食管狭窄是成人和儿童多发的食管病变，目前临床标准治疗方式为内镜下扩张疗法，然而较高的复发率及频繁的扩张成为困扰患者的一大难题，食管支架在提供持久扩张治疗的同时却可引发移位、穿孔、出血等严重并发症，且需二次取出，生物可降解支架因兼具扩张与自行降解优势，有望成为解决这一问题的潜在方案。目前生物可降解材料主要分为金属和高分子材料，基于此发展出镁合金食管支架和聚合物食管支架，聚合物支架中已有PLLA支架、SX-ELLA支架被投入临床应用。近年来随着3D生物打印技术的进步，利用该技术实现可降解支架的个体化制备成为可能。本文将分别概述可降解镁合金支架和聚合物支架的研究现状及进展，介绍3D生物打印技术构建食管支架这一新工艺，着重讨论SX-ELLA支架在儿童和成人患者中的临床研究情况，分析目前可降解支架存在的问题和下一步发展方向。
食管狭窄是长期困扰成人和儿童的一类多发食管病变，临床上对于成人食管狭窄定义为内镜下评估狭窄部位直径＜1 cm或常规型号内镜镜身（直径约1 cm）不能通过[1-2]，但关于儿童食管狭窄的诊断尚无统一标准[3-4]，目前多以患儿自身近、远端食管做为参照，采用食管狭窄指数（stricture index，SI）或食管吻合狭窄指数（esophageal anastomotic stricture index，EASI）进行评估[5]。有研究[6]报道，食管狭窄发病率可达1.1 /万人年，各种良恶性食管疾病引起的食管腔内径缩窄是其主要病理改变，如食管化学性腐蚀伤、胃食管反流病、食管吻合口狭窄、食管癌等，这种病变会导致患者吞咽功能障碍和生活质量下降，并常伴有反流、胸疼、呕吐、呛咳等不适[3,7-9]。
当前，内镜下球囊或探条扩张已成为有症状良性食管狭窄患者的标准治疗方案[1-2,10-11]，但大量临床研究[12-13]表明只有约60%～80%患者可以从常规食管扩张中受益。而且伴随扩张次数增加，食管黏膜上皮损伤和局部炎症持续存在，导致胶原纤维沉积、瘢痕增生引发难治性良性食管狭窄（refractory benign esophageal strictures，RBES）[14]，其总体发生率约占良性食管狭窄的30%～40%[15-17]，尤以食管吻合口狭窄和食管化学性腐蚀伤最为多见[18]，患者需反复扩张，并长期承受内镜治疗所带来的撕裂痛、出血等严重并发症。此外，由食管癌等恶性病变所引起的恶性食管狭窄中有约50%以上人群在晚期被诊断[19]，失去最佳手术干预时机，而需选择姑息治疗以缓解吞咽困难。因此，一种无需反复扩张且具有持久撑开能力的替代治疗方案应运而生——食管支架置入。
自1983年 Frimberger等[20]首次报道不锈钢食管支架成功治疗食管狭窄以来，经过近40年发展，食管支架已从最初的无覆膜金属支架发展到如今的自膨胀金属支架（self-expanding metal stent，SEMS）/全覆膜自膨胀金属支架（fully covered self-expanding metal stent，FCSEMS）和自膨胀塑料支架（self-expanding plastic stents，SEPS）。FCSEMS和SEPS是目前临床应用最多的两种支架，虽然其在减少组织增生、降低再狭窄等方面表现良好，但其具有较高的移位率（FCSEMS在20%～40%不等，SEPS则更高），往往伴发出血、穿孔、梗阻等并发症[7,9,16-17]，而且以上支架均不可降解，在置入机体一段时间后需另行取出，这又将带来额外的干预和损伤风险，因而欧洲内窥镜协会也仅推荐FCSEMS用于恶性食管狭窄的姑息治疗[2,21]。近年来随着生物医学材料的发展进步，生物可降解支架在治疗食管狭窄相关疾病的实验研究受到了极大关注，其具有自行降解无需二次取出、良好的组织相容性、较高的安全性等优势代表着食管狭窄治疗的一种新的具有高度潜力的方向，本文将对生物可降解食管支架的临床前及临床应用研究进展作一综述。
1 可降解材料的选择
生物可降解材料是一类在机体内通过水解、氧化等方式自行分解，降解产物可被机体吸收或排出体外的特殊材料。理想的应用于人体的可降解材料应具有以下特性：（1）可被机体降解或吸收，具有良好的生物安全性（即无毒性、致畸性、致癌性等）；（2）具有良好的生物相容性，不会引起全身炎症反应；（3）具有良好的力学性能和结构稳定性，在满足治疗目的之前能在机体内维持一定时间；（4）易于加工成形；（5）易于消毒灭菌，材料获取方便[22-24]。目前开发的生物可降解材料主要分为生物可降解金属材料和生物可降解高分子材料两大类，其自身性能各有优劣，临床应用情况各不相同。
镁、铁和锌是现今临床和实验研究中较为多见的三种可降解金属材料，它们均为人体内所含有的关键微量元素，具有良好的生物安全性。镁及镁基合金是当前应用研究的热点，其优点在于具有良好的生物相容性，降解速率可以调控[25]，降解产物对人体无毒副作用，且不会在体内蓄积[26]。因而国内外对于镁合金在外科缝合丝、吻合钉、骨折固定钢板、腔内支架等领域进行了广泛的应用研究，然而镁作为一种物理属性活泼的金属，在酸性环境中分解较快，而且与传统合金材料相比，其力学性能较差，高脆性和低可塑性限制了其发展[27-28]。相比而言铁基合金的力学性能优异，但降解缓慢（中性环境中需1年以上）且生物吸收期长[29-30]，降解产物（即Fe2O3/ Fe3O4等）的生物相容性未知[31-32]。锌基合金则是近年来新兴的可降解金属材料，它既具有较为优异的力学性能，也有适合的降解速率（介于镁与铁之间），因而被寄予厚望，然而关于锌及其降解产物对于人体离子代谢、细胞凋亡与再生、神经系统等方面的影响尚不明晰[27,33]。当前可降解金属材料的应用研究大都来自心血管领域，关于食管方向的研究仍有待探索完善。
生物可降解高分子材料根据来源不同分为天然高分子材料、生物合成高分子材料、化学合成高分子材料，与前两种高分子材料相比，化学合成高分子材料可根据实际应用需要，通过调整材料组成和加工工艺来改变混合材料性能，从而满足不同应用场景的需求，而且该类材料具有相对良好的生物相容性和安全性。其代表性材料为脂肪族聚酯类材料—聚乳酸（polylactic acid，PLA）、左旋聚乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）、右旋聚乳酸（poly-D-lactic acid ，PDLA）、聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）等，此外聚对二氧环己酮（polydioxanone，PPDO）、聚乳酸-羟基乙酸（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA），聚三亚甲基碳酸酯（polycaprolactone，PTMC）等也是常见高分子聚合物材料[34-35]。与可降解金属材料相比，高分子材料降解速率偏慢，强度、韧性、延展性等机械性能也不如金属材料，但其可塑性强，生物相容性优异，可以装载药物，且制造成本也相对较低[36-38]，因此是目前生物医学领域应用最多的一类可降解材料。
2 可降解食管支架的临床前研究
2.1 镁基合金食管支架
早在2003年Heublein等[39]就应用AZ21镁合金（Mg-Al-Zn-Mn，铝占比2%，稀土占比1%）研发出冠脉支架，并成功在猪体内进行概念验证，此后镁基合金可降解支架得到飞速发展。2016年，Yuan等[40]设计一种新型PCL和PTMC混合物涂层镁合金支架，该支架两端设计有防移位的扩口，尾部装有抗反流阀，体外实验表明这种涂层支架在中性（pH=7.4）及酸性（pH=4.0）环境中降解速率比裸支架显著降低，压缩近48次后仍能保持初始径向支撑力，兔体内实验则未观察到食管穿孔、出血等严重并发症，且置入4周后组织病理检验显示局部食管组织增生反应与无支架组相似，这显示出该支架良好的安全性和组织相容性，但这种支架仅能在体内提供约2周的有效支撑，支架移位率也达到40%（2/5）。在此基础上，Yang等[41]改进制备出硅树脂（硅橡胶与正辛烷混合物）覆膜镁支架，与PCL-PTMC混合物涂层镁支架相比该支架在置入实验兔体内后食管腔狭窄得到显著改善，在3周的观察期内也未出现再狭窄，但移位率却高达80%，同样由于观察时间限制未能获悉支架组的长期结局。顾松等[42]采用JDBM-2镁基合金（Mg-Nd-Zn-Zr）食管支架置入实验兔体内，通过血液生化及病理学检测验证镁合金食管支架的无毒性和安全性。Wang等[43]的研究则发现镁合金（Mg-Zn-Y-Nd）降解产物呈碱性，可升高局部pH，从而起到抑制局部食管癌症细胞、成纤维细胞、食管鳞状上皮细胞等组织细胞增生作用。近期，Liu等[44]报道PTX（紫衫醇）-PLGA涂层镁合金食管支架的系列研究结果（图1），体外实验表明利用聚合物涂层可以显著增加支架的径向力，即当涂层支架直径被压缩到5 mm时，支架的平均径向力大约是裸支架的3.1倍，并且涂层结构也有效降低镁支架降解速度。载药涂层在体内降解过程中释放的PTX可有效促进成纤维细胞凋亡，抑制组织增生，防止再狭窄形成。以上研究显示在优化加工工艺、加入其他金属进行合金化和表面改性等方法提高镁合金食管支架性能的可行性，为下一步支架的改进及后续临床应用研究提供参考。
2.2 聚合物食管支架
聚乳酸（PLA）是目前研究最多、商业化最成功的可降解聚合物之一，因其在体内可降解为二氧化碳与水，具有良好的生物安全性和相容性而被广泛应用于生物医学领域。左旋聚乳酸（PLLA）为PLA的左旋异构体，20世纪90年代Goldin等[45]率先将PLLA食管支架成功置入食管狭窄患者体内，开辟了可降解食管支架研发的新方向，安全易用、自行降解的优点有着巨大的临床应用价值。Yu等[46]利用PCL和PLA（质量比10∶90）开环共聚合成PCLA共聚物制备可降解支架， 结果显示在37℃的触发温度下合成材料表现出优异的形状记忆效果，力学分析表明在0～10 mm的压缩位移时该支架具有与镍钛合金支架相当的机械强度，并且在4只实验犬体内依然具有优异的支撑能力。Chen等[47]的研究也表明通过控制共聚材料合成比例可实现生理温度下（37℃）共混聚合物材料的温度触发，此外通过调控材料分子量、分子交联密度、成核剂等方同样可实现可控的触发温度、降解时间及力学性能[48]，这体现温控形状记忆聚合物在制备自膨胀可降解支架方面的潜力。
国内的颜波等[49]则将聚对二氧环己酮（PPDO）丝编织成的自膨胀支架置入猪食道内，并观察到猪食管黏膜增生在3周时到达顶点，4～7周时逐渐减轻，并推测随着支架降解，这种组织增生反应是自限的。曹洋等[50]对比分析无覆膜和全覆膜（PLLA膜）PPDO编织支架置入猪体内的结局，结论认为覆膜结构延长支架体内降解时间，并且减轻组织增生反应，因而覆膜PPDO支架可能更适合于临床。此外，杨健等[24]的动物实验还显示出覆膜聚对二氧环己酮丝编织支架治疗吻合口瘘是有效的。Pauli等[51]评估SX-ELLA可降解支架（捷克ELLA-CS公司生产）在预防食管黏膜剥离术后管腔狭窄的可行性，结果表明在支架有效支撑时间内（前6～8周）尚可延缓猪食管狭窄形成，但总体来看使用SX-ELLA支架并未避免黏膜剥离术后狭窄形成，Martinek等[52]也持类似观点，他们在5头实验猪体内置入该支架，然而由于严重的增生反应使得研究人员不得不在术后3周终止实验，由此可见SX-ELLA支架尚无法有效预防食管黏膜剥离术后瘢痕狭窄形成。
除常规设计的可降解支架外，Liu等[53]创造性地建造出一种可拆卸拼装支架（图2），该支架具有稳定的径向支撑力（前5周内可基本保持约6.2N的径向力不变），当PLGA线降解后，支架主体会发生分解，体内实验显示该支架具有良好的安全性——9只成功置入支架的实验兔未观察到严重出血、穿孔、瘘等并发症，之后Shang 等[54]的实验再次验证该支架构型是安全可行的。以上可见“可拆卸”支架不仅可保证支架支撑能力，而且在连接线降解后网状合金部分可从置入处滑脱，从而实现支架的可控移除，这为可降解支架的构造提供一种新思路。
3 可降解食管支架的临床应用研究
3.1 PLLA食管支架
有关PLLA食管支架的研究肇始于20世纪90年代，1996年来自以色列耶路撒冷哈达萨大学医院的Goldin团队[45]首次对PLLA食管支架（美国InStent公司生产）开展临床应用研究，共有5例良性食管狭窄患者接受该型支架置入，在初期3例患者中，支架于2～3周内崩解并导致反复吞咽困难，后续2例患者置入增厚改良支架，2个月后复查结果显示食管通畅性得到改善。然而此种可降解支架径向力比传统金属支架弱，因而患者在支架降解后常发生狭窄复发[55]，这限制该支架的大规模应用。2006年，Tanaka等[56]报道了一种以PLLA为材质制作而成的改良支架，该支架采用Ultraflex编织构型，具有与金属支架相当的径向支撑力，且支架置入体内后未观察到明显并发症，但该研究中2例患者的食管支架分别在置入后10 d和14 d发生移位。虽然在6个月的随访期内并没有患者出现狭窄复发引起吞咽困难，但过早的支架移位仍然存在因径向支撑时间不足而导致再狭窄的风险。之后，Saito等[57]为13例食管狭窄患者置入这种改良型可降解支架（Tanaka-Marui支架），置入术后没有患者出现穿孔、出血、堵塞等并发症，在随后7个月～2年的随访期间，也没有出现狭窄复发，同样该实验发现支架移位率偏高（10/13，77%），只有3例患者的支架在21天内保持在适当位置，分析认为这可能与支架材料降解引起的径向力损失有关。此后关于该型支架仅见零星报道，并未被临床广泛采用。
3.2 SX-ELLA食管支架
SX-ELLA生物可降解食管支架由捷克共和国ELLA-CS公司开发，采用聚对二氧环己酮（PPDO）单丝编织而成，支架主体有4种直径—18、20、23和25 mm，长度分别为60、80、100和115 mm，两端设计有防移位扩口（比主体直径宽5～6 mm），并带有不透射线的标记便于定位；见图3。该型支架的降解速率与体内环境密切相关（如体温、酸碱度等），一般在中性环境中可保持4～6周的完整径向支撑，在10～12周内基本降解。作为目前唯一商用的可降解食管支架，自2007年上市以来临床上即开展了一系列关于其在儿童和成人食管狭窄领域的应用研究与分析。
图3
SX-ELLA生物可降解食管支架（ELLA-CS，Hradec Kralove，Czech Republic）[58]
3.2.1 SX-ELLA支架治疗儿童良性食管狭窄
不同于成人食管狭窄，导致儿童食管缩窄的疾病主要分为先天性和后天性两大类，其中后天性食管狭窄占比达90%以上[5]，且造成儿童后天性食管狭窄的疾病以良性多见，食管闭锁术后和化学性腐蚀伤是最为常见的病因[59]，除此之外胃食管反流、贲门失弛缓、嗜酸性粒细胞性食管炎、大疱表皮松解症等也可引起儿童食管狭窄[60]，鉴于儿科患者的特殊性及致狭窄病变的复杂性，对于SX-ELLA支架在儿童食管狭窄疾患中的应用有必要进行单独概述。表1展示SX-ELLA支架在儿童食管狭窄领域相关研究。
表1
SX-ELLA可降解食管支架治疗儿童良性食管狭窄相关研究
首次应用SX-ELLA支架治疗儿童食管狭窄见于Vandenplas等[61]于2009年发表的一篇病例报告，这也是SX-ELLA支架最早的临床应用报道。1例10岁腐蚀性食管狭窄患儿在食管损伤6周后置入该型支架，经过连续4次标准球囊扩张联合奥美拉唑治疗后狭窄得到控制，揭示SX-ELLA支架治疗儿童食管狭窄的潜力。之后，在 Karakan等[62]的研究中共有3例患者（包含2例儿童）置入支架6周后出现严重组织增生，尽管经球囊扩张后患者的吞咽困难都得到缓解，但数据仍显示成人与儿童的食管狭窄复发率存在一定差异（1/4 vs. 2/2），分析认为这可能与支架不匹配有关—即在儿童患者体内使用成人尺寸支架。Awolaran等[63]则认为这种组织增生反应更有可能是支架本身材料所致，然而他们研究纳入的全部3例患儿都出现严重增生引发的再狭窄，这表明儿童与成人食管组织对该型支架的刺激反应并不相同，儿童似乎更为敏感，有研究[64]认为这与儿童较为活跃的组织修复功能有关。Okata等[65]将复发狭窄的支架置入段食管组织行病理分析则未观察到该支架引起食管壁机械与化学损伤的证据，曹洋等[50]也认为PPDO材料导致的增生反应是自限性的，因而推测SX-ELLA支架对食管壁存在短时刺激效应，长期应用该支架仍然是安全的。
对于如何提高支架治疗效果及减少并发症方面，Alberca等[64]基于6例难治性良性狭窄患儿的治疗经验提出一种管理儿童难治性食管狭窄的新程序—即先根据食管狭窄患儿有无瘘管进行区分，进而选择置入覆膜/无覆膜可降解支架或局部注射丝裂霉素以取得更佳的临床效果，但该研究结论限于病例数量等缺陷而缺乏足够说服力。最近一项关于儿童应用SX-ELLA支架的研究来自英国伯明翰[63]，在3例难治性食管狭窄患儿中该支架仅提供约1～3个月的短期疗效，长期随访发现所有患儿均狭窄复发，这显示出单独使用SX-ELLA支架对于难治性良性食管狭窄疗效有限，因而采用联合治疗方案仍然是必要的。Okata[65]的研究还发现该支架置入后在食管远近端会出现新的狭窄，他们通过缩小支架尺寸以更好的适应管腔，进而降低患儿不适并预防新狭窄的形成，无独有偶，先前的两项研究[61-62]也观察到在支架置入初期患儿会有胸痛、恶心呕吐、吞咽困难等不适，虽然这些症状在无干预情况下可自行消退，但对于不同程度狭窄的患儿进行合适支架匹配以减轻临床症状仍是可行且必要的。
3.2.2 SX-ELLA支架治疗成人食管狭窄
相较而言，SX-ELLA支架在成年食管狭窄患者中的应用报道略晚，Repici等[66]较早将该支架置入21例不同病因的成人食管狭窄中进行前瞻性临床研究，随访期间有2例（9.5%）患者出现支架移位，1例患者由于组织增生反应过度引起吞咽困难复发—支架置入后第9周，至随访结束时9例患者（45%）的食管狭窄得到控制。最近一项来自日本的研究也得出相似结论—到3个月的主要研究终点时吞咽困难改善的患者比例为46.7%[58] ；见表2。此外，Alberca等[64]认为覆膜SX-ELLA支架在治疗吻合口瘘和食管穿孔方面是可行的，Hernandez等[67]的研究显示该支架可作为治疗贲门失弛缓症的一种替代方案。Mccain等[7]应用该支架改善恶性食管狭窄患者新辅助放化疗期间吞咽困难问题， 而Maishman等[68]则认为使用SX-ELLA支架联合放化疗治疗恶性食管癌的临床疗效并不显著。总之，这些研究拓展了该支架在临床上的应用范围，显示出其广泛的应用价值。
表2
SX-ELLA可降解食管支架治疗成人食管狭窄相关研究
关于该型支架治疗成人食管狭窄的临床比较研究也早已进行，Canena等[21]在FCSEMS、SX-ELLA支架与SEPS的比较研究中发现这三种支架置入后患者吞咽困难改善的持续时间相近，在至少8个月随访期结束后临床缓解率方面FCSEMS与SX-ELLA支架之间也无显著差异（40% vs. 30%，P=0.27），Mohan等[69]的Meta分析同样支持该结论（48.4% vs. 34.9%，P=0.12）。另一项Meta分析[17]也认为接受SEPS和SEMS/FCSEMS治疗的患者其临床缓解率与接受SX-ELLA支架治疗的患者之间没有明显区别（SEPS vs. SEMS/FCSEMS vs. SX-ELLA支架，46.2% vs. 40.1% vs. 32.9%）。继续深入分析可以发现SX-ELLA支架对于吞咽困难的临床缓解效果在不同病因食管狭窄中是不尽相同的，食管术后吻合口狭窄或放疗后食管狭窄放置该支架的疗效更佳[17]， Kochhar等[70]则认为该支架对于腐蚀性食管狭窄的效果并不显著；见表2。与单纯内镜扩张治疗相比，有研究发现在该支架降解后狭窄复发的患者中继续接受扩张治疗次数相较于支架置入前略有下降—从支架放置前（2.2±0.53）次/月下降至（1.5±0.51）次/月[66]。Walter等[71]直接将SX-ELLA支架置入和标准球囊/探条扩张的疗效进行对比分析，发现到3个月时支架放置组患者吞咽困难改善时间要比标准扩张组延长，扩张次数也相对减少，并且支架放置组患者的吞咽困难评分及健康状态评分也要优于标准扩张组。
从目前相关研究中可以发现SX-ELLA支架放置所引起的主要并发症类型与传统支架无异；见表2，具体来看该支架移位率（约10%～20%）要普遍低于FCSEMS和SEPS[21,58,66,71]，但相较于FCSEMS及SEPS则会引起明显的组织增生问题[21,66,72]，这可能与SX-ELLA支架无覆膜有关，并且高度的组织增生也可能是导致SX-ELLA支架迁移率低的原因之一。SX-ELLA支架在严重不良事件发生率方面与FCSEMS及SEPS相比没有明显差异[17,69]，因其可降解特性在某些情况下比传统支架更为可靠。然而这并不代表SX-ELLA支架置入是百分百安全的，在Yano等[58]的研究中出现1例食管癌放疗后置入该支架并发食管左心房瘘的严重不良事件，此前也有一些研究报道食管放疗后置入该型支架而出现气管食管瘘以及并发肝脓肿等严重并发症的情况[71,73]。
综上可见SX-ELLA支架可以为难治性或复发性成年食管狭窄患者带来相对的短期益处（约3个月），中长期疗效方面并未表现出相较于传统SEMS/SEPS或标准扩张的明显优势，因此对该支架与其他支架的疗效比较、在不同病因食管狭窄患者中的中长期结局及并发症等方面尚需更大规模的临床研究分析。
4 可降解食管支架制备新工艺—3D生物打印技术
迄今为止，已开发商用的可降解或不可降解支架产品的型号固定，并未充分考虑到不同病变及不同患者食管腔内径的差异[74-75]，而且儿童的食管腔内径在不同发育阶段是不尽相同的[4,76]，因而更需要特制支架。随着3D生物打印技术的兴起，利用该技术实现可降解支架的快速化和个性化制造成为现实。
3D生物打印是集生物学、医学、机械工程和材料学等多重学科的新兴制造技术，根据不同的制备原理，3D生物打印主要分为三种基本模式：① 挤出式打印法：通过将生物材料或生物墨水以丝状形式挤出建造构件；② 喷墨式/滴泵式打印法：以离散的液滴为基本单元进行堆叠成形；③ 光固化式打印法：即利用光敏材料，通过精密的光照控制进行逐层固化以构建三维结构[77-78]。因其良好的精度和分辨率足以制造出三维模型的微细构型，从而逐步在生物医学领域展现出巨大的应用价值[79]。
2018年，Lin等[80]率先利用CAD程序（计算机辅助设计）建模联合3D打印技术制造新型聚合物支架，该支架以不可降解的聚氨酯（polyurethane，TPU）和可降解聚乳酸（polylactic acid，PLA）为原料混合制备，通过改变材料配比以实现可调节的自膨胀力，即PLA占比越高，支架的自膨胀力就越强，而且该支架设计带有的螺旋状凹槽管壁也被证明可以有效降低支架迁移。最近来自中国的研究团队同样采用聚氨酯和聚己内酯（TPU/PCL）共混物制备部分可降解食管支架进一步验证了3D打印制备方法的可行性[81]，其体外实验表明这种混合材料拥有良好的生物相容性和稳定性，径向支撑力测试显示此共混物支架的径向力并不逊于商用聚合物食管支架。基于此，在未来3D生物打印可根据患者食管腔狭窄程度的不同，利用CT扫描数据对病变的食道进行建模，量体裁衣设计合适尺寸和恰当构型的支架，这不仅可避免食管粘膜及肌层的过度撕裂，减轻支架置入早期并发症如胸疼、恶心、呕吐等，也将有助于减少组织增生反应。
此外，3D生物打印技术还可在三维尺度上将生物材料、活细胞、药物、生物分子等充分集成[36]，以有效且实用方式分发药物或生物因子成分[78]。在此基础之上，来自南澳大学的Fouladian团队通过该方法快速制备出负载5-氟尿嘧啶的载药聚氨酯支架，扫描电镜下观察到装载药物均匀分散至整个聚氨酯基质，并且该支架可稳定有效地进行辐射灭菌和体外药物缓释[82]。Mei等[83]则利用熔融沉积法打印装载甲氨蝶呤（MTX）的PLA支架，扫描电镜和能谱仪验证MTX在PLA基体中分布良好，动物体内实验验证3D打印MTX/PLA多孔支架可以实现可控给药，在控制肿瘤生长方面优于传统注射给药。Ha等[84]则将食管脱细胞水凝胶（esophagus-derived decellularized extracellular matrix，EdECM）作为打印墨水通过生物3D打印技术制备负载水凝胶的PCL支架，并成功在放射性食管炎大鼠模型中进行疗效检验。
如今，以“时间”为纳入尺度的新型4D生物打印技术被提出[85-86]，即由3D打印出的生物活性材料或活细胞结构可以不断变构并发生功能成熟，例如Takeoka等[87]将多种细胞混合球体作为生物打印墨水成功进行三维仿生食管打印，体外实验表明该仿生食管结构具有足够的强度和扩张性，并成功移植至大鼠体内作为食管替代物不断重塑发挥其修复功能，Nam等[88]则利用食管组织来源的黏膜和肌层制备脱细胞生物墨水，打印出具有分层结构的仿生食管组织，该结构具有多孔分层特性，可促进不同成分细胞的增殖迁移，满足代食管功能。伴随人工智能发展，生物3D打印技术的传播与学习门槛也大大降低，在一项关于ChatGPT应用于医学3D打印教育的研究显示应用ChatGPT对培养初级学员很有价值，可加快受训学员对基础知识和技能的掌握[89]。因此，在解决打印技术、材料及人员培训等难题之上，3D生物打印在食管支架制备领域具有广阔的应用前景。
5 问题与展望
在目前的研究中，生物可降解食管支架由于纳入患者标准、结局评价指标、随访时间等差异，导致研究结局并不一致，因而无法得出高质量的研究结论，这一点在儿科领域尤为明显。鉴于现今仅有SX-ELLA支架被投入临床，相关的研究分析也大都与此相关，但大量数据显示该支架在成人食管疾病中的疗效并没有显著优于覆膜金属支架或塑料支架，于儿童而言甚至会引起严重的增生反应，且支架的尺寸也并不适合，这也增加了置入后胸痛、恶心呕吐、撕裂穿孔、再狭窄等风险的发生[61-65]，凡此种种均显示出可降解支架目前应用和研究的局限性，下一步的更新改良及更大规模的研究势在必行。
另一个重要问题是支架置入的时间和时机选择，由于传统无覆膜支架的长期置入会引起组织增生嵌入网孔，严重者可致再狭窄，故临床上一般推荐约4～8周，最迟不超过12周[1]，欧洲内窥镜协会则认为难治性食管狭窄支架置入时间应为6～8周[2]。由于相关研究的匮乏,迄今关于支架置入时间暂无统一标准，一般来说支架置入的最佳持续时间与食管狭窄病因、狭窄长度及支架类型等因素相关。一项来自英国的Meta分析认为良性食管狭窄支架置入时间以6周为宜[90]；Wang等[91]认为对于难治性食管狭窄支架留置时间应在6～8周，最长为12周；Siersema等[92]提出对于缺血性损伤引起的狭窄（如食管术后、食管吻合术后等）和长段狭窄需要延长支架置入时间，至少达到8～16周。Youn等[93]则认为腐蚀性食管狭窄的重塑期可长达6～24个月，因而有必要在食管重塑期间进行长期扩张治疗，还有研究认为支架放置时间越长，临床成功率可能越高[21]。对于支架置入时机的选择，Karakan等[62]推测早期（食管黏膜愈合后）支架置入可能会防止组织重塑和瘢痕增生狭窄，Saito等[57]的研究显示早期（术后2～3 d）放置支架对于预防食管黏膜剥离术后狭窄形成是有效的，Okata等[65]也认为在晚期即食管病变处瘢痕狭窄形成后放置支架的治疗效果有限，陈功等[8]则认为酸碱烧灼损伤的食管壁通常在伤后 7～15 d最为脆弱，故而对食管腐蚀性狭窄的治疗多在伤后约 3 周开始。因而未来有必要进行大样本、多中心的临床研究用以揭示不同狭窄病因下不同类型食管支架置入的最佳时机和持续时间，借以指导可降解支架降解速率的调控。
由于食道壁内黏膜层光滑的生理特征和肌层的蠕动作用，使得支架移位成为困扰研究者和临床医师的一大难题，目前常采用的方法是在支架两端设计喇叭状扩口，通过两端外扩获得来自食管壁的更大剪切力，进而起到防止迁移的作用，然而该方法无论在不可降解支架，还是在可降解支架方面都不能起到令人满意的防移位效果[16-17,21]。传统的无覆膜或部分覆膜支架通过引发局部增生反应从而降低移位率，但随之带来的问题是严重增生引发的管腔再狭窄和支架移除困难。Canena等[21]发现在置入支架后再次进行球囊扩张可以降低迁移，张俊莉等研究认为经鼻挂线固定法可以减少移位率和相应的并发症风险（如影响进食及口腔卫生、挂线磨损局部组织等）[94]，Lin等[80]则设计具有螺旋状凹槽支架管壁来减少移位，颜波等[49]通过设计一种改良的“倒刺结”结构PPDO支架从而在猪食管内实现了早期（1～4周）降低移位率的效果，然而以上种种方案的实际效果尚需进一步临床检验。
药物洗脱支架具有根据不同治疗目的而携带不同药物的优势，自上世纪末投入临床以来已在血管支架领域广泛应用用于减少组织增生及再狭窄形成，本世纪初关于可降解药物洗脱支架概念被提出并率先在血管支架领域取得长足进步[95]，此前已有研究[64]显示可降解支架联合局部注射丝裂霉素对于治疗食管狭窄的有效性，最近一项关于PTX-PLGA涂层镁合金食管支架在抑制兔食管组织增生方面的研究[44]也取得了良好效果，其他抗增殖药物如5-氟尿嘧啶[96]、抗炎药如类固醇[97]等也已被报道在抑制食管组织增生方面的疗效，再结聚合物具有装载药物的优势[98]，利用先进的3D打印技术实现药物精准分发与控释，可以预见载药支架的研究制备将是可降解支架发展的一大方向，有望成为缓解支架相关组织增生反应以及恶性食管癌姑息治疗的方案。
此外，可降解支架还面临着径向力不足导致再狭窄的风险[70,99]，并且食道内的偏酸性环境也会加快支架降解速率，由此可带来支架径向力的损失，故而如何使可降解支架在治疗时间内保持有效的支撑能力是一个亟需攻克的难题。在这一方面高分子聚合物联合镁合金及其他可降解金属制备的混合支架[40,44]因兼有适宜的降解速率与金属的力学性能也将是可降解支架未来有潜力的发展方向。
总之，生物可降解食管支架的出现及发展为食管狭窄的治疗提供一种新的选择，尽管目前开发的可降解支架尚存在种种问题而暂时无法取得令人满意的效果，但其发展前景依然是充满希望的。
利益冲突：无。
作者贡献：沈冲负责文献检索、整理分析、图表绘制、文章撰写及修改；武开宏负责选题与写作指导、文章审校。
食管狭窄是长期困扰成人和儿童的一类多发食管病变，临床上对于成人食管狭窄定义为内镜下评估狭窄部位直径＜1 cm或常规型号内镜镜身（直径约1 cm）不能通过[1-2]，但关于儿童食管狭窄的诊断尚无统一标准[3-4]，目前多以患儿自身近、远端食管做为参照，采用食管狭窄指数（stricture index，SI）或食管吻合狭窄指数（esophageal anastomotic stricture index，EASI）进行评估[5]。有研究[6]报道，食管狭窄发病率可达1.1 /万人年，各种良恶性食管疾病引起的食管腔内径缩窄是其主要病理改变，如食管化学性腐蚀伤、胃食管反流病、食管吻合口狭窄、食管癌等，这种病变会导致患者吞咽功能障碍和生活质量下降，并常伴有反流、胸疼、呕吐、呛咳等不适[3,7-9]。
当前，内镜下球囊或探条扩张已成为有症状良性食管狭窄患者的标准治疗方案[1-2,10-11]，但大量临床研究[12-13]表明只有约60%～80%患者可以从常规食管扩张中受益。而且伴随扩张次数增加，食管黏膜上皮损伤和局部炎症持续存在，导致胶原纤维沉积、瘢痕增生引发难治性良性食管狭窄（refractory benign esophageal strictures，RBES）[14]，其总体发生率约占良性食管狭窄的30%～40%[15-17]，尤以食管吻合口狭窄和食管化学性腐蚀伤最为多见[18]，患者需反复扩张，并长期承受内镜治疗所带来的撕裂痛、出血等严重并发症。此外，由食管癌等恶性病变所引起的恶性食管狭窄中有约50%以上人群在晚期被诊断[19]，失去最佳手术干预时机，而需选择姑息治疗以缓解吞咽困难。因此，一种无需反复扩张且具有持久撑开能力的替代治疗方案应运而生——食管支架置入。
自1983年 Frimberger等[20]首次报道不锈钢食管支架成功治疗食管狭窄以来，经过近40年发展，食管支架已从最初的无覆膜金属支架发展到如今的自膨胀金属支架（self-expanding metal stent，SEMS）/全覆膜自膨胀金属支架（fully covered self-expanding metal stent，FCSEMS）和自膨胀塑料支架（self-expanding plastic stents，SEPS）。FCSEMS和SEPS是目前临床应用最多的两种支架，虽然其在减少组织增生、降低再狭窄等方面表现良好，但其具有较高的移位率（FCSEMS在20%～40%不等，SEPS则更高），往往伴发出血、穿孔、梗阻等并发症[7,9,16-17]，而且以上支架均不可降解，在置入机体一段时间后需另行取出，这又将带来额外的干预和损伤风险，因而欧洲内窥镜协会也仅推荐FCSEMS用于恶性食管狭窄的姑息治疗[2,21]。近年来随着生物医学材料的发展进步，生物可降解支架在治疗食管狭窄相关疾病的实验研究受到了极大关注，其具有自行降解无需二次取出、良好的组织相容性、较高的安全性等优势代表着食管狭窄治疗的一种新的具有高度潜力的方向，本文将对生物可降解食管支架的临床前及临床应用研究进展作一综述。
1 可降解材料的选择
生物可降解材料是一类在机体内通过水解、氧化等方式自行分解，降解产物可被机体吸收或排出体外的特殊材料。理想的应用于人体的可降解材料应具有以下特性：（1）可被机体降解或吸收，具有良好的生物安全性（即无毒性、致畸性、致癌性等）；（2）具有良好的生物相容性，不会引起全身炎症反应；（3）具有良好的力学性能和结构稳定性，在满足治疗目的之前能在机体内维持一定时间；（4）易于加工成形；（5）易于消毒灭菌，材料获取方便[22-24]。目前开发的生物可降解材料主要分为生物可降解金属材料和生物可降解高分子材料两大类，其自身性能各有优劣，临床应用情况各不相同。
镁、铁和锌是现今临床和实验研究中较为多见的三种可降解金属材料，它们均为人体内所含有的关键微量元素，具有良好的生物安全性。镁及镁基合金是当前应用研究的热点，其优点在于具有良好的生物相容性，降解速率可以调控[25]，降解产物对人体无毒副作用，且不会在体内蓄积[26]。因而国内外对于镁合金在外科缝合丝、吻合钉、骨折固定钢板、腔内支架等领域进行了广泛的应用研究，然而镁作为一种物理属性活泼的金属，在酸性环境中分解较快，而且与传统合金材料相比，其力学性能较差，高脆性和低可塑性限制了其发展[27-28]。相比而言铁基合金的力学性能优异，但降解缓慢（中性环境中需1年以上）且生物吸收期长[29-30]，降解产物（即Fe2O3/ Fe3O4等）的生物相容性未知[31-32]。锌基合金则是近年来新兴的可降解金属材料，它既具有较为优异的力学性能，也有适合的降解速率（介于镁与铁之间），因而被寄予厚望，然而关于锌及其降解产物对于人体离子代谢、细胞凋亡与再生、神经系统等方面的影响尚不明晰[27,33]。当前可降解金属材料的应用研究大都来自心血管领域，关于食管方向的研究仍有待探索完善。
生物可降解高分子材料根据来源不同分为天然高分子材料、生物合成高分子材料、化学合成高分子材料，与前两种高分子材料相比，化学合成高分子材料可根据实际应用需要，通过调整材料组成和加工工艺来改变混合材料性能，从而满足不同应用场景的需求，而且该类材料具有相对良好的生物相容性和安全性。其代表性材料为脂肪族聚酯类材料—聚乳酸（polylactic acid，PLA）、左旋聚乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）、右旋聚乳酸（poly-D-lactic acid ，PDLA）、聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）等，此外聚对二氧环己酮（polydioxanone，PPDO）、聚乳酸-羟基乙酸（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA），聚三亚甲基碳酸酯（polycaprolactone，PTMC）等也是常见高分子聚合物材料[34-35]。与可降解金属材料相比，高分子材料降解速率偏慢，强度、韧性、延展性等机械性能也不如金属材料，但其可塑性强，生物相容性优异，可以装载药物，且制造成本也相对较低[36-38]，因此是目前生物医学领域应用最多的一类可降解材料。
2 可降解食管支架的临床前研究
2.1 镁基合金食管支架
早在2003年Heublein等[39]就应用AZ21镁合金（Mg-Al-Zn-Mn，铝占比2%，稀土占比1%）研发出冠脉支架，并成功在猪体内进行概念验证，此后镁基合金可降解支架得到飞速发展。2016年，Yuan等[40]设计一种新型PCL和PTMC混合物涂层镁合金支架，该支架两端设计有防移位的扩口，尾部装有抗反流阀，体外实验表明这种涂层支架在中性（pH=7.4）及酸性（pH=4.0）环境中降解速率比裸支架显著降低，压缩近48次后仍能保持初始径向支撑力，兔体内实验则未观察到食管穿孔、出血等严重并发症，且置入4周后组织病理检验显示局部食管组织增生反应与无支架组相似，这显示出该支架良好的安全性和组织相容性，但这种支架仅能在体内提供约2周的有效支撑，支架移位率也达到40%（2/5）。在此基础上，Yang等[41]改进制备出硅树脂（硅橡胶与正辛烷混合物）覆膜镁支架，与PCL-PTMC混合物涂层镁支架相比该支架在置入实验兔体内后食管腔狭窄得到显著改善，在3周的观察期内也未出现再狭窄，但移位率却高达80%，同样由于观察时间限制未能获悉支架组的长期结局。顾松等[42]采用JDBM-2镁基合金（Mg-Nd-Zn-Zr）食管支架置入实验兔体内，通过血液生化及病理学检测验证镁合金食管支架的无毒性和安全性。Wang等[43]的研究则发现镁合金（Mg-Zn-Y-Nd）降解产物呈碱性，可升高局部pH，从而起到抑制局部食管癌症细胞、成纤维细胞、食管鳞状上皮细胞等组织细胞增生作用。近期，Liu等[44]报道PTX（紫衫醇）-PLGA涂层镁合金食管支架的系列研究结果（图1），体外实验表明利用聚合物涂层可以显著增加支架的径向力，即当涂层支架直径被压缩到5 mm时，支架的平均径向力大约是裸支架的3.1倍，并且涂层结构也有效降低镁支架降解速度。载药涂层在体内降解过程中释放的PTX可有效促进成纤维细胞凋亡，抑制组织增生，防止再狭窄形成。以上研究显示在优化加工工艺、加入其他金属进行合金化和表面改性等方法提高镁合金食管支架性能的可行性，为下一步支架的改进及后续临床应用研究提供参考。
2.2 聚合物食管支架
聚乳酸（PLA）是目前研究最多、商业化最成功的可降解聚合物之一，因其在体内可降解为二氧化碳与水，具有良好的生物安全性和相容性而被广泛应用于生物医学领域。左旋聚乳酸（PLLA）为PLA的左旋异构体，20世纪90年代Goldin等[45]率先将PLLA食管支架成功置入食管狭窄患者体内，开辟了可降解食管支架研发的新方向，安全易用、自行降解的优点有着巨大的临床应用价值。Yu等[46]利用PCL和PLA（质量比10∶90）开环共聚合成PCLA共聚物制备可降解支架， 结果显示在37℃的触发温度下合成材料表现出优异的形状记忆效果，力学分析表明在0～10 mm的压缩位移时该支架具有与镍钛合金支架相当的机械强度，并且在4只实验犬体内依然具有优异的支撑能力。Chen等[47]的研究也表明通过控制共聚材料合成比例可实现生理温度下（37℃）共混聚合物材料的温度触发，此外通过调控材料分子量、分子交联密度、成核剂等方同样可实现可控的触发温度、降解时间及力学性能[48]，这体现温控形状记忆聚合物在制备自膨胀可降解支架方面的潜力。
国内的颜波等[49]则将聚对二氧环己酮（PPDO）丝编织成的自膨胀支架置入猪食道内，并观察到猪食管黏膜增生在3周时到达顶点，4～7周时逐渐减轻，并推测随着支架降解，这种组织增生反应是自限的。曹洋等[50]对比分析无覆膜和全覆膜（PLLA膜）PPDO编织支架置入猪体内的结局，结论认为覆膜结构延长支架体内降解时间，并且减轻组织增生反应，因而覆膜PPDO支架可能更适合于临床。此外，杨健等[24]的动物实验还显示出覆膜聚对二氧环己酮丝编织支架治疗吻合口瘘是有效的。Pauli等[51]评估SX-ELLA可降解支架（捷克ELLA-CS公司生产）在预防食管黏膜剥离术后管腔狭窄的可行性，结果表明在支架有效支撑时间内（前6～8周）尚可延缓猪食管狭窄形成，但总体来看使用SX-ELLA支架并未避免黏膜剥离术后狭窄形成，Martinek等[52]也持类似观点，他们在5头实验猪体内置入该支架，然而由于严重的增生反应使得研究人员不得不在术后3周终止实验，由此可见SX-ELLA支架尚无法有效预防食管黏膜剥离术后瘢痕狭窄形成。
除常规设计的可降解支架外，Liu等[53]创造性地建造出一种可拆卸拼装支架（图2），该支架具有稳定的径向支撑力（前5周内可基本保持约6.2N的径向力不变），当PLGA线降解后，支架主体会发生分解，体内实验显示该支架具有良好的安全性——9只成功置入支架的实验兔未观察到严重出血、穿孔、瘘等并发症，之后Shang 等[54]的实验再次验证该支架构型是安全可行的。以上可见“可拆卸”支架不仅可保证支架支撑能力，而且在连接线降解后网状合金部分可从置入处滑脱，从而实现支架的可控移除，这为可降解支架的构造提供一种新思路。
3 可降解食管支架的临床应用研究
3.1 PLLA食管支架
有关PLLA食管支架的研究肇始于20世纪90年代，1996年来自以色列耶路撒冷哈达萨大学医院的Goldin团队[45]首次对PLLA食管支架（美国InStent公司生产）开展临床应用研究，共有5例良性食管狭窄患者接受该型支架置入，在初期3例患者中，支架于2～3周内崩解并导致反复吞咽困难，后续2例患者置入增厚改良支架，2个月后复查结果显示食管通畅性得到改善。然而此种可降解支架径向力比传统金属支架弱，因而患者在支架降解后常发生狭窄复发[55]，这限制该支架的大规模应用。2006年，Tanaka等[56]报道了一种以PLLA为材质制作而成的改良支架，该支架采用Ultraflex编织构型，具有与金属支架相当的径向支撑力，且支架置入体内后未观察到明显并发症，但该研究中2例患者的食管支架分别在置入后10 d和14 d发生移位。虽然在6个月的随访期内并没有患者出现狭窄复发引起吞咽困难，但过早的支架移位仍然存在因径向支撑时间不足而导致再狭窄的风险。之后，Saito等[57]为13例食管狭窄患者置入这种改良型可降解支架（Tanaka-Marui支架），置入术后没有患者出现穿孔、出血、堵塞等并发症，在随后7个月～2年的随访期间，也没有出现狭窄复发，同样该实验发现支架移位率偏高（10/13，77%），只有3例患者的支架在21天内保持在适当位置，分析认为这可能与支架材料降解引起的径向力损失有关。此后关于该型支架仅见零星报道，并未被临床广泛采用。
3.2 SX-ELLA食管支架
SX-ELLA生物可降解食管支架由捷克共和国ELLA-CS公司开发，采用聚对二氧环己酮（PPDO）单丝编织而成，支架主体有4种直径—18、20、23和25 mm，长度分别为60、80、100和115 mm，两端设计有防移位扩口（比主体直径宽5～6 mm），并带有不透射线的标记便于定位；见图3。该型支架的降解速率与体内环境密切相关（如体温、酸碱度等），一般在中性环境中可保持4～6周的完整径向支撑，在10～12周内基本降解。作为目前唯一商用的可降解食管支架，自2007年上市以来临床上即开展了一系列关于其在儿童和成人食管狭窄领域的应用研究与分析。
图3
SX-ELLA生物可降解食管支架（ELLA-CS，Hradec Kralove，Czech Republic）[58]
3.2.1 SX-ELLA支架治疗儿童良性食管狭窄
不同于成人食管狭窄，导致儿童食管缩窄的疾病主要分为先天性和后天性两大类，其中后天性食管狭窄占比达90%以上[5]，且造成儿童后天性食管狭窄的疾病以良性多见，食管闭锁术后和化学性腐蚀伤是最为常见的病因[59]，除此之外胃食管反流、贲门失弛缓、嗜酸性粒细胞性食管炎、大疱表皮松解症等也可引起儿童食管狭窄[60]，鉴于儿科患者的特殊性及致狭窄病变的复杂性，对于SX-ELLA支架在儿童食管狭窄疾患中的应用有必要进行单独概述。表1展示SX-ELLA支架在儿童食管狭窄领域相关研究。
表1
SX-ELLA可降解食管支架治疗儿童良性食管狭窄相关研究
首次应用SX-ELLA支架治疗儿童食管狭窄见于Vandenplas等[61]于2009年发表的一篇病例报告，这也是SX-ELLA支架最早的临床应用报道。1例10岁腐蚀性食管狭窄患儿在食管损伤6周后置入该型支架，经过连续4次标准球囊扩张联合奥美拉唑治疗后狭窄得到控制，揭示SX-ELLA支架治疗儿童食管狭窄的潜力。之后，在 Karakan等[62]的研究中共有3例患者（包含2例儿童）置入支架6周后出现严重组织增生，尽管经球囊扩张后患者的吞咽困难都得到缓解，但数据仍显示成人与儿童的食管狭窄复发率存在一定差异（1/4 vs. 2/2），分析认为这可能与支架不匹配有关—即在儿童患者体内使用成人尺寸支架。Awolaran等[63]则认为这种组织增生反应更有可能是支架本身材料所致，然而他们研究纳入的全部3例患儿都出现严重增生引发的再狭窄，这表明儿童与成人食管组织对该型支架的刺激反应并不相同，儿童似乎更为敏感，有研究[64]认为这与儿童较为活跃的组织修复功能有关。Okata等[65]将复发狭窄的支架置入段食管组织行病理分析则未观察到该支架引起食管壁机械与化学损伤的证据，曹洋等[50]也认为PPDO材料导致的增生反应是自限性的，因而推测SX-ELLA支架对食管壁存在短时刺激效应，长期应用该支架仍然是安全的。
对于如何提高支架治疗效果及减少并发症方面，Alberca等[64]基于6例难治性良性狭窄患儿的治疗经验提出一种管理儿童难治性食管狭窄的新程序—即先根据食管狭窄患儿有无瘘管进行区分，进而选择置入覆膜/无覆膜可降解支架或局部注射丝裂霉素以取得更佳的临床效果，但该研究结论限于病例数量等缺陷而缺乏足够说服力。最近一项关于儿童应用SX-ELLA支架的研究来自英国伯明翰[63]，在3例难治性食管狭窄患儿中该支架仅提供约1～3个月的短期疗效，长期随访发现所有患儿均狭窄复发，这显示出单独使用SX-ELLA支架对于难治性良性食管狭窄疗效有限，因而采用联合治疗方案仍然是必要的。Okata[65]的研究还发现该支架置入后在食管远近端会出现新的狭窄，他们通过缩小支架尺寸以更好的适应管腔，进而降低患儿不适并预防新狭窄的形成，无独有偶，先前的两项研究[61-62]也观察到在支架置入初期患儿会有胸痛、恶心呕吐、吞咽困难等不适，虽然这些症状在无干预情况下可自行消退，但对于不同程度狭窄的患儿进行合适支架匹配以减轻临床症状仍是可行且必要的。
3.2.2 SX-ELLA支架治疗成人食管狭窄
相较而言，SX-ELLA支架在成年食管狭窄患者中的应用报道略晚，Repici等[66]较早将该支架置入21例不同病因的成人食管狭窄中进行前瞻性临床研究，随访期间有2例（9.5%）患者出现支架移位，1例患者由于组织增生反应过度引起吞咽困难复发—支架置入后第9周，至随访结束时9例患者（45%）的食管狭窄得到控制。最近一项来自日本的研究也得出相似结论—到3个月的主要研究终点时吞咽困难改善的患者比例为46.7%[58] ；见表2。此外，Alberca等[64]认为覆膜SX-ELLA支架在治疗吻合口瘘和食管穿孔方面是可行的，Hernandez等[67]的研究显示该支架可作为治疗贲门失弛缓症的一种替代方案。Mccain等[7]应用该支架改善恶性食管狭窄患者新辅助放化疗期间吞咽困难问题， 而Maishman等[68]则认为使用SX-ELLA支架联合放化疗治疗恶性食管癌的临床疗效并不显著。总之，这些研究拓展了该支架在临床上的应用范围，显示出其广泛的应用价值。
表2
SX-ELLA可降解食管支架治疗成人食管狭窄相关研究
关于该型支架治疗成人食管狭窄的临床比较研究也早已进行，Canena等[21]在FCSEMS、SX-ELLA支架与SEPS的比较研究中发现这三种支架置入后患者吞咽困难改善的持续时间相近，在至少8个月随访期结束后临床缓解率方面FCSEMS与SX-ELLA支架之间也无显著差异（40% vs. 30%，P=0.27），Mohan等[69]的Meta分析同样支持该结论（48.4% vs. 34.9%，P=0.12）。另一项Meta分析[17]也认为接受SEPS和SEMS/FCSEMS治疗的患者其临床缓解率与接受SX-ELLA支架治疗的患者之间没有明显区别（SEPS vs. SEMS/FCSEMS vs. SX-ELLA支架，46.2% vs. 40.1% vs. 32.9%）。继续深入分析可以发现SX-ELLA支架对于吞咽困难的临床缓解效果在不同病因食管狭窄中是不尽相同的，食管术后吻合口狭窄或放疗后食管狭窄放置该支架的疗效更佳[17]， Kochhar等[70]则认为该支架对于腐蚀性食管狭窄的效果并不显著；见表2。与单纯内镜扩张治疗相比，有研究发现在该支架降解后狭窄复发的患者中继续接受扩张治疗次数相较于支架置入前略有下降—从支架放置前（2.2±0.53）次/月下降至（1.5±0.51）次/月[66]。Walter等[71]直接将SX-ELLA支架置入和标准球囊/探条扩张的疗效进行对比分析，发现到3个月时支架放置组患者吞咽困难改善时间要比标准扩张组延长，扩张次数也相对减少，并且支架放置组患者的吞咽困难评分及健康状态评分也要优于标准扩张组。
从目前相关研究中可以发现SX-ELLA支架放置所引起的主要并发症类型与传统支架无异；见表2，具体来看该支架移位率（约10%～20%）要普遍低于FCSEMS和SEPS[21,58,66,71]，但相较于FCSEMS及SEPS则会引起明显的组织增生问题[21,66,72]，这可能与SX-ELLA支架无覆膜有关，并且高度的组织增生也可能是导致SX-ELLA支架迁移率低的原因之一。SX-ELLA支架在严重不良事件发生率方面与FCSEMS及SEPS相比没有明显差异[17,69]，因其可降解特性在某些情况下比传统支架更为可靠。然而这并不代表SX-ELLA支架置入是百分百安全的，在Yano等[58]的研究中出现1例食管癌放疗后置入该支架并发食管左心房瘘的严重不良事件，此前也有一些研究报道食管放疗后置入该型支架而出现气管食管瘘以及并发肝脓肿等严重并发症的情况[71,73]。
综上可见SX-ELLA支架可以为难治性或复发性成年食管狭窄患者带来相对的短期益处（约3个月），中长期疗效方面并未表现出相较于传统SEMS/SEPS或标准扩张的明显优势，因此对该支架与其他支架的疗效比较、在不同病因食管狭窄患者中的中长期结局及并发症等方面尚需更大规模的临床研究分析。
4 可降解食管支架制备新工艺—3D生物打印技术
迄今为止，已开发商用的可降解或不可降解支架产品的型号固定，并未充分考虑到不同病变及不同患者食管腔内径的差异[74-75]，而且儿童的食管腔内径在不同发育阶段是不尽相同的[4,76]，因而更需要特制支架。随着3D生物打印技术的兴起，利用该技术实现可降解支架的快速化和个性化制造成为现实。
3D生物打印是集生物学、医学、机械工程和材料学等多重学科的新兴制造技术，根据不同的制备原理，3D生物打印主要分为三种基本模式：① 挤出式打印法：通过将生物材料或生物墨水以丝状形式挤出建造构件；② 喷墨式/滴泵式打印法：以离散的液滴为基本单元进行堆叠成形；③ 光固化式打印法：即利用光敏材料，通过精密的光照控制进行逐层固化以构建三维结构[77-78]。因其良好的精度和分辨率足以制造出三维模型的微细构型，从而逐步在生物医学领域展现出巨大的应用价值[79]。
2018年，Lin等[80]率先利用CAD程序（计算机辅助设计）建模联合3D打印技术制造新型聚合物支架，该支架以不可降解的聚氨酯（polyurethane，TPU）和可降解聚乳酸（polylactic acid，PLA）为原料混合制备，通过改变材料配比以实现可调节的自膨胀力，即PLA占比越高，支架的自膨胀力就越强，而且该支架设计带有的螺旋状凹槽管壁也被证明可以有效降低支架迁移。最近来自中国的研究团队同样采用聚氨酯和聚己内酯（TPU/PCL）共混物制备部分可降解食管支架进一步验证了3D打印制备方法的可行性[81]，其体外实验表明这种混合材料拥有良好的生物相容性和稳定性，径向支撑力测试显示此共混物支架的径向力并不逊于商用聚合物食管支架。基于此，在未来3D生物打印可根据患者食管腔狭窄程度的不同，利用CT扫描数据对病变的食道进行建模，量体裁衣设计合适尺寸和恰当构型的支架，这不仅可避免食管粘膜及肌层的过度撕裂，减轻支架置入早期并发症如胸疼、恶心、呕吐等，也将有助于减少组织增生反应。
此外，3D生物打印技术还可在三维尺度上将生物材料、活细胞、药物、生物分子等充分集成[36]，以有效且实用方式分发药物或生物因子成分[78]。在此基础之上，来自南澳大学的Fouladian团队通过该方法快速制备出负载5-氟尿嘧啶的载药聚氨酯支架，扫描电镜下观察到装载药物均匀分散至整个聚氨酯基质，并且该支架可稳定有效地进行辐射灭菌和体外药物缓释[82]。Mei等[83]则利用熔融沉积法打印装载甲氨蝶呤（MTX）的PLA支架，扫描电镜和能谱仪验证MTX在PLA基体中分布良好，动物体内实验验证3D打印MTX/PLA多孔支架可以实现可控给药，在控制肿瘤生长方面优于传统注射给药。Ha等[84]则将食管脱细胞水凝胶（esophagus-derived decellularized extracellular matrix，EdECM）作为打印墨水通过生物3D打印技术制备负载水凝胶的PCL支架，并成功在放射性食管炎大鼠模型中进行疗效检验。
如今，以“时间”为纳入尺度的新型4D生物打印技术被提出[85-86]，即由3D打印出的生物活性材料或活细胞结构可以不断变构并发生功能成熟，例如Takeoka等[87]将多种细胞混合球体作为生物打印墨水成功进行三维仿生食管打印，体外实验表明该仿生食管结构具有足够的强度和扩张性，并成功移植至大鼠体内作为食管替代物不断重塑发挥其修复功能，Nam等[88]则利用食管组织来源的黏膜和肌层制备脱细胞生物墨水，打印出具有分层结构的仿生食管组织，该结构具有多孔分层特性，可促进不同成分细胞的增殖迁移，满足代食管功能。伴随人工智能发展，生物3D打印技术的传播与学习门槛也大大降低，在一项关于ChatGPT应用于医学3D打印教育的研究显示应用ChatGPT对培养初级学员很有价值，可加快受训学员对基础知识和技能的掌握[89]。因此，在解决打印技术、材料及人员培训等难题之上，3D生物打印在食管支架制备领域具有广阔的应用前景。
5 问题与展望
在目前的研究中，生物可降解食管支架由于纳入患者标准、结局评价指标、随访时间等差异，导致研究结局并不一致，因而无法得出高质量的研究结论，这一点在儿科领域尤为明显。鉴于现今仅有SX-ELLA支架被投入临床，相关的研究分析也大都与此相关，但大量数据显示该支架在成人食管疾病中的疗效并没有显著优于覆膜金属支架或塑料支架，于儿童而言甚至会引起严重的增生反应，且支架的尺寸也并不适合，这也增加了置入后胸痛、恶心呕吐、撕裂穿孔、再狭窄等风险的发生[61-65]，凡此种种均显示出可降解支架目前应用和研究的局限性，下一步的更新改良及更大规模的研究势在必行。
另一个重要问题是支架置入的时间和时机选择，由于传统无覆膜支架的长期置入会引起组织增生嵌入网孔，严重者可致再狭窄，故临床上一般推荐约4～8周，最迟不超过12周[1]，欧洲内窥镜协会则认为难治性食管狭窄支架置入时间应为6～8周[2]。由于相关研究的匮乏,迄今关于支架置入时间暂无统一标准，一般来说支架置入的最佳持续时间与食管狭窄病因、狭窄长度及支架类型等因素相关。一项来自英国的Meta分析认为良性食管狭窄支架置入时间以6周为宜[90]；Wang等[91]认为对于难治性食管狭窄支架留置时间应在6～8周，最长为12周；Siersema等[92]提出对于缺血性损伤引起的狭窄（如食管术后、食管吻合术后等）和长段狭窄需要延长支架置入时间，至少达到8～16周。Youn等[93]则认为腐蚀性食管狭窄的重塑期可长达6～24个月，因而有必要在食管重塑期间进行长期扩张治疗，还有研究认为支架放置时间越长，临床成功率可能越高[21]。对于支架置入时机的选择，Karakan等[62]推测早期（食管黏膜愈合后）支架置入可能会防止组织重塑和瘢痕增生狭窄，Saito等[57]的研究显示早期（术后2～3 d）放置支架对于预防食管黏膜剥离术后狭窄形成是有效的，Okata等[65]也认为在晚期即食管病变处瘢痕狭窄形成后放置支架的治疗效果有限，陈功等[8]则认为酸碱烧灼损伤的食管壁通常在伤后 7～15 d最为脆弱，故而对食管腐蚀性狭窄的治疗多在伤后约 3 周开始。因而未来有必要进行大样本、多中心的临床研究用以揭示不同狭窄病因下不同类型食管支架置入的最佳时机和持续时间，借以指导可降解支架降解速率的调控。
由于食道壁内黏膜层光滑的生理特征和肌层的蠕动作用，使得支架移位成为困扰研究者和临床医师的一大难题，目前常采用的方法是在支架两端设计喇叭状扩口，通过两端外扩获得来自食管壁的更大剪切力，进而起到防止迁移的作用，然而该方法无论在不可降解支架，还是在可降解支架方面都不能起到令人满意的防移位效果[16-17,21]。传统的无覆膜或部分覆膜支架通过引发局部增生反应从而降低移位率，但随之带来的问题是严重增生引发的管腔再狭窄和支架移除困难。Canena等[21]发现在置入支架后再次进行球囊扩张可以降低迁移，张俊莉等研究认为经鼻挂线固定法可以减少移位率和相应的并发症风险（如影响进食及口腔卫生、挂线磨损局部组织等）[94]，Lin等[80]则设计具有螺旋状凹槽支架管壁来减少移位，颜波等[49]通过设计一种改良的“倒刺结”结构PPDO支架从而在猪食管内实现了早期（1～4周）降低移位率的效果，然而以上种种方案的实际效果尚需进一步临床检验。
药物洗脱支架具有根据不同治疗目的而携带不同药物的优势，自上世纪末投入临床以来已在血管支架领域广泛应用用于减少组织增生及再狭窄形成，本世纪初关于可降解药物洗脱支架概念被提出并率先在血管支架领域取得长足进步[95]，此前已有研究[64]显示可降解支架联合局部注射丝裂霉素对于治疗食管狭窄的有效性，最近一项关于PTX-PLGA涂层镁合金食管支架在抑制兔食管组织增生方面的研究[44]也取得了良好效果，其他抗增殖药物如5-氟尿嘧啶[96]、抗炎药如类固醇[97]等也已被报道在抑制食管组织增生方面的疗效，再结聚合物具有装载药物的优势[98]，利用先进的3D打印技术实现药物精准分发与控释，可以预见载药支架的研究制备将是可降解支架发展的一大方向，有望成为缓解支架相关组织增生反应以及恶性食管癌姑息治疗的方案。
此外，可降解支架还面临着径向力不足导致再狭窄的风险[70,99]，并且食道内的偏酸性环境也会加快支架降解速率，由此可带来支架径向力的损失，故而如何使可降解支架在治疗时间内保持有效的支撑能力是一个亟需攻克的难题。在这一方面高分子聚合物联合镁合金及其他可降解金属制备的混合支架[40,44]因兼有适宜的降解速率与金属的力学性能也将是可降解支架未来有潜力的发展方向。
总之，生物可降解食管支架的出现及发展为食管狭窄的治疗提供一种新的选择，尽管目前开发的可降解支架尚存在种种问题而暂时无法取得令人满意的效果，但其发展前景依然是充满希望的。
利益冲突：无。
作者贡献：沈冲负责文献检索、整理分析、图表绘制、文章撰写及修改；武开宏负责选题与写作指导、文章审校。
