心脏瓣膜病是指二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣的瓣膜因风湿热、黏液变性、退行性改变、先天性畸形、缺血性坏死、感染或创伤等出现狭窄或者关闭不全，影响血流的正常流动，从而造成心脏功能异常，最终导致心力衰竭的单瓣膜或多瓣膜病变。心脏瓣膜置换或瓣膜成形术治疗是心脏瓣膜病的根治方法，该术式为有创术式且需要在体外循环下进行，因此会消耗凝血因子，引起凝血、抗凝血、纤溶系统和血小板数量的改变，导致患者易发生渗血和出血。当患者出现贫血时，机体可通过加快心率、增加每博量，以通过增加心排血量来增加循环系统的氧输送能力。然而对于心脏疾病患者，由于心脏功能下降，以及术中缺血-再灌注、炎性反应、手术操作等对心脏的损伤作用，使心脏的代偿能力不同程度减弱。此时需要增加悬浮红细胞等血液制品的输注量来改善这一情况。围术期失血在心脏手术中很常见，约50%～60%的患者需要输注血红细胞悬液以减轻缺氧损伤[1-2]。虽然输血减少了缺氧损伤，但同时增加了输血相关不良反应的风险[3]。有报道[4-6]称，仅输血1～2 U悬液红细胞可使输血相关不良反应的风险增加1.44倍，术后感染的风险增加23%。有研究[8-9]探讨了围术期输血对瓣膜病患者影响，但提示临床医师在围术期具体输注悬浮红细胞的时间段对患者预后有影响的研究较少。本文是研究围术期不同时间段输注悬浮红细胞对心脏瓣膜病患者的影响，用来提示临床医师不同时间段输血的患者在出院、复查和随访过程中时的预后情况。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性纳入2018—2020年在天津胸科医院诊断为心脏瓣膜病的患者。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）术前无贫血状态，凝血参数正常；（3）患者均采取体外循环，术中回输自体血。排除标准：（1）急诊手术；（2）重复瓣膜手术；（3）严重的肝肾功能不全；（4）同时进行其他手术；（5）未输注悬浮红细胞的患者。根据围术期悬浮红细胞输注时间，将患者分为三组：组1仅术中输注悬浮红细胞，组2仅进入ICU后24 h内输注，组3同时输注。
1.2 诊断标准和适应证
心脏瓣膜病的诊断标准参照《2020 ACC/AHA 心脏瓣膜病管理指南》[9]。
所有患者均按照自体输血指南进行了术中自体血的回输[10]。《临床输血技术规范》的附件三《手术及创伤输血指南》中：手术患者血红蛋白水平在70～100 g/L时，可根据患者情况输注悬浮红细胞等血液制品。手术中患者根据血栓弹力图的结果给予冷沉淀和血小板。
1.3 收集指标
患者检查项目检测时间点的说明：术前检查项目指患者手术前最后一次检测项目，术中检查项目指患者在手术室的最后一次检测项目，术后检查项目指患者进入ICU第一次的检测项目，术后24 h内检查项目指患者进入ICU 24 h内最后一次检测项目。收集患者各个检测时间点的血常规：血红蛋白（hemoglobin，Hb），红细胞压积（hematocrit，HCT），血小板（platelet，PLT）；凝血功能：国际标准化比值（international normalized ratio，INR），纤维蛋白原（fibrinogen，FIB），凝血酶原时间（prothrombin Time，PT）的相关检测项目和血气分析中的乳酸（lactic acid，Lac）。同时计算得出输血前后的△Hb：将术后与术前Hb差值记为△Hb1，术后24 h内与术后Hb的差值记为△Hb2。记录三组患者围术期输注血液成分（悬浮红细胞、血浆、血小板和冷沉淀）的输血量、术中失血量、自体回收血量和乳酸水平。回顾性收集手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、总引流量、机械通气时间、术后ICU停留时间、住院时间、出院时Hb恢复时间。
1.4 统计学分析
三组数据采用SPSS 21.0版本进行分析。应用倾向性评分，以性别、年龄、体重指数为基线资料，对三组进行 1∶1 ∶1匹配。非正态分布的计量资料应用中位数（四分位数）中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述；分类变量用n（%）描述。分类变量采用χ2 检验；不同时间段的三组数据采用多独立样本的Kruskai-Wallis H检验比较；两两组间比较采用Mann-Whitney U检验；P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
该研究经天津市胸科医院医学伦理委员会的批准，伦理审批：2024YS-002-01。
2 结果
2.1 一般资料
466例中共337例患者符合本研究的纳入标准，其中组1 患者56例（16.62%），组2 86例（25.52%），组3 195例（57.86%）。经一般资料数据分析后，观察到三组性别差异有统计学意义。年龄、性别和BMI进行1∶1∶1倾向性评分匹配后，最终纳入102例患者，每组各34例，其中男52例、女50例，平均年龄（61.74±10.58）岁；见表1。
表1
患者的临床特征［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 血常规与凝血功能指标的比较
三组间比较后得到组2术前Hb水平显著高于组1和组3（P<0.05）。组1术后Hb、术后24 hHb、术后HCT和术后24 hHCT组1最高，其次为组2和组3，差异有统计学意义（P<0.05）。术后Hb和术前Hb之间的差异（ΔHb1），组1显著高于组3和组2（P<0.05）；见表2。
表2
三组间全血计数及凝血功能指标比较［M（P25，P75）］
三组间无统计学意义的变量，我们进一步做两两组间比较，得到组2术后INR和FIB均高于组1，差异有统计学意义（P<0.05）；见表3。
表3
两组间全血计数及凝血功能指标比较［M（P25，P75）］
2.3 成分血输注量的比较
患者的成分血输注详见表4。悬浮红细胞比较中，组2输注量最少，组1其次是，组3最多，差异有统计学意义（p <0.05）。在血浆、血小板和冷沉淀方面，组1的输注量明显高于组2和组3（p <0.05）。
表4
三组间成分输血量比较［M（P25，P75）］
2.4 其他围术期指标的比较
在三组比较中，组2自体血输注量低于组1和组3，差异有统计学意义（P<0.05）。患者体外循环时间、主动脉阻断时间、失血量、总引流量、术后ICU停留时间和住院时间组1最低，其次为组2和组3，差异有统计学意义（P<0.05）；见表5。
表5
三组间围术期各项指标比较［M（P25，P75）/例（%）］
在比较三组间无统计意义的变量后，患者出院时HB恢复正常人数，1组人数多于2组，1组多于3组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；见表6。
表6
XXX
3 讨论
输血是心脏手术围术期纠正贫血的主要治疗方式。在中国，围术期红细胞输血率常超过50%～60%[11-14]。据报道，接受心脏手术的患者容易发生贫血，这会降低心脏的供氧能力，从而增加发病率和死亡率[15-16]。输血红细胞可迅速提高血液载氧能力，改善组织供氧供应和器官灌注，维持血流动力学稳定。在心血管外科手术，开胸手术以及骨科大关节手术等损伤较大的手术中尤为多见[15]。
在本研究中，术中输注悬浮红细胞后，血液检测结果显示术后Hb、术后24 h内Hb、术后与术前Hb差值、术后HCT、术后24 h内HCT的值最高。机体正常功能的维持主要依赖于细胞线粒体内高效率的有氧能量代谢[17]，需要血红蛋白给组织运送足够多的氧气。机体的氧供与氧耗在5∶1～4∶1时，可以满足能量的正常代谢和维持较高的储存量[18]，当这个比例达到2∶1时，它会对身体功能产生不利影响[19]，术中及时输注悬浮红细胞后红细胞的携氧程度，红细胞大小和体积都相对较高，可适当减少红细胞被破坏的程度。在术中输注悬浮红细胞的患者凝血指标INR较低，血浆、血小板、冷沉淀的输注量和失血量最低，在一定程度上可以降低患者失血和死亡率。有研究表明随着血浆输注量的增加，输血相关急性肺损伤（transfusion related acute lung injury，TRALI）和输血相关容量过负荷（transfusion associated circulatory overload，TACO）的发生率也增高[20]。大量的血浆输注后，增加了血管内容量及血管内壁压力，可能导致早期止血血栓的稳定性降低，进而加重失血[21-22]。当在术中采取回输自体血和输注异体悬浮红细胞等有效措施后，患者的各项机体功能提高，有利于患者术后的恢复，可使患者术后在ICU停留时间和住院时间相对较短，同时在出院时患者血红蛋白恢复到正常值的人数也最多。
进入ICU 24 h内输注红细胞的患者凝血功能指标中FIB的检测相对较高，说明患者的凝血功能较好。FIB是凝血过程中重要的一环[23]，其作用是促使血小板聚集及红细胞黏附，可反应纤溶亢进情况，与出血情况密切相关，FIB含量低可导致出血。然而，FIB并不仅仅是凝血功能的一个指标；它也在炎症反应中发挥作用[24]。FIB作为炎症蛋白参与血液凝固过程；同时作为存在于血浆内的一种蛋白质，通过与血小板膜上受体结合，FIB和其代谢产物刺激血管平滑肌细胞增殖、移位，加大血液黏稠度，使血液流速慢，可导致血栓形成[25-26]。监测FIB值是避免血栓形成的关键。进入ICU后24 h输注悬浮红细胞的患者凝血功能稳定，则使悬浮红细胞和自体血输注量下降，这与术前高Hb，我院术中回输自体富血小板血浆[27]以及体外循环期间的血液保护[28]有关。
本研究得出术中接受输血的患者，在术中体外循环时间最短，主动脉阻断时间最短，整个围术期总引流量最低。在体外循环过程中，各种内外刺激可引起全身炎症反应，导致炎症因子释放进入血液，对多个器官和系统造成不可逆的损伤。长时间的体外循环可导致血管收缩，肠黏膜缺血，以及大量的内毒素从肠道释放到血液中。被激活的单核巨噬细胞产生TNF-α。TNF-α作为全身炎症因子的启动剂，进一步诱导IL-6和IL-8的产生。IL-6可作为持续的炎症过程或心功能障碍的标志物[29].降低IL-6水平可有效保护血管屏障的完整性，减少毛细血管渗漏，减轻体外循环后的炎症反应。许多研究表明，IL-6水平的升高与术后并发症发生率的升高有关，包括急性呼吸窘迫综合征[30]，肾损伤[31]、心肌缺血和低心排血量综合征。IL-8可诱导急性肺损伤[32]。而TNF-α与急性呼吸窘迫综合征、肾功能不全[33]、术后精神错乱[34]有关。长时间的体外循环和主动脉闭塞是炎症反应的主要触发因素，加重心肌损伤并导致心功能障碍。因此，应尽量减少手术中体外循环和主动脉交叉钳夹的持续时间，减少器官缺血、机械损伤和引流量，以减轻炎症反应，增强心功能，改善手术效果。
综上所述，患者在围术期的术中输注悬浮红细胞可提示医师患者在出院后，复查或随访时，作为一个预后良好的提示参考指标。此次研究也存在局限性，本研究未将心脏瓣膜病进行细致的分类，同时也是一项样本量小的单中心研究，病例数相对较少，临床各项指标不够全面，因此还需要加大样本量和增加指标做进一步的相关研究。
利益冲突：无。
作者贡献：徐姗负责研究设计、病例数据采集、数据统计分析、论文撰写；付博负责论文撰写、数据采集；魏鳌、张茜负责病例数据采集；曹雅青负责论文撰写指导；姜楠负责研究指导；郭志刚负责论文审阅指导。
心脏瓣膜病是指二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣的瓣膜因风湿热、黏液变性、退行性改变、先天性畸形、缺血性坏死、感染或创伤等出现狭窄或者关闭不全，影响血流的正常流动，从而造成心脏功能异常，最终导致心力衰竭的单瓣膜或多瓣膜病变。心脏瓣膜置换或瓣膜成形术治疗是心脏瓣膜病的根治方法，该术式为有创术式且需要在体外循环下进行，因此会消耗凝血因子，引起凝血、抗凝血、纤溶系统和血小板数量的改变，导致患者易发生渗血和出血。当患者出现贫血时，机体可通过加快心率、增加每博量，以通过增加心排血量来增加循环系统的氧输送能力。然而对于心脏疾病患者，由于心脏功能下降，以及术中缺血-再灌注、炎性反应、手术操作等对心脏的损伤作用，使心脏的代偿能力不同程度减弱。此时需要增加悬浮红细胞等血液制品的输注量来改善这一情况。围术期失血在心脏手术中很常见，约50%～60%的患者需要输注血红细胞悬液以减轻缺氧损伤[1-2]。虽然输血减少了缺氧损伤，但同时增加了输血相关不良反应的风险[3]。有报道[4-6]称，仅输血1～2 U悬液红细胞可使输血相关不良反应的风险增加1.44倍，术后感染的风险增加23%。有研究[8-9]探讨了围术期输血对瓣膜病患者影响，但提示临床医师在围术期具体输注悬浮红细胞的时间段对患者预后有影响的研究较少。本文是研究围术期不同时间段输注悬浮红细胞对心脏瓣膜病患者的影响，用来提示临床医师不同时间段输血的患者在出院、复查和随访过程中时的预后情况。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性纳入2018—2020年在天津胸科医院诊断为心脏瓣膜病的患者。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）术前无贫血状态，凝血参数正常；（3）患者均采取体外循环，术中回输自体血。排除标准：（1）急诊手术；（2）重复瓣膜手术；（3）严重的肝肾功能不全；（4）同时进行其他手术；（5）未输注悬浮红细胞的患者。根据围术期悬浮红细胞输注时间，将患者分为三组：组1仅术中输注悬浮红细胞，组2仅进入ICU后24 h内输注，组3同时输注。
1.2 诊断标准和适应证
心脏瓣膜病的诊断标准参照《2020 ACC/AHA 心脏瓣膜病管理指南》[9]。
所有患者均按照自体输血指南进行了术中自体血的回输[10]。《临床输血技术规范》的附件三《手术及创伤输血指南》中：手术患者血红蛋白水平在70～100 g/L时，可根据患者情况输注悬浮红细胞等血液制品。手术中患者根据血栓弹力图的结果给予冷沉淀和血小板。
1.3 收集指标
患者检查项目检测时间点的说明：术前检查项目指患者手术前最后一次检测项目，术中检查项目指患者在手术室的最后一次检测项目，术后检查项目指患者进入ICU第一次的检测项目，术后24 h内检查项目指患者进入ICU 24 h内最后一次检测项目。收集患者各个检测时间点的血常规：血红蛋白（hemoglobin，Hb），红细胞压积（hematocrit，HCT），血小板（platelet，PLT）；凝血功能：国际标准化比值（international normalized ratio，INR），纤维蛋白原（fibrinogen，FIB），凝血酶原时间（prothrombin Time，PT）的相关检测项目和血气分析中的乳酸（lactic acid，Lac）。同时计算得出输血前后的△Hb：将术后与术前Hb差值记为△Hb1，术后24 h内与术后Hb的差值记为△Hb2。记录三组患者围术期输注血液成分（悬浮红细胞、血浆、血小板和冷沉淀）的输血量、术中失血量、自体回收血量和乳酸水平。回顾性收集手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、总引流量、机械通气时间、术后ICU停留时间、住院时间、出院时Hb恢复时间。
1.4 统计学分析
三组数据采用SPSS 21.0版本进行分析。应用倾向性评分，以性别、年龄、体重指数为基线资料，对三组进行 1∶1 ∶1匹配。非正态分布的计量资料应用中位数（四分位数）中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述；分类变量用n（%）描述。分类变量采用χ2 检验；不同时间段的三组数据采用多独立样本的Kruskai-Wallis H检验比较；两两组间比较采用Mann-Whitney U检验；P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
该研究经天津市胸科医院医学伦理委员会的批准，伦理审批：2024YS-002-01。
2 结果
2.1 一般资料
466例中共337例患者符合本研究的纳入标准，其中组1 患者56例（16.62%），组2 86例（25.52%），组3 195例（57.86%）。经一般资料数据分析后，观察到三组性别差异有统计学意义。年龄、性别和BMI进行1∶1∶1倾向性评分匹配后，最终纳入102例患者，每组各34例，其中男52例、女50例，平均年龄（61.74±10.58）岁；见表1。
表1
患者的临床特征［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 血常规与凝血功能指标的比较
三组间比较后得到组2术前Hb水平显著高于组1和组3（P<0.05）。组1术后Hb、术后24 hHb、术后HCT和术后24 hHCT组1最高，其次为组2和组3，差异有统计学意义（P<0.05）。术后Hb和术前Hb之间的差异（ΔHb1），组1显著高于组3和组2（P<0.05）；见表2。
表2
三组间全血计数及凝血功能指标比较［M（P25，P75）］
三组间无统计学意义的变量，我们进一步做两两组间比较，得到组2术后INR和FIB均高于组1，差异有统计学意义（P<0.05）；见表3。
表3
两组间全血计数及凝血功能指标比较［M（P25，P75）］
2.3 成分血输注量的比较
患者的成分血输注详见表4。悬浮红细胞比较中，组2输注量最少，组1其次是，组3最多，差异有统计学意义（p <0.05）。在血浆、血小板和冷沉淀方面，组1的输注量明显高于组2和组3（p <0.05）。
表4
三组间成分输血量比较［M（P25，P75）］
2.4 其他围术期指标的比较
在三组比较中，组2自体血输注量低于组1和组3，差异有统计学意义（P<0.05）。患者体外循环时间、主动脉阻断时间、失血量、总引流量、术后ICU停留时间和住院时间组1最低，其次为组2和组3，差异有统计学意义（P<0.05）；见表5。
表5
三组间围术期各项指标比较［M（P25，P75）/例（%）］
在比较三组间无统计意义的变量后，患者出院时HB恢复正常人数，1组人数多于2组，1组多于3组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；见表6。
表6
XXX
3 讨论
输血是心脏手术围术期纠正贫血的主要治疗方式。在中国，围术期红细胞输血率常超过50%～60%[11-14]。据报道，接受心脏手术的患者容易发生贫血，这会降低心脏的供氧能力，从而增加发病率和死亡率[15-16]。输血红细胞可迅速提高血液载氧能力，改善组织供氧供应和器官灌注，维持血流动力学稳定。在心血管外科手术，开胸手术以及骨科大关节手术等损伤较大的手术中尤为多见[15]。
在本研究中，术中输注悬浮红细胞后，血液检测结果显示术后Hb、术后24 h内Hb、术后与术前Hb差值、术后HCT、术后24 h内HCT的值最高。机体正常功能的维持主要依赖于细胞线粒体内高效率的有氧能量代谢[17]，需要血红蛋白给组织运送足够多的氧气。机体的氧供与氧耗在5∶1～4∶1时，可以满足能量的正常代谢和维持较高的储存量[18]，当这个比例达到2∶1时，它会对身体功能产生不利影响[19]，术中及时输注悬浮红细胞后红细胞的携氧程度，红细胞大小和体积都相对较高，可适当减少红细胞被破坏的程度。在术中输注悬浮红细胞的患者凝血指标INR较低，血浆、血小板、冷沉淀的输注量和失血量最低，在一定程度上可以降低患者失血和死亡率。有研究表明随着血浆输注量的增加，输血相关急性肺损伤（transfusion related acute lung injury，TRALI）和输血相关容量过负荷（transfusion associated circulatory overload，TACO）的发生率也增高[20]。大量的血浆输注后，增加了血管内容量及血管内壁压力，可能导致早期止血血栓的稳定性降低，进而加重失血[21-22]。当在术中采取回输自体血和输注异体悬浮红细胞等有效措施后，患者的各项机体功能提高，有利于患者术后的恢复，可使患者术后在ICU停留时间和住院时间相对较短，同时在出院时患者血红蛋白恢复到正常值的人数也最多。
进入ICU 24 h内输注红细胞的患者凝血功能指标中FIB的检测相对较高，说明患者的凝血功能较好。FIB是凝血过程中重要的一环[23]，其作用是促使血小板聚集及红细胞黏附，可反应纤溶亢进情况，与出血情况密切相关，FIB含量低可导致出血。然而，FIB并不仅仅是凝血功能的一个指标；它也在炎症反应中发挥作用[24]。FIB作为炎症蛋白参与血液凝固过程；同时作为存在于血浆内的一种蛋白质，通过与血小板膜上受体结合，FIB和其代谢产物刺激血管平滑肌细胞增殖、移位，加大血液黏稠度，使血液流速慢，可导致血栓形成[25-26]。监测FIB值是避免血栓形成的关键。进入ICU后24 h输注悬浮红细胞的患者凝血功能稳定，则使悬浮红细胞和自体血输注量下降，这与术前高Hb，我院术中回输自体富血小板血浆[27]以及体外循环期间的血液保护[28]有关。
本研究得出术中接受输血的患者，在术中体外循环时间最短，主动脉阻断时间最短，整个围术期总引流量最低。在体外循环过程中，各种内外刺激可引起全身炎症反应，导致炎症因子释放进入血液，对多个器官和系统造成不可逆的损伤。长时间的体外循环可导致血管收缩，肠黏膜缺血，以及大量的内毒素从肠道释放到血液中。被激活的单核巨噬细胞产生TNF-α。TNF-α作为全身炎症因子的启动剂，进一步诱导IL-6和IL-8的产生。IL-6可作为持续的炎症过程或心功能障碍的标志物[29].降低IL-6水平可有效保护血管屏障的完整性，减少毛细血管渗漏，减轻体外循环后的炎症反应。许多研究表明，IL-6水平的升高与术后并发症发生率的升高有关，包括急性呼吸窘迫综合征[30]，肾损伤[31]、心肌缺血和低心排血量综合征。IL-8可诱导急性肺损伤[32]。而TNF-α与急性呼吸窘迫综合征、肾功能不全[33]、术后精神错乱[34]有关。长时间的体外循环和主动脉闭塞是炎症反应的主要触发因素，加重心肌损伤并导致心功能障碍。因此，应尽量减少手术中体外循环和主动脉交叉钳夹的持续时间，减少器官缺血、机械损伤和引流量，以减轻炎症反应，增强心功能，改善手术效果。
综上所述，患者在围术期的术中输注悬浮红细胞可提示医师患者在出院后，复查或随访时，作为一个预后良好的提示参考指标。此次研究也存在局限性，本研究未将心脏瓣膜病进行细致的分类，同时也是一项样本量小的单中心研究，病例数相对较少，临床各项指标不够全面，因此还需要加大样本量和增加指标做进一步的相关研究。
利益冲突：无。
作者贡献：徐姗负责研究设计、病例数据采集、数据统计分析、论文撰写；付博负责论文撰写、数据采集；魏鳌、张茜负责病例数据采集；曹雅青负责论文撰写指导；姜楠负责研究指导；郭志刚负责论文审阅指导。
