肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡原因中最常见的恶性肿瘤[1]。肺癌发病率和死亡率高，严重影响着人类的生命健康。随着胸部CT检查的日益普及，临床T1期（cT1期）非小细胞肺癌的发病率逐年上升[2-3]。 虽然肺叶切除术和系统淋巴结清扫术仍是肺癌手术治疗的金标准[4]，但越来越多的研究[5-10]表明，亚肺叶切除术（肺段切除术或楔形切除术）在cT1期非小细胞肺癌的治疗上具有相当的可行性和优越性。
但与之相对应的最佳淋巴结切除范围一直存在着争议。尽管系统性淋巴结清扫可以提供准确的淋巴结分期，但是其有可能增加术后并发症发生率，包括出血、神经损伤和淋巴管损伤等，同时降低正常淋巴结在抗肿瘤免疫反应中的重要作用[11-15]。选择性淋巴结清扫或淋巴结采样则可能会遗漏转移的淋巴结，影响准确的病理分期，延误术后辅助治疗[16-18]。
术中淋巴结切除策略的选择很大程度上依赖于术前和术中对淋巴结状态的评估。目前有许多针对肺腺癌淋巴结转移危险因素的研究，而同样较为常见的肺鳞状细胞癌（鳞癌）的淋巴结转移情况罕有研究报道，尤其是cT1N0M0期肺鳞癌的隐匿性淋巴结转移。因此本研究纳入临床资料、影像资料和病理资料多维度综合分析cT1N0M0期肺鳞癌隐匿性淋巴结转移的危险因素并建立相关的预测模型。
1 资料与方法
1.1 患者筛选
回顾性分析2017年8月—2022年10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科接受手术治疗的cT1N0M0期肺鳞癌患者的临床资料。以术后病理结果将患者分为两组：有淋巴结转移组，即术后病理结果证实切除的淋巴结中存在肿瘤转移；无淋巴结转移组，即术后病理结果证实切除的淋巴结中无肿瘤转移。
纳入标准：（1）术前行胸部CT检查，肺窗下肿瘤最大直径≤3 cm，且淋巴结短轴直径≤1 cm。临床分期为T1N0M0期。（2）术中行肺叶切除加系统性淋巴结清扫术，包括至少3组纵隔淋巴结（包括隆突下淋巴结）和肺门及肺内淋巴结，至少切除12个淋巴结。（3）术后病理结果证实为肺鳞癌，且淋巴结病理分期为N0～2。（4）术前检查排除远处转移且无其他恶性肿瘤病史。
排除标准：（1）术中发现壁层胸膜受累或邻近器官受累。（2）术前接受新辅助治疗。（3）术后病理结果证实手术切除标本中存在多个癌结节，提示多原发肺癌或肺内肿瘤转移。
1.2 临床资料
从病历管理系统收集临床资料，包括性别、年龄、术前血清肿瘤标志物水平［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白片段19（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）］、术前实验室检查结果。
血细胞相关指标与非小细胞肺癌的进展和预后密切相关[19-23]。本研究收集了相关指标，并分析其与cT1N0M0期肺鳞癌淋巴结转移的相关性。血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）=血小板计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L），淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）=淋巴细胞计数（×109/L）/单核细胞计数（×109/L），中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)=中性粒细胞计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L），血红蛋白与红细胞分布宽度比值（hemoglobin to red blood cell distribution width ratio，HRR）=血红蛋白（g/L）/红细胞分布宽度（%）。红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积异质性的指标。
1.3 病理资料
术后病理报告包括肿瘤分化程度、淋巴结转移情况、淋巴结清扫组数和个数和免疫组化等病理资料。鳞癌是本研究中唯一的鳞癌类型。本研究未纳入其他较为少见的鳞癌类型，如淋巴上皮癌。根据鳞癌主要分化程度分为3个等级：高分化癌、中分化癌和低分化癌。
1.4 胸部CT影像资料
肿瘤大小是指在肺窗下测量的肿瘤的最大直径。外周型肺癌定义为肿瘤中心位于肺实质外1/3的肿瘤，而中央型肺癌定义为肿瘤中心位于肺实质其他位置的肿瘤。胸膜凹陷征定义为从肿瘤到胸膜的细线状或条状密度影，主要由肿瘤内成纤维反应造成的瘢痕收缩牵拉局部胸膜所致。
对于cT1N0M0期非小细胞肺癌，PET-CT检查并不是一项常规的检查项目。由于影像资料的缺失，本研究未收集PET-CT检查的相关指标进行分析。
1.5 统计学分析
所有连续变量均使用Kolmogorov-Smirnov 检验证实为非正态分布，采用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］描述，采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量使用频率和百分比（%）描述，采用Fisher确切概率法或χ2 检验进行比较。采用单因素和多因素logistic回归模型分析cT1N0M0期肺鳞癌隐匿性淋巴结转移的危险因素，并建立预测模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线来评估模型的区分度，采用Hosmer-Lemeshow检验来评估模型的校准度，采用Bootstrap（n=1 000）法进行模型的内部验证。使用SPSS软件（26.0版）和R软件（4.3.0版）进行统计分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会（TJ-IRB20230769）批准。由于本研究为回顾性临床研究，因此免除了获得患者知情同意的要求。
2 结果
2.1 基线资料
共纳入192例cT1N0M0期肺鳞癌患者，其中男175例、女17例。21.88%（42/192）的患者发生淋巴结转移，其淋巴结转移情况如下：在N1区淋巴结中，14例患者转移至第10组淋巴结，22例患者转移至第11组淋巴结，6例患者转移至第12组淋巴结，2例患者转移至第13组淋巴结；在N2区淋巴结中，3例患者转移至右侧第2组淋巴结，8例患者转移至右侧第4组淋巴结，7例患者转移至第5组淋巴结，5例患者转移至第6组淋巴结，11例患者转移至第7组淋巴结，无第9组淋巴结受累。
经统计分析发现肿瘤位置、肿瘤分化程度、RDW、PLR、HRR、肿瘤大小、SCC水平和Cyfra21-1水平与淋巴结转移相关，差异具有统计学意义（P<0.05）。而两组患者在性别、年龄、CEA水平等因素上的差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。
表1
两组患者的基线资料比较 ［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 淋巴结转移相关因素的logistic回归分析
对上述与淋巴结转移相关的8个变量行单因素logistic回归分析，结果显示肿瘤分化程度、肿瘤大小、肿瘤位置、PLR、SCC水平和Cyfra21-1水平是淋巴结转移的相关危险因素（P<0.05），见表2。
表2
淋巴结转移相关因素的单因素logistic回归分析
对肿瘤大小行ROC曲线分析；见图1。肿瘤大小的曲线下面积 （area under the curve，AUC）为0.731［95% CI （0.643，0.819）， P<0.001］，利用约登指数确定最佳临界值为2.05 cm，敏感性为0.756，特异性为0.606，参考最佳临界值将肿瘤大小划分为≤2 cm组和>2 cm组，以便临床应用。
图1
联合预测模型、肿瘤大小和 Cyfra21-1的 ROC 曲线图
对与淋巴结转移的6个相关危险因素行多因素logistic回归分析，结果显示肿瘤分化程度、肿瘤大小、肿瘤位置和Cyfra21-1水平是淋巴结转移的独立危险因素（P<0.05）；见表3。中央型肿瘤、低分化肿瘤、肿瘤大小>2 cm或术前高Cyfra21-1水平的患者更易发生淋巴结转移。其中肿瘤分化程度无法在术前或术中获取，而其他3个独立危险因素可在术前获得并用于预测淋巴结转移。
表3
淋巴结转移相关因素的多因素logistic回归分析
对Cyfra21-1行ROC曲线分析；见图1。 Cyfra21-1的AUC值为0.715［95%CI（0.624，0.806）， P<0.001］，利用约登指数确定最佳临界值为4.20 ng/mL,敏感性为0.488，特异性为0.876。参考最佳临界值将Cyfra21-1划分为≤4.20 ng/mL组和>4.20 ng/mL组。
将肿瘤大小、肿瘤位置和Cyfra21-1水平纳入多因素logistic回归模型；见表4。联合预测模型的AUC为0.791［95%CI（0.708，0.874），P<0.001］，约登指数最大时，对应的敏感性为0.786，特异性为0.727。Hosmer-Lemeshow检验结果显示该模型具有较好的拟合度（χ2=3.944，P=0.557）。采用Bootstarp法重复抽样1 000次进行模型内部验证，得到C指数为0.729［95%CI（ 0.726，0.732）］，表明该模型具有较好的一致性。联合预测模型的AUC值大于任何单一因素的AUC值，因此联合预测模型相比于单一因素有更优的预测能力。
表4
3个预测因素的多因素logistic回归模型
3 讨论
肺鳞癌是第二常见的非小细胞肺癌，约占非小细胞肺癌的 20%～30%[24-25]。cT1N0M0期肺鳞癌的淋巴结转移率为20%～30%[27]，但是很罕见有关于cT1N0M0期肺鳞癌淋巴结转移危险因素的研究报道。
Tsutani 等[26]对100例cT1N0M0期肺鳞癌患者的临床资料进行研究，分析了肿瘤大小、肿瘤的SUVmax值、血清 CEA 水平和 CYFRA21-1水平与淋巴结转移的相关性，但没有发现任何淋巴结转移的独立危险因素。这可能与其淋巴结切除方式为系统性淋巴结采样有关，这种淋巴结切除方式可能遗漏转移性的淋巴结而影响了研究结果。Huang 等[27]对154例cT1N0M0期肺鳞癌患者的淋巴结转移情况进行分析，所有患者均进行了系统性淋巴结清扫，其淋巴结转移率为31.2%。研究结果发现年龄<60岁、中央型肿瘤和肿瘤大小为2～3 cm是淋巴结转移的独立危险因素。
本研究发现肿瘤大小、中央型肿瘤、Cyfra21-1水平和低分化肿瘤是淋巴结转移的独立危险因素。肿瘤分化程度代表着肿瘤的恶性程度，在肺腺癌中肿瘤分化程度已被证明为淋巴结转移的预测因素[28-29]。本研究首次证明肿瘤分化程度为cT1N0M0期鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，其中低分化类型代表肿瘤恶性程度较高，为淋巴结转移的危险因素；中高分化类型代表肿瘤恶性程度相对较低，局部侵袭和远处转移能力较弱，更少发生淋巴结转移，为防止淋巴结转移的保护性因素。在肺鳞癌中，肿瘤分化程度与淋巴结转移的相关性极少被研究分析。在过往研究中，仅个别研究对其进行了分析。王长利等在141例临床Ⅰ～Ⅳ期的肺鳞癌患者中发现相对于角化型鳞癌，非角化型是淋巴结转移的独立危险因素[30]。虽然肿瘤分化程度被证明为肺鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，但是术中冰冻切片尚无法准确判断肿瘤分化程度，该因素对术中预测淋巴结转移的意义有限。而在肺腺癌中，借助国际肺癌研究协会提出的肺腺癌病理分级系统，可通过术中冰冻切片初步判断腺癌病理分级而预测淋巴结的转移和肿瘤的侵袭能力[28-29]。
肿瘤大小作为cT1N0M0期鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，其AUC为0.731，最佳临界值为2.05 cm，敏感性为0.756，特异性为0.606。Huang 等[27]也发现肿瘤大小为2～3 cm是淋巴结转移的独立危险因素，其肿瘤大小的AUC为0.661。虽然肿瘤大小的临界值为2.05 cm，但是其诊断性能有限。本研究认为肿瘤大小>2 cm为淋巴结转移的高风险类型，而肿瘤大小≤2 cm并不足以被认为是淋巴结转移的低风险类型。而Dezube等[31]在481例肿瘤大小≤1 cm的鳞癌患者中发现淋巴结转移率为6.44%，其概率远小于>1 cm的肺鳞癌患者。因此本研究更认可肿瘤大小≤1 cm的患者为低转移风险人群。
Cyfra21-1水平被证明为cT1N0M0期鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，而Wang等[32]发现Cyfra21-1水平为临床T1期肺腺癌淋巴结转移的独立危险因素。本研究中Cyfra21-1水平的临界值为4.20 ng/mL，敏感性为0.488，特异性为0.876。因此Cyfra21-1≤4.20 ng/mL可被视为淋巴结转移的低风险组。SCC水平与淋巴结转移具有相关性，但是在多因素logistic回归分析中，其未被验证为淋巴结转移的独立危险因素。
血细胞相关指标与非小细胞肺癌的进展和预后密切相关[19-23]。本研究同样发现PLR与淋巴结转移具有相关性，但是其未被证明为淋巴结转移的独立危险因素。血细胞相关指标与肺鳞癌淋巴结转移之间的相关性仍需进一步的研究分析。
肿瘤大小、肿瘤位置和Cyfra21-1水平均可作为淋巴结转移的预测因素，本研究用三者构建了logistic回归预测模型，结果显示联合模型相比任何单一因素都有更优的预测能力。
综上所述，在cT1N0M0期肺鳞癌中，对于术前Cyfra21-1≤4.20 ng/mL且肿瘤大小≤2 cm的外周型鳞癌患者，或肿瘤大小≤1 cm的外周型鳞癌患者，可行淋巴结采样或肺叶特异性淋巴结清扫。对于其他情况，建议行系统性淋巴结清扫，以确保获得准确的病理分期。
肺鳞癌作为第二常见的非小细胞肺癌，其淋巴结转移相关因素的研究是较为少见的。本研究结果对于cT1N0M0期肺鳞癌术中淋巴结切除策略有一定的指导意义，但是本研究同样有一些不足之处。首先，本研究为单中心的回顾性研究，不可避免地引入了选择性偏移。其次，本研究为了减少研究样本的异质性，排除了多发性肺癌患者。最后，本研究为减少人为主观因素的干扰，未纳入吸烟指数等主观因素进行分析，而仅纳入客观因素。相对于肺腺癌而言，cT1N0M0期肺鳞癌的淋巴结转移情况仍需要多中心的大样本数据行进一步研究。
利益冲突：无。
作者贡献：焦振华负责论文初稿撰写；焦振华、喻钧负责论文审阅与修改。
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡原因中最常见的恶性肿瘤[1]。肺癌发病率和死亡率高，严重影响着人类的生命健康。随着胸部CT检查的日益普及，临床T1期（cT1期）非小细胞肺癌的发病率逐年上升[2-3]。 虽然肺叶切除术和系统淋巴结清扫术仍是肺癌手术治疗的金标准[4]，但越来越多的研究[5-10]表明，亚肺叶切除术（肺段切除术或楔形切除术）在cT1期非小细胞肺癌的治疗上具有相当的可行性和优越性。
但与之相对应的最佳淋巴结切除范围一直存在着争议。尽管系统性淋巴结清扫可以提供准确的淋巴结分期，但是其有可能增加术后并发症发生率，包括出血、神经损伤和淋巴管损伤等，同时降低正常淋巴结在抗肿瘤免疫反应中的重要作用[11-15]。选择性淋巴结清扫或淋巴结采样则可能会遗漏转移的淋巴结，影响准确的病理分期，延误术后辅助治疗[16-18]。
术中淋巴结切除策略的选择很大程度上依赖于术前和术中对淋巴结状态的评估。目前有许多针对肺腺癌淋巴结转移危险因素的研究，而同样较为常见的肺鳞状细胞癌（鳞癌）的淋巴结转移情况罕有研究报道，尤其是cT1N0M0期肺鳞癌的隐匿性淋巴结转移。因此本研究纳入临床资料、影像资料和病理资料多维度综合分析cT1N0M0期肺鳞癌隐匿性淋巴结转移的危险因素并建立相关的预测模型。
1 资料与方法
1.1 患者筛选
回顾性分析2017年8月—2022年10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科接受手术治疗的cT1N0M0期肺鳞癌患者的临床资料。以术后病理结果将患者分为两组：有淋巴结转移组，即术后病理结果证实切除的淋巴结中存在肿瘤转移；无淋巴结转移组，即术后病理结果证实切除的淋巴结中无肿瘤转移。
纳入标准：（1）术前行胸部CT检查，肺窗下肿瘤最大直径≤3 cm，且淋巴结短轴直径≤1 cm。临床分期为T1N0M0期。（2）术中行肺叶切除加系统性淋巴结清扫术，包括至少3组纵隔淋巴结（包括隆突下淋巴结）和肺门及肺内淋巴结，至少切除12个淋巴结。（3）术后病理结果证实为肺鳞癌，且淋巴结病理分期为N0～2。（4）术前检查排除远处转移且无其他恶性肿瘤病史。
排除标准：（1）术中发现壁层胸膜受累或邻近器官受累。（2）术前接受新辅助治疗。（3）术后病理结果证实手术切除标本中存在多个癌结节，提示多原发肺癌或肺内肿瘤转移。
1.2 临床资料
从病历管理系统收集临床资料，包括性别、年龄、术前血清肿瘤标志物水平［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白片段19（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）］、术前实验室检查结果。
血细胞相关指标与非小细胞肺癌的进展和预后密切相关[19-23]。本研究收集了相关指标，并分析其与cT1N0M0期肺鳞癌淋巴结转移的相关性。血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）=血小板计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L），淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）=淋巴细胞计数（×109/L）/单核细胞计数（×109/L），中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)=中性粒细胞计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L），血红蛋白与红细胞分布宽度比值（hemoglobin to red blood cell distribution width ratio，HRR）=血红蛋白（g/L）/红细胞分布宽度（%）。红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积异质性的指标。
1.3 病理资料
术后病理报告包括肿瘤分化程度、淋巴结转移情况、淋巴结清扫组数和个数和免疫组化等病理资料。鳞癌是本研究中唯一的鳞癌类型。本研究未纳入其他较为少见的鳞癌类型，如淋巴上皮癌。根据鳞癌主要分化程度分为3个等级：高分化癌、中分化癌和低分化癌。
1.4 胸部CT影像资料
肿瘤大小是指在肺窗下测量的肿瘤的最大直径。外周型肺癌定义为肿瘤中心位于肺实质外1/3的肿瘤，而中央型肺癌定义为肿瘤中心位于肺实质其他位置的肿瘤。胸膜凹陷征定义为从肿瘤到胸膜的细线状或条状密度影，主要由肿瘤内成纤维反应造成的瘢痕收缩牵拉局部胸膜所致。
对于cT1N0M0期非小细胞肺癌，PET-CT检查并不是一项常规的检查项目。由于影像资料的缺失，本研究未收集PET-CT检查的相关指标进行分析。
1.5 统计学分析
所有连续变量均使用Kolmogorov-Smirnov 检验证实为非正态分布，采用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］描述，采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量使用频率和百分比（%）描述，采用Fisher确切概率法或χ2 检验进行比较。采用单因素和多因素logistic回归模型分析cT1N0M0期肺鳞癌隐匿性淋巴结转移的危险因素，并建立预测模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线来评估模型的区分度，采用Hosmer-Lemeshow检验来评估模型的校准度，采用Bootstrap（n=1 000）法进行模型的内部验证。使用SPSS软件（26.0版）和R软件（4.3.0版）进行统计分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会（TJ-IRB20230769）批准。由于本研究为回顾性临床研究，因此免除了获得患者知情同意的要求。
2 结果
2.1 基线资料
共纳入192例cT1N0M0期肺鳞癌患者，其中男175例、女17例。21.88%（42/192）的患者发生淋巴结转移，其淋巴结转移情况如下：在N1区淋巴结中，14例患者转移至第10组淋巴结，22例患者转移至第11组淋巴结，6例患者转移至第12组淋巴结，2例患者转移至第13组淋巴结；在N2区淋巴结中，3例患者转移至右侧第2组淋巴结，8例患者转移至右侧第4组淋巴结，7例患者转移至第5组淋巴结，5例患者转移至第6组淋巴结，11例患者转移至第7组淋巴结，无第9组淋巴结受累。
经统计分析发现肿瘤位置、肿瘤分化程度、RDW、PLR、HRR、肿瘤大小、SCC水平和Cyfra21-1水平与淋巴结转移相关，差异具有统计学意义（P<0.05）。而两组患者在性别、年龄、CEA水平等因素上的差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。
表1
两组患者的基线资料比较 ［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 淋巴结转移相关因素的logistic回归分析
对上述与淋巴结转移相关的8个变量行单因素logistic回归分析，结果显示肿瘤分化程度、肿瘤大小、肿瘤位置、PLR、SCC水平和Cyfra21-1水平是淋巴结转移的相关危险因素（P<0.05），见表2。
表2
淋巴结转移相关因素的单因素logistic回归分析
对肿瘤大小行ROC曲线分析；见图1。肿瘤大小的曲线下面积 （area under the curve，AUC）为0.731［95% CI （0.643，0.819）， P<0.001］，利用约登指数确定最佳临界值为2.05 cm，敏感性为0.756，特异性为0.606，参考最佳临界值将肿瘤大小划分为≤2 cm组和>2 cm组，以便临床应用。
图1
联合预测模型、肿瘤大小和 Cyfra21-1的 ROC 曲线图
对与淋巴结转移的6个相关危险因素行多因素logistic回归分析，结果显示肿瘤分化程度、肿瘤大小、肿瘤位置和Cyfra21-1水平是淋巴结转移的独立危险因素（P<0.05）；见表3。中央型肿瘤、低分化肿瘤、肿瘤大小>2 cm或术前高Cyfra21-1水平的患者更易发生淋巴结转移。其中肿瘤分化程度无法在术前或术中获取，而其他3个独立危险因素可在术前获得并用于预测淋巴结转移。
表3
淋巴结转移相关因素的多因素logistic回归分析
对Cyfra21-1行ROC曲线分析；见图1。 Cyfra21-1的AUC值为0.715［95%CI（0.624，0.806）， P<0.001］，利用约登指数确定最佳临界值为4.20 ng/mL,敏感性为0.488，特异性为0.876。参考最佳临界值将Cyfra21-1划分为≤4.20 ng/mL组和>4.20 ng/mL组。
将肿瘤大小、肿瘤位置和Cyfra21-1水平纳入多因素logistic回归模型；见表4。联合预测模型的AUC为0.791［95%CI（0.708，0.874），P<0.001］，约登指数最大时，对应的敏感性为0.786，特异性为0.727。Hosmer-Lemeshow检验结果显示该模型具有较好的拟合度（χ2=3.944，P=0.557）。采用Bootstarp法重复抽样1 000次进行模型内部验证，得到C指数为0.729［95%CI（ 0.726，0.732）］，表明该模型具有较好的一致性。联合预测模型的AUC值大于任何单一因素的AUC值，因此联合预测模型相比于单一因素有更优的预测能力。
表4
3个预测因素的多因素logistic回归模型
3 讨论
肺鳞癌是第二常见的非小细胞肺癌，约占非小细胞肺癌的 20%～30%[24-25]。cT1N0M0期肺鳞癌的淋巴结转移率为20%～30%[27]，但是很罕见有关于cT1N0M0期肺鳞癌淋巴结转移危险因素的研究报道。
Tsutani 等[26]对100例cT1N0M0期肺鳞癌患者的临床资料进行研究，分析了肿瘤大小、肿瘤的SUVmax值、血清 CEA 水平和 CYFRA21-1水平与淋巴结转移的相关性，但没有发现任何淋巴结转移的独立危险因素。这可能与其淋巴结切除方式为系统性淋巴结采样有关，这种淋巴结切除方式可能遗漏转移性的淋巴结而影响了研究结果。Huang 等[27]对154例cT1N0M0期肺鳞癌患者的淋巴结转移情况进行分析，所有患者均进行了系统性淋巴结清扫，其淋巴结转移率为31.2%。研究结果发现年龄<60岁、中央型肿瘤和肿瘤大小为2～3 cm是淋巴结转移的独立危险因素。
本研究发现肿瘤大小、中央型肿瘤、Cyfra21-1水平和低分化肿瘤是淋巴结转移的独立危险因素。肿瘤分化程度代表着肿瘤的恶性程度，在肺腺癌中肿瘤分化程度已被证明为淋巴结转移的预测因素[28-29]。本研究首次证明肿瘤分化程度为cT1N0M0期鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，其中低分化类型代表肿瘤恶性程度较高，为淋巴结转移的危险因素；中高分化类型代表肿瘤恶性程度相对较低，局部侵袭和远处转移能力较弱，更少发生淋巴结转移，为防止淋巴结转移的保护性因素。在肺鳞癌中，肿瘤分化程度与淋巴结转移的相关性极少被研究分析。在过往研究中，仅个别研究对其进行了分析。王长利等在141例临床Ⅰ～Ⅳ期的肺鳞癌患者中发现相对于角化型鳞癌，非角化型是淋巴结转移的独立危险因素[30]。虽然肿瘤分化程度被证明为肺鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，但是术中冰冻切片尚无法准确判断肿瘤分化程度，该因素对术中预测淋巴结转移的意义有限。而在肺腺癌中，借助国际肺癌研究协会提出的肺腺癌病理分级系统，可通过术中冰冻切片初步判断腺癌病理分级而预测淋巴结的转移和肿瘤的侵袭能力[28-29]。
肿瘤大小作为cT1N0M0期鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，其AUC为0.731，最佳临界值为2.05 cm，敏感性为0.756，特异性为0.606。Huang 等[27]也发现肿瘤大小为2～3 cm是淋巴结转移的独立危险因素，其肿瘤大小的AUC为0.661。虽然肿瘤大小的临界值为2.05 cm，但是其诊断性能有限。本研究认为肿瘤大小>2 cm为淋巴结转移的高风险类型，而肿瘤大小≤2 cm并不足以被认为是淋巴结转移的低风险类型。而Dezube等[31]在481例肿瘤大小≤1 cm的鳞癌患者中发现淋巴结转移率为6.44%，其概率远小于>1 cm的肺鳞癌患者。因此本研究更认可肿瘤大小≤1 cm的患者为低转移风险人群。
Cyfra21-1水平被证明为cT1N0M0期鳞癌淋巴结转移的独立危险因素，而Wang等[32]发现Cyfra21-1水平为临床T1期肺腺癌淋巴结转移的独立危险因素。本研究中Cyfra21-1水平的临界值为4.20 ng/mL，敏感性为0.488，特异性为0.876。因此Cyfra21-1≤4.20 ng/mL可被视为淋巴结转移的低风险组。SCC水平与淋巴结转移具有相关性，但是在多因素logistic回归分析中，其未被验证为淋巴结转移的独立危险因素。
血细胞相关指标与非小细胞肺癌的进展和预后密切相关[19-23]。本研究同样发现PLR与淋巴结转移具有相关性，但是其未被证明为淋巴结转移的独立危险因素。血细胞相关指标与肺鳞癌淋巴结转移之间的相关性仍需进一步的研究分析。
肿瘤大小、肿瘤位置和Cyfra21-1水平均可作为淋巴结转移的预测因素，本研究用三者构建了logistic回归预测模型，结果显示联合模型相比任何单一因素都有更优的预测能力。
综上所述，在cT1N0M0期肺鳞癌中，对于术前Cyfra21-1≤4.20 ng/mL且肿瘤大小≤2 cm的外周型鳞癌患者，或肿瘤大小≤1 cm的外周型鳞癌患者，可行淋巴结采样或肺叶特异性淋巴结清扫。对于其他情况，建议行系统性淋巴结清扫，以确保获得准确的病理分期。
肺鳞癌作为第二常见的非小细胞肺癌，其淋巴结转移相关因素的研究是较为少见的。本研究结果对于cT1N0M0期肺鳞癌术中淋巴结切除策略有一定的指导意义，但是本研究同样有一些不足之处。首先，本研究为单中心的回顾性研究，不可避免地引入了选择性偏移。其次，本研究为了减少研究样本的异质性，排除了多发性肺癌患者。最后，本研究为减少人为主观因素的干扰，未纳入吸烟指数等主观因素进行分析，而仅纳入客观因素。相对于肺腺癌而言，cT1N0M0期肺鳞癌的淋巴结转移情况仍需要多中心的大样本数据行进一步研究。
利益冲突：无。
作者贡献：焦振华负责论文初稿撰写；焦振华、喻钧负责论文审阅与修改。
