理文献、撰写论文；刘懿贤提出文章初步构思、设计文章框架、修改论文；郑莉提出文章选题、修改论文、终审文章。所有作者均参与本文章框架讨论及修订。所有作者都阅读并同意本文章的最终文本。
药物临床试验是评估新药的药代动力学（pharmacokinetics，PK）、安全性及有效性的医学科学研究[1]。药物临床试验既是确保新药物安全有效的重要步骤，也是药物研发过程中不可或缺的环节，可以为临床提供更多的治疗选择，改善患者的生活质量。然而，传统临床试验具有成本高昂、研发周期漫长等问题。临床试验的投入约占药物研发总费用的67%[2]。同时，其是新药研发过程中耗时最长的阶段，药物在临床试验阶段往往需要6～10年。实际情况可能因药物特性、疾病类型、患者招募等因素而有所差异。此外，当受试者个体差异较大或临床样本难以获得时，临床试验的实施将更加困难。因此，迫切需要新方法、技术服务于临床试验。在这样的背景下，虚拟临床试验（virtual clinical trials，VCT）应运而生。VCT是指通过数学模型模拟临床试验过程，获取药物PK、有效性和安全性相关数据，对影响因素进行分析，进而使用计算机模拟的方式开展或辅助临床试验[3]。当前，群体药代动力学（population pharmacokinetics，PopPK）作为其中一种重要的方法，在VCT领域已广泛应用[4]。PopPK是一种用于研究药物在不同个体（或群体）体内的吸收、分布、代谢和排泄（absorption，distribution，metabolism and excretion，ADME）过程的研究方法[5]。其核心在于识别和量化影响药物PK的内在和外在因素，如性别、年龄、病理状态和合并用药情况等。目前，PopPK主要采用非线性混合效应模型方法（nonlinear mixed-effects modeling，NLME）构建模型，以获得PK参数的群体典型值，同时量化影响群体参数的协变量[6]（图1）。目前，PopPK在模型引导的药物研发和VCT中发挥重要作用。其通过计算机模拟实现对真实世界数据的高效利用，不仅可以实现对目标人群代谢数据的整合，还可以个体化地分析药物代谢差异，豁免或减少临床试验风险、提高结果准确性。PopPK在提供个体化治疗方案、优化药物疗效和安全性、特殊人群药物管理、降低试验成本和风险以及提高试验效率等多个方面发挥重要作用，对药物研发和临床应用具有重要的指导意义和推动作用。
图1
模型建立过程
PopPK：群体药代动力学；DDIs：药物-药物相互作用
PopPK技术为临床试验中的重要研究方法之一。通过PopPK分析，研究人员可以更好地理解药物在不同特征群体中的动力学特点。PopPK在优化剂量方案、个体化用药等方面有重要应用。此外，PopPK可协助识别潜在的药物-药物相互作用（drug-drug interactions，DDIs），预测特定人群（如儿童、老年人、肾脏或肝脏功能不全患者）中药物的ADME等特点，为个体化精准用药提供参考与借鉴。
1 PopPK的产生和内涵
药物在人体内发挥药理作用受到药物代谢过程的影响，而药物的PK行为在不同个体之间可能存在差异。众多内在、外在因素（协变量）如性别、年龄、体重、基础疾病或联合用药等都可改变PK行为。因此，当这些影响因素具有临床意义时，根据患者具体生理、病理情况调整给药方案十分必要[6]。传统的PK研究是试验性的，可以证明药物的作用机制，并粗略地定量分析剂量与药物代谢、药效之间的联系。然而，这种依托于临床试验的研究模式具有研究周期长、经费数额大、安全风险高、临床样本收集困难等诸多问题。同时，为尽量减少个体差异，PK研究通常在健康志愿者或经过严格筛选的患者身上进行，这导致所获得数据与实际患者体内药物行为的偏差。此外，传统PK研究需多次采集静脉血样，受试者体验差、依从性低。因此，开发临床试验新技术、新方法以降低研究难度成为亟待解决的问题。近年来，随着计算机科学技术的发展，PopPK等建模与模拟技术逐渐成为药物临床试验方法发展的重要方向。PopPK的方法最早由Sheiner及其同事[7]于20世纪70年代首次提出，并应用在地高辛的小样本PK行为分析中。此方法并不依赖于传统手段中的多点密集采样，使得基于少量血浆样本分析药物浓度-时间曲线和人群变异性成为可能[8]。PopPK采用非线性混合效应模型基于群体水平研究PK，不仅可获得目标群体的典型PK参数，还可识别并量化影响PK参数的协变量因素，具备对复杂影响因素的良好整合能力。非线性指因变量（如浓度）与模型参数和自变量呈非线性关系，混合效应指参数化：不因个体差异变化的参数称固定效应，因个体差异变化的参数称随机效应[9]。PopPK模型在临床试验中有一定优势：（1）允许海量不同虚拟给药方案的快速探索，从而辅助确定临床试验方案[10]；（2）可捕获由于人群差异导致的PK参数分布差异；（3）预测不同剂量对血浆生物标志物水平的影响以及协变量在人群层面的影响，促进个性化给药方案的提出[11]。
2 PopPK在临床试验中的应用
基于上述提及的众多优势，PopPK逐渐成为新药临床试验中的重要方法，在药物的剂量选择、特殊人群部分豁免、DDIs及种族差异分析等传统PK试验难以开展的方面发挥重要作用（图2）。
图2
群体药代动力学（PopPK）在虚拟临床试验中的应用
2.1 剂量选择
利用PopPK进行建模与模拟是新药临床试验中Ⅱ、Ⅲ期剂量选择的重要参考工具。PopPK通过使用数学模型来定量描述血药浓度与各种协变量之间的关系，可以模拟不同给药剂量、给药频率以及协变量变化时的药物暴露量情况，为药物临床试验的剂量选择提供有效信息。
案例1：Li等[12]基于76名健康的中国志愿者进行随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增试验建立相关PopPK模型，探索磷脂酸丙戊酸（DP-VPA）的剂量选择。该模型使用二室模型描述DP-VPA及其代谢产物的PK行为，并采用中枢神经系统不良药物反应来评估安全性。研究结果显示，DP-VPA及其代谢产物的PK行为受给药剂量及性别的显著影响，且高剂量给药（2 400 mg）易引发严重的神经系统不良反应。最终，由于DP-VPA在600～2 400 mg的单次给药剂量下表现良好的耐受性，且表现非线性PK行为，研究推荐在后续安全性和有效性研究中使用900～1 200 mg剂量。此研究为DP-VPA的临床试验剂量选择做出初步建议，有助于后期进一步研究的开展。
案例2：Kloop-Schulze等[13]基于一项随机双盲安慰剂对照的Ⅰ期临床试验（NCT03676322），总结了免疫抑制剂恩帕塔兰的PopPK模型。该模型基于带有吸收滞后时间的一级消除过程，采用二室模型描述了恩帕塔兰的PK行为，描述了不同给药方案对其免疫抑制有效血浆药物浓度维持时间的影响。研究结果显示，在健康受试者中100 mg一日两次的恩帕塔兰可以实现24 h有效浓度的维持。而对于新型冠状病毒肺炎（新冠）患者，50 mg一日两次的方案更为推荐，有利于避免对抗病毒免疫的干扰和细胞因子风暴。此项PopPK 研究结果为后续确证性临床试验剂量选择，以及新冠感染人群用药方案选择提供了基础，加速了该药的临床研发。
案例3：Stanczyk等[14]采用了先前一项随机临床试验ATI-CL14（NCT01243580）中36位健康受试者的数据，基于PopPK模型预测了在健康女性中长期使用经皮避孕贴TWIRLA®（LNG/EE TDS）后左炔诺孕酮（LNG）和乙炔雌二醇（EE）的暴露情况，进而判断长期使用LNG/EE TDS的有效性和安全性。结果发现，连续12周、3个周期的LNG/EE TDS（每周使用1片透皮贴剂，连续3周后间歇1周）可以达到传统避孕药物的使用效果，同时安全性良好、使用者依从性高。此项PopPK研究丰富了原有Ⅰ期临床试验结果，为LNG/EE TDS的后续研究开展提供剂量选择基础。
2.2 特殊人群给药剂量和试验设计
PopPK也可用于特殊群体的剂量设计。由于此模型可以在临床数据中分析年龄、生理病理状态等多种协变量对目标药物PK参数的影响，故而可以获得有关特定疾病中药物暴露的宝贵信息，例如妊娠妇女、儿童、老年人、肝脏或肾功能受损患者的药物暴露情况，并帮助确定这些人群最合适的治疗和剂量方案[15]。
2.2.1 妊娠妇女
女性在妊娠期间应尽量避免使用药物，但90%的孕妇在妊娠期仍至少使用过一种药物[16]。由于妊娠妇女的特殊性，这类人群普遍被排除在药物临床试验之外，导致妊娠妇女相关临床研究的数据空缺。首先，由于妊娠妇女的生理特点较未怀孕健康女性使用同等剂量药物后会产生差异性后果[17-18]，简单地套用男性或非妊娠妇女的用药方案是不合理的。在妊娠期间，女性会经历各种生理适应，包括血容量、心输出量和心率的增加、氧气消耗量和潮气量的增加、黄体酮和雌激素水平的升高、葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗的改变等[19]。其次，胎儿的发育尚不完全，脑组织发育尚不成熟，且许多药物可以穿透胎盘屏障，药物暴露可能对胎儿造成严重毒副作用[20]。此外，妊娠妇女相关药物临床试验还存在伦理问题，如受试者招募的困难性、临床获益和风险平衡以及受试者保护体系的不完善等。这些问题进一步限制了相关临床试验的开展。在过去几年中，PopPK的应用得到了快速发展，为妊娠妇女患者群体的用药提供指导[21]。
案例4：Wang等[22]基于51例接受拉莫三嗪治疗的妊娠癫痫患者的临床数据，建立了拉莫三嗪在癫痫孕妇中的PopPK模型，并使用额外的11例患者数据进行模型验证。PopPK分析表明，妊娠期间雌激素谱的变化是拉莫三嗪清除率显著变异的主要原因。UGT2B7 rs4356975 CT或TT基因型携带者所需的拉莫三嗪剂量需要增加33%～50%才能达到治疗目标浓度。此项研究的PopPK模型结果表明，为最大可能减少孕期癫痫发作和药物的子宫内暴露，1.37～3.44 mg/L的给药浓度相较于传统的2.5～15.0 mg/L更为合理。本研究为癫痫孕妇的药物治疗提供参考，基于雌激素谱和药物遗传学建立的模型可作为妊娠期拉莫三嗪给药方案的基础，进一步降低孕妇群体暴露在临床试验中风险。
2.2.2 儿童人群
儿童的生理特点与成年人有较大差距。首先，儿童的血脑屏障尚未发育完善，药物穿透血脑屏障相对容易；其次，从新生儿到婴儿，其体内含水量从80%逐渐下降至60%，而脂肪含量由2%上升至25%，影响水溶性药物和脂溶性药物的分布；此外，新生儿肾血流量仅占心输出量5%，远低于成年人，影响药物的代谢和排出速度等[23-24]。总的来看，儿童的给药除体重、年龄等因素还应综合考量其特异的生理状态，制定区别于成人的给药方案。然而，儿童临床试验的展开具有众多难点。在伦理要求层面，在儿童临床试验中应尊重受试者的意愿，长期随访以评估长期影响，格外关注受试者的心理状态和监护人的意愿等，使得临床数据的收集较成年人困难[25]。此外，大型儿科试验的开展受限、适合儿童的剂型欠缺以及漫长的审查过程同样是现如今儿童临床试验开展的困境[26]。近年来，PopPK模型技术的成熟和应用可以优化试验方案，减轻患者负担，指导儿科用药，为儿童药物临床试验带来更多可能[27]。
案例5：Maharaj等[28]基于一项儿童奥氮平的临床试验（NCT01431326），收集了45例奥氮平的儿童使用者的83份血浆样本，采用线性消除的一室模型对数据拟合，建立了奥氮平在儿童中肠道给药的PopPK模型，描述了不同发育阶段儿童的奥氮平PK行为变异。初步研究显示，体重和经后年龄（postmenstrual age，PMA）为表征奥氮平表观清除率变化的关键协变量，对年龄≤6个月或体重<15 kg的儿童使用体重标准化剂量：年龄≤6个月者，推荐使用
2.2.3 老年人群
老年人群的具体年龄划分长期受到争议。根据最广泛认可的标准，老年人被定义为年龄＞65周岁的群体[29]。由于身体机能退化如免疫力下降、心肾功能下降等[30]，以及身体构成改变，如脂肪含量的上升和骨骼肌肉的显著损失等[31]，老年人群用药后药物的PK行为与65岁以下成年人群有较大差异。与此同时，老年人群用药普遍，且容易出现合并症，用药需求大[32]。然而，由于研究机构的排斥，以及健康受损的风险、服药依从度不高等问题，老年人群，尤其是65岁以上老年人很少参与药物临床试验，不利于老年患者治疗和护理水平的提升[33]。近年来，PopPK技术凭借其较小的样本需求和对协变量的优异处理能力，为老年人群的药物临床试验以及精准用药提供了新思路。
案例6：Usman等[34]基于178例65～94岁使用美罗培南的老年患者血药浓度数据，建立二室模型模拟美罗培南在老年人群中的PK行为。研究显示，老年人群对美罗培南的清除率为5.27 L/h，低于健康志愿者的15.2 L/h。但美罗培南为亲水药物，主要通过肾脏代谢，通过数据分析发现这种清除率的下降主要与其肾功能下降有关，年龄对清除率没有额外影响。因此，对高龄患者的美罗培南使用应主要依据其肾功能状态而非年龄进行剂量调整。
2.2.4 肝、肾功能不全患者
肝、肾功能损害是普通人群中常见的病症。据估计，2017年全球肝病发病率约为1.5亿人，慢性肾病发病率约为0.7亿[35]。同时，由于肝、肾功能是决定药物暴露量的重要因素，肝、肾功能受损患者用药的PK特征常发生改变，从而需要调整给药方案。对于通过肾脏排出或部分排出的药物，肾功能减退将减少药物或其代谢物的排泄，进而导致药物蓄积和暴露增加，产生毒副作用；肝脏对药物的代谢激活、毒性代谢物的解毒以及药物的排泄等过程都至关重要，肝脏代谢能力下降将对药物暴露剂量产生深远影响[36]。对肝、肾功能不全人群进行特异的PK行为评估，调整给药方案是合理且必要的。然而，肝、肾功能不全人群的临床药理试验开展具有诸多难点：（1）已有的临床数据基础小，且肝、肾功能不全人群较为分散，很难大规模地开展临床试验；（2）试验设计具有伦理难点，减少药物剂量可能导致暴露不足、病情进展，而全剂量治疗可能产生严重的毒副作用；（3）患者的PK行为还受到药物相互作用、年龄、生活习惯、种族等多种因素影响，对数据的分析容易受到其他因素干扰，且很难实现针对性个体化给药等。由于PopPK模型仅需要较少的临床样本，且可以同时处理众多协变量，其在肝、肾功能不全相关药物临床试验中的应用可以突破上述的诸多困难和限制，因此受到了越来越多的关注。
案例7：Purohit等[37]基于5项临床试验（NCT04037865，NCT04016077，NCT02309827，NCT02684760，NCT02969044）分别分析了JAK3/TEC抑制剂利特昔替尼在肝、肾功能不全患者和健康群体的PK数据，采用二室模型对PK特征进行模拟，最终得到利特昔替尼在肝、肾功能不全人群中的PopPK模型。基于PopPK模型，利特昔替尼在轻、中度肝、肾功能不全受试者及健康受试者之间的血药浓度-时间曲线下面积（area under the plasma concentration curve， AUC）和最大血浆浓度（peak concentration，Cmax）均无明显差异，不需要对在肝、肾功能不全患者中进行剂量调整。该研究豁免了利特昔替尼在肝、肾功能不全患者的临床试验。
2.3 药物-药物相互作用
在临床治疗中，常常同时或先后使用两种或多种药物（即药物组合）进行治疗，以提升疗效或减少药物副作用。然而，不同药物组合可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等体内动力学过程，进而影响疗效。因此，对DDIs的全面深入了解是合理高效联合用药的基础[38]。然而，由于传统试验方法成本高、周期长，因此，开发有效的计算模型来推断潜在的DDIs具有重要意义。近年来，为了预测未知的 DDIs，研究人员建立了许多计算模型，比如PopPK模型。将伴随药物视作潜在的协变量，PopPK模型可以预测伴随药物对目标药物的PK行为影响程度，进而预测药物相互作用[39]。
案例8： Kirschbrown等[40]基于72例HER2阳性早期乳腺癌化疗患者的数据，使用两室线性PopPK模型评估了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗之间的药代动力学DDIs，以及早期乳腺癌患者化疗过程中两种化疗药物之间可能存在的相互作用。研究结果显示，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗之间不存在有临床意义的DDIs。因此，与曲妥珠单抗和早期乳腺癌化疗方案联合使用时，无需调整帕妥珠单抗剂量。
2.4 种族差异
在当前药物研发和临床试验全球化的背景下，探讨种族差异对药物代谢和清除等PK行为的影响非常重要。由于遗传因素和生活环境差异，不同种族群体体内的药物代谢酶和转运蛋白具有多态性，或对药物的PK特性以及药效产生影响[41]。因此，在药物通过特定种族群体的临床试验后，将推荐剂量直接套用至另一种族可能会提高或降低疗效和不良反应。然而，在不同种族群体之间展开临床试验需要大量的时间成本和资金投入，传统的实验学方法难以满足试验需求。因此， PopPK逐渐发展为药物种族PK行为差异研究的重要手段。
案例9：Li等[42]基于671例不同种族的HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的临床数据，采用非房室模型拟合，得到其不同种族间的曲妥珠单抗埃坦新（trastuzumab emtansine，T-DM1）PK参数，描述种族间变异性。根据研究结果，种族并非影响T-DM1的PK行为的重要参数，大多数亚洲人都可以继续使用T-DM1的全球人群推荐剂量。该研究为药物的跨种族用药方案优化提供了研究基础，有利于全球视角下精准用药的推进。
3 目前存在的问题
PopPK模型在药物临床试验中应用范围广泛，可以通过综合分析复杂协变量来探索不同群体之间由于年龄、性别、病理生理状态等因素差异带来的药物PK行为变异性。这为药物临床试验提供了有效信息，同时促进了精准用药和个性化治疗。同时，作为学习模型，PopPK在建模后可以通过数据验证和拟合修正不断地优化模型，进而提升准确性。然而，PopPK模型的发展仍处于起步阶段，其临床应用还存在一些局限。
首先，在技术层面上。PopPK研究依赖于群体PK数据而非个体患者完整PK数据，并且模型通常基于假设和简化，无法完全反映药物PK行为的全部变异性，对特定患者的药物PK行为代表性有限。PopPK模型通常基于一些假设和简化来处理数据。例如，其可能假设患者之间的药物分布和消除过程是相似的，忽略了个体差异。第二，为了充分模拟研究人群的PK特点，尽管比传统临床试验需要的受试者数量少，模型仍然需要一定的样本量，从而在罕见疾病或特定亚群的研究中，数据收集也可能会面临困难[43]。第三，模型的验证对于确保其准确性和可靠性至关重要，但由于现实世界数据的有限性和模型的复杂性，模型的验证过程也具有挑战。构建PopPK模型的数据可能包含各种不确定性和噪声。因此，确保基础数据的质量和准确性对于模型的可靠性至关重要。如果数据质量不高，模型的预测结果可能会受到影响。由于PopPK模型的复杂性，其内部结构和参数设置可能相对较难理解，导致模型的解释和解读更加困难，特别是对于非专业人士来说。这也增加了在临床应用中解释和传达模型结果的挑战。第四，在国家监管和政策规定层面上。目前，不同国家和地区对于PopPK模型的应用可能存在不同的要求和审批流程。一些国家可能要求模型通过临床试验验证，而另一些国家可能在审核后接受模型的推断结果作为辅助决策依据。此外，一些国家还可能要求模型的可解释性和透明度。这给PopPK模型的临床应用带来了一定的限制和挑战。最后，需要注意的是，并非所有药物都适用于PopPK模型。某些药物的PK特征可能与人群之间的差异较大，或者数据收集方面存在困难，这可能导致PopPK模型的应用受到限制。
4 结语
随着时代发展，医学、药学和计算机等多学科交叉和融合成为必然趋势，个性化医疗和精准用药日益受到关注。在药物的临床试验中，以PopPK为代表的VCT技术的应用可以分析目标人群的PK行为差异，优化给药方案，实现基于少量样本的有效数据分析。譬如，案例4基于51例临床数据构建的PopPK模型分析了妊娠妇女的拉莫三嗪PK行为特点，提出了相较传统给药方案更低的剂量推荐方案，减少了胎儿的暴露风险。然而，由于较简化的数据处理方式、对复杂情况的模拟难度等因素，PopPK技术领域仍存在诸多问题亟待解决。此外，国内外尚缺乏对于PopPK伦理学问题的详细阐述。加之上述提到的技术难题，PopPK技术目前只能替代少部分传统临床试验。整体而言，PopPK技术的发展尚处于起步阶段，需要通过广泛的临床实践验证、优化、完善。在未来，随着技术的不断进步和研究方法的不断创新，PopPK技术将在临床试验中发挥越来越重要的作用。
利益冲突：无。
作者贡献：张玉明整理文献、撰写论文；刘懿贤提出文章初步构思、设计文章框架、修改论文；郑莉提出文章选题、修改论文、终审文章。所有作者均参与本文章框架讨论及修订。所有作者都阅读并同意本文章的最终文本。
