主动脉扩张性疾病是指发生在胸腹主动脉的真性、假性动脉瘤及主动脉夹层等，病情凶险、死亡率高，外科手术是主要的治疗手段之一[1]。与传统开放式手术相比，腔内修复术因手术创伤小、术后并发症发生率降低、缺血再灌注损伤相对较低、住院时间缩短等优势，越来越多的应用于临床[1-2]。但移植物支架植入机体后可能会发生一些列的临床变化，其中就包括非感染性发热[3-4]。由于发热是感染的重要特征之一，不排除临床上因发热增加抗菌药物使用，延长使用疗程。本研究就非感染性发热这一临床特征进行分析，探究相关危险因素，进一步提高临床对非感染性发热的认识，从而加强抗菌药物的合理使用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以2021年1月—2023年10月因主动脉夹层或主动脉瘤于我院行腔内修复术的468例患者为研究对象。排除标准：住院期间明确感染者、正在化疗的恶性肿瘤者、免疫系统疾病患者、临床资料不全者、住院期间或入院前7d使用非甾体抗炎药或激素患者及死亡、急诊手术患者。感染诊断遵循不同感染部位诊疗原则及指南，由主治及以上临床医师根据患者症状、体征、检验指标、影像学指标、培养结果等进行判断。其中有163例患者符合排除标准而未被纳入研究，入选的非感染患者中发热组229例，非发热组76例。
1.2 方法
本研究采用回顾性分析方法，使用医院信息系统检索患者相关病历信息，记录患者一般情况、术前用药情况、相关检验指标、手术情况、术后体温变化等。记录患者检验指标包括血常规及凝血指标，如同一日进行多次检查，则取平均值。术前用药定义为使用该类药物超过1周，发热定义为耳温≥38℃，体温升高定义为耳温≥37.3℃。
1.3 统计学分析
采用SPSS20.0软件进行统计分许，计量资料采用均数±标准差（x±s）或中位数（四分位数间距）［ M（P25，P75）］表示，计数资料使用例数、百分率描述。计量资料两组间的比较符合正态分布的采用独立样本t检验，不符合的采用Mann-Whitney秩和检验，计数资料采用卡方检验进行两组间比较。将P≤0.05的单因素结果进行logistic回归分析，并采用ROC曲线评价各变量的预测效能。P≤0.05则视为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究通过无锡市人民医院科研伦理委员会审查，批准号：（2024）科研伦审第（KY24004）号。
2 结果
2.1 两组患者发热情况
共纳入305例患者，多数患者在术后第1 d出现发热，手术当天至术后第3 d首次出现发热概率分别为15.3%、68.1%、14.8%以及0.9%，见图1。78.6%的患者发热最高温度≤ 38.5℃，而发热最高温度超过39.0℃仅10例，占4.4%。患者体温升高均使用物理降温，当体温超过38.5℃使用药物降温。
图1
术后3 d累计以及新发的发热患者
2.2 单因素分析
本研究中男255例、女50例，中位年龄67（56，74）岁，260岁以上老年人占65.9%。发热组年龄、合并冠心病例数、术前使用他汀类药物例数、主动脉瘤患者例数明显低于非发热组，发热组体重、行胸主动脉及两种手术例数、植入聚四氟乙烯支架数量、术前白细胞计数、中性粒细胞计数、术后当天白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、术前体温升高例数明显高于非发热组，肾功能优于非发热组，且发热患者术后住院时间明显延长（P<0.05）。两组患者均使用一二代头孢菌素或克林霉素预防感染，术后用药疗程差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
表1
非感染性发热的单因素分析［ x±s/例（%）］
2.3 多因素分析
纳入年龄、体重、合并冠心病、手术部位、疾病种类、支架种类、术前使用他汀类药物、肾功能、术前白细胞计数、中性粒细胞计数、术后当天白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、术前体温升高构建多因素logistic回归分析，结果发现，年龄越小、行胸主动脉及两种手术、主动脉夹层、术前体温升高、植入聚四氟乙烯支架可能是非感染性发热的危险因素，而使用他汀类药物是保护因素，见表2。
表2
非感染性发热相关因素logistic回归分析
2.4 ROC曲线分析各独立因素的预测效能
将年龄、疾病种类、支架种类、术前使用他汀类药物、术前体温升高、手术部位作为检验变量，绘制ROC曲线，得出各检验指标的曲线下面积（area under curve，AUC）。结果发现，术前体温升高、支架种类、年龄、手术部位对术后非感染性发热有一定的预测价值（P<0.01），见表3、图2。
表3
各变量对非感染性发热的预测价值
图2
预测非感染性发热的受试者工作特征曲线分析
3 讨论
主动脉腔内修复术因其创伤性低、术后恢复快等特点越来越多的应用于临床，但术后众多患者出现发热，甚至全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），非感染性发热、白细胞、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高等现象的出现称之为植入后综合征（post implantation syndrome，PIS）。有研究[5]认为 PIS 多表现为SIRS，并以SIRS的诊断标准来评价PIS的发生，即结合患者体温、心率、呼吸频率、白细胞等指标，但也有研究[6]使用体温>38℃，白细胞>12 000/mL且无明确感染的标准来判断PIS的发生，或将PIS定义为体温≥38℃，CRP＞10 mg/L，排除感染相关并发症[7]。可见，PIS评价标准并不一致，但各标准均结合了患者体温，因此，为进一步提高对非感染性发热的认识，本研究对术后发热患者的临床特征进行分析。
术后发热很常见，但不足50%的住院患者是由感染引起[4]，术后早期，即48 h内出现的发热常见于非感染因素，原因包括手术创伤、药物热、出血或血肿等[8-9]，而血管内支架植入后的发热还可能与主动脉腔内血栓形成、支架移植物对血管内膜的刺激、宿主免疫应答等因素有关[7,10-11,14]。综合上述引起发热的可能原因及PIS的判定标准[5-7]，本文将发热定义为耳温≥38 ℃。本研究发现，98.25%的患者在术后2 d内出现发热，且多数发生在术后第1 d，这与Yu等[10]的研究结果一致，表明主动脉腔内修复术后早期出现的发热非感染原因可能性大。并且术后大部分患者发热不超过7 d[10]，本研究中患者术后住院不超过5 d的占74.4%，因此出院后应继续监测。
术后发热患者术前体温明显升高，且体温升高者多行胸主动脉修复术，其中主动脉夹层占86%（86/100）。主动脉夹层多表现为“撕裂样”或“刀割样”疼痛[1]，但近年来发现至少1/3的患者表现为发热，伴随白细胞、红细胞沉降率和CRP升高[3]，其原因可能与假腔的形成触发免疫炎症机制导致炎症因子释放有关[12]。本研究发现，术前体温升高、涉及胸主动脉手术是术后发热的独立预测因素，这类患者术后发热时尤其要辨别是否为感染所致，同时要将术前体温升高、手术部位等因素考虑在内。
主动脉腔内修复术后非感染性发热是否与支架材料有关，目前仍存在争议。在一项腹主动脉瘤患者术后PIS的研究中，发现与聚四氟乙烯相比，使用聚酯纤维支架的患者炎症反应更明显[6,13]。而同样以腹主动脉瘤患者为研究对象，研究非感染性发热的危险因素时，发现患者的发热与支架材质并无显著相关性[14]，进一步对患者血清炎症因子进行分析，发现除白介素8外，植入不同支架的患者白细胞、白介素6、肿瘤坏死因子α、高敏CRP等差异并无统计学意义[15]。而对胸主动脉腔内修复术后非感染性发热的情况进行研究[11]发现，聚四氟乙烯的移植物更易发热。本研究发现，植入聚四氟乙烯支架的患者术后发热的概率更高，这可能与不同人群对移植物材料中腹膜成分的反应不同有关[11]。
本研究发现，术前使用他汀类药物可明显降低患者术后发热的概率，这与Zhu等[11]的研究结果一致，其机制可能与他汀类药物的抗炎作用和免疫调节作用有关[16-17]。临床研究[18]表明，他汀类药物有一定心血管保护作用，可缓解动脉粥样硬化的速度，其抗炎作用可能与炎性小体和toll样受体途径的作用有关[16]，不仅在心血管系统，其抗炎作用也在风湿性疾病中得到证实[19]。主动脉修复术后发热不排除与宿主对移植物反应而引起的炎症刺激有关，而他汀类药物由于其抗炎和免疫调节作用降低了发热的发生率，但确切机制还有待研究。
主动脉修复术后会出现包括非感染性发热在内的PIS，但其治疗意见并不统一。非甾体抗炎药或糖皮质激素可能降低患者术后的炎症反应，其有效性仍需进一步验证[11]。另外，虽然围术期管理的指南或专家共识建议术前给予抗菌药物预防感染[2,20]，但也有研究[21]表明，预防性应用抗菌药并不能降低术后感染和发热的发生率，且术后延长抗菌药疗程并未显示出任何临床获益[22]。因此，为降低细菌耐药率及患者经济负担，可考虑缩短抗菌药预防使用时间，尽量控制在术前给药一次[21]。本研究中无论患者是否发热，术后抗菌药使用疗程无明显差异，说明随着研究的深入，临床也意识到这点，但考虑到细菌耐药性的增加，还需考虑是否能进一步缩短疗程。
本研究尚有待改进之处。首先，本研究监测患者体温依据的是耳温，是因为按照诊疗常规，本院常规监测耳温，不排除可能与其他部位温度存在差异。另外，ROC曲线分析发现，各因素的预测效能并不高，说明导致发热的因素众多，仍有其他影响因素未分析，例如腔内血栓体积、麻醉药物、体温波动的生物节律等。最后，患者术后使用的物理或药物退热方法均可能影响发热的自然进程。
综上，主动脉修复术后发热的发生概率高，多为非感染因素导致，应结合患者病情变化特点及各项指标，正确认识术后发热的临床特点，辨别非感染性发热的危险因素，综合判断发热与感染的关系，从而减少抗菌药物的使用，进一步促进药物的合理使用。
利益冲突：无。
作者贡献：钱正月负责实施研究，收集数据，撰写论文初稿；周文博负责收集数据、分析与解释数据；傅遥负责统计学方法的选择及处理；马兵兵负责论文选题与设计，数据分析与解释，修改论文。
主动脉扩张性疾病是指发生在胸腹主动脉的真性、假性动脉瘤及主动脉夹层等，病情凶险、死亡率高，外科手术是主要的治疗手段之一[1]。与传统开放式手术相比，腔内修复术因手术创伤小、术后并发症发生率降低、缺血再灌注损伤相对较低、住院时间缩短等优势，越来越多的应用于临床[1-2]。但移植物支架植入机体后可能会发生一些列的临床变化，其中就包括非感染性发热[3-4]。由于发热是感染的重要特征之一，不排除临床上因发热增加抗菌药物使用，延长使用疗程。本研究就非感染性发热这一临床特征进行分析，探究相关危险因素，进一步提高临床对非感染性发热的认识，从而加强抗菌药物的合理使用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以2021年1月—2023年10月因主动脉夹层或主动脉瘤于我院行腔内修复术的468例患者为研究对象。排除标准：住院期间明确感染者、正在化疗的恶性肿瘤者、免疫系统疾病患者、临床资料不全者、住院期间或入院前7d使用非甾体抗炎药或激素患者及死亡、急诊手术患者。感染诊断遵循不同感染部位诊疗原则及指南，由主治及以上临床医师根据患者症状、体征、检验指标、影像学指标、培养结果等进行判断。其中有163例患者符合排除标准而未被纳入研究，入选的非感染患者中发热组229例，非发热组76例。
1.2 方法
本研究采用回顾性分析方法，使用医院信息系统检索患者相关病历信息，记录患者一般情况、术前用药情况、相关检验指标、手术情况、术后体温变化等。记录患者检验指标包括血常规及凝血指标，如同一日进行多次检查，则取平均值。术前用药定义为使用该类药物超过1周，发热定义为耳温≥38℃，体温升高定义为耳温≥37.3℃。
1.3 统计学分析
采用SPSS20.0软件进行统计分许，计量资料采用均数±标准差（x±s）或中位数（四分位数间距）［ M（P25，P75）］表示，计数资料使用例数、百分率描述。计量资料两组间的比较符合正态分布的采用独立样本t检验，不符合的采用Mann-Whitney秩和检验，计数资料采用卡方检验进行两组间比较。将P≤0.05的单因素结果进行logistic回归分析，并采用ROC曲线评价各变量的预测效能。P≤0.05则视为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究通过无锡市人民医院科研伦理委员会审查，批准号：（2024）科研伦审第（KY24004）号。
2 结果
2.1 两组患者发热情况
共纳入305例患者，多数患者在术后第1 d出现发热，手术当天至术后第3 d首次出现发热概率分别为15.3%、68.1%、14.8%以及0.9%，见图1。78.6%的患者发热最高温度≤ 38.5℃，而发热最高温度超过39.0℃仅10例，占4.4%。患者体温升高均使用物理降温，当体温超过38.5℃使用药物降温。
图1
术后3 d累计以及新发的发热患者
2.2 单因素分析
本研究中男255例、女50例，中位年龄67（56，74）岁，260岁以上老年人占65.9%。发热组年龄、合并冠心病例数、术前使用他汀类药物例数、主动脉瘤患者例数明显低于非发热组，发热组体重、行胸主动脉及两种手术例数、植入聚四氟乙烯支架数量、术前白细胞计数、中性粒细胞计数、术后当天白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、术前体温升高例数明显高于非发热组，肾功能优于非发热组，且发热患者术后住院时间明显延长（P<0.05）。两组患者均使用一二代头孢菌素或克林霉素预防感染，术后用药疗程差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
表1
非感染性发热的单因素分析［ x±s/例（%）］
2.3 多因素分析
纳入年龄、体重、合并冠心病、手术部位、疾病种类、支架种类、术前使用他汀类药物、肾功能、术前白细胞计数、中性粒细胞计数、术后当天白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、术前体温升高构建多因素logistic回归分析，结果发现，年龄越小、行胸主动脉及两种手术、主动脉夹层、术前体温升高、植入聚四氟乙烯支架可能是非感染性发热的危险因素，而使用他汀类药物是保护因素，见表2。
表2
非感染性发热相关因素logistic回归分析
2.4 ROC曲线分析各独立因素的预测效能
将年龄、疾病种类、支架种类、术前使用他汀类药物、术前体温升高、手术部位作为检验变量，绘制ROC曲线，得出各检验指标的曲线下面积（area under curve，AUC）。结果发现，术前体温升高、支架种类、年龄、手术部位对术后非感染性发热有一定的预测价值（P<0.01），见表3、图2。
表3
各变量对非感染性发热的预测价值
图2
预测非感染性发热的受试者工作特征曲线分析
3 讨论
主动脉腔内修复术因其创伤性低、术后恢复快等特点越来越多的应用于临床，但术后众多患者出现发热，甚至全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），非感染性发热、白细胞、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高等现象的出现称之为植入后综合征（post implantation syndrome，PIS）。有研究[5]认为 PIS 多表现为SIRS，并以SIRS的诊断标准来评价PIS的发生，即结合患者体温、心率、呼吸频率、白细胞等指标，但也有研究[6]使用体温>38℃，白细胞>12 000/mL且无明确感染的标准来判断PIS的发生，或将PIS定义为体温≥38℃，CRP＞10 mg/L，排除感染相关并发症[7]。可见，PIS评价标准并不一致，但各标准均结合了患者体温，因此，为进一步提高对非感染性发热的认识，本研究对术后发热患者的临床特征进行分析。
术后发热很常见，但不足50%的住院患者是由感染引起[4]，术后早期，即48 h内出现的发热常见于非感染因素，原因包括手术创伤、药物热、出血或血肿等[8-9]，而血管内支架植入后的发热还可能与主动脉腔内血栓形成、支架移植物对血管内膜的刺激、宿主免疫应答等因素有关[7,10-11,14]。综合上述引起发热的可能原因及PIS的判定标准[5-7]，本文将发热定义为耳温≥38 ℃。本研究发现，98.25%的患者在术后2 d内出现发热，且多数发生在术后第1 d，这与Yu等[10]的研究结果一致，表明主动脉腔内修复术后早期出现的发热非感染原因可能性大。并且术后大部分患者发热不超过7 d[10]，本研究中患者术后住院不超过5 d的占74.4%，因此出院后应继续监测。
术后发热患者术前体温明显升高，且体温升高者多行胸主动脉修复术，其中主动脉夹层占86%（86/100）。主动脉夹层多表现为“撕裂样”或“刀割样”疼痛[1]，但近年来发现至少1/3的患者表现为发热，伴随白细胞、红细胞沉降率和CRP升高[3]，其原因可能与假腔的形成触发免疫炎症机制导致炎症因子释放有关[12]。本研究发现，术前体温升高、涉及胸主动脉手术是术后发热的独立预测因素，这类患者术后发热时尤其要辨别是否为感染所致，同时要将术前体温升高、手术部位等因素考虑在内。
主动脉腔内修复术后非感染性发热是否与支架材料有关，目前仍存在争议。在一项腹主动脉瘤患者术后PIS的研究中，发现与聚四氟乙烯相比，使用聚酯纤维支架的患者炎症反应更明显[6,13]。而同样以腹主动脉瘤患者为研究对象，研究非感染性发热的危险因素时，发现患者的发热与支架材质并无显著相关性[14]，进一步对患者血清炎症因子进行分析，发现除白介素8外，植入不同支架的患者白细胞、白介素6、肿瘤坏死因子α、高敏CRP等差异并无统计学意义[15]。而对胸主动脉腔内修复术后非感染性发热的情况进行研究[11]发现，聚四氟乙烯的移植物更易发热。本研究发现，植入聚四氟乙烯支架的患者术后发热的概率更高，这可能与不同人群对移植物材料中腹膜成分的反应不同有关[11]。
本研究发现，术前使用他汀类药物可明显降低患者术后发热的概率，这与Zhu等[11]的研究结果一致，其机制可能与他汀类药物的抗炎作用和免疫调节作用有关[16-17]。临床研究[18]表明，他汀类药物有一定心血管保护作用，可缓解动脉粥样硬化的速度，其抗炎作用可能与炎性小体和toll样受体途径的作用有关[16]，不仅在心血管系统，其抗炎作用也在风湿性疾病中得到证实[19]。主动脉修复术后发热不排除与宿主对移植物反应而引起的炎症刺激有关，而他汀类药物由于其抗炎和免疫调节作用降低了发热的发生率，但确切机制还有待研究。
主动脉修复术后会出现包括非感染性发热在内的PIS，但其治疗意见并不统一。非甾体抗炎药或糖皮质激素可能降低患者术后的炎症反应，其有效性仍需进一步验证[11]。另外，虽然围术期管理的指南或专家共识建议术前给予抗菌药物预防感染[2,20]，但也有研究[21]表明，预防性应用抗菌药并不能降低术后感染和发热的发生率，且术后延长抗菌药疗程并未显示出任何临床获益[22]。因此，为降低细菌耐药率及患者经济负担，可考虑缩短抗菌药预防使用时间，尽量控制在术前给药一次[21]。本研究中无论患者是否发热，术后抗菌药使用疗程无明显差异，说明随着研究的深入，临床也意识到这点，但考虑到细菌耐药性的增加，还需考虑是否能进一步缩短疗程。
本研究尚有待改进之处。首先，本研究监测患者体温依据的是耳温，是因为按照诊疗常规，本院常规监测耳温，不排除可能与其他部位温度存在差异。另外，ROC曲线分析发现，各因素的预测效能并不高，说明导致发热的因素众多，仍有其他影响因素未分析，例如腔内血栓体积、麻醉药物、体温波动的生物节律等。最后，患者术后使用的物理或药物退热方法均可能影响发热的自然进程。
综上，主动脉修复术后发热的发生概率高，多为非感染因素导致，应结合患者病情变化特点及各项指标，正确认识术后发热的临床特点，辨别非感染性发热的危险因素，综合判断发热与感染的关系，从而减少抗菌药物的使用，进一步促进药物的合理使用。
利益冲突：无。
作者贡献：钱正月负责实施研究，收集数据，撰写论文初稿；周文博负责收集数据、分析与解释数据；傅遥负责统计学方法的选择及处理；马兵兵负责论文选题与设计，数据分析与解释，修改论文。
