大隐静脉是冠状动脉旁路移植术中最常用的桥血管之一，然而其高衰败率严重影响患者预后。因此，如何有效预防大隐静脉衰败成为亟待解决的临床问题，并引起了广泛关注。本文对大隐静脉衰败的相关研究进行综述，旨在为临床诊疗和未来的研究提供参考。
上世纪60年代，大隐静脉（saphenous vein graft，SVG）作为桥血管首次在冠状动脉（冠脉）旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）中使用。近年来，多支动脉桥CABG或全动脉化CABG受到越来越广泛的关注。研究[1]表明，多支动脉桥CABG或全动脉CABG能显著降低心肌梗死、冠脉再干预及死亡率，为患者带来更佳的临床预后。但多支动脉桥CABG或全动脉CABG有其自身局限性，限制其临床应用，如双侧胸廓内动脉的使用会导致胸骨并发症显著增加；桡动脉对病变冠脉狭窄程度要求高。我国目前多支动脉桥CABG的使用率仅6.3%[2]，因此SVG仍将是未来CABG中最常用的桥血管。然而，SVG极易发生衰败，术后1个月的衰败率约为6.0%，术后1年约为13.0%，术后10年的衰败率达60.0%[3]。出现SVG衰败的患者，其心肌梗死、冠脉再干预及死亡率显著增加[4]。因此，如何降低SVG衰败率、改善CABG术后患者预后，成为目前亟待解决的临床问题。本文对SVG衰败的机制及预防相关研究进行综述，为临床诊疗和后续研究提供一定参考。
1 大隐静脉衰败的机制
SVG衰败大致可分为3个阶段，第一阶段（早期）：术后1个月内的急性血栓形成；第二阶段（中期）：术后1个月至1年的内膜增生；第三阶段（晚期）：术后1年后的粥样硬化病变[5]。
在CABG术中，SVG常受缺血-再灌注损伤与机械性损伤，导致内皮损伤与平滑肌细胞表型的改变。当内皮损伤时，细胞外基质和组织因子暴露，激活凝血瀑布；前列环素和一氧化氮的合成减少，导致微血管收缩和血流淤滞，进一步促进纤维蛋白原聚集，血小板和白细胞黏附于管腔，最终急性血栓形成。术中粗暴获取的SVG常因广泛的内皮损伤而发生早期衰败。当SVG吻合冠脉直径过小时，由于SVG流量不足，血小板和白细胞黏附增加，进而促使SVG发生早期衰败[6]。此外，高凝状态（例如D-二聚体升高）和血小板活性增强也会增加SVG衰败风险[7-8]。平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）表型由静止的收缩型转变为去分化的增殖型或合成型，从而分泌金属蛋白酶，改变细胞外基质成分并迁移至内膜，导致SVG内膜增生。此外，炎症反应是促进内膜增生的重要因素，尤其是巨噬细胞在其中扮演重要角色。它们通过细胞因子的表达和释放，加速炎症反应，从而促进内膜增生。淋巴细胞与单核细胞比例降低的患者，其SVG衰败风险增加[7]。增生的内膜是SVG粥样硬化病变的基础。与冠脉粥样硬化病变相比，SVG的粥样硬化病变进展迅速且弥漫，极易发生破裂。其可能的原因之一是增殖型或合成型SMC与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，破坏胶原纤维，导致斑块的纤维帽变薄[9]。除了常见的粥样硬化危险因素（如高血压、高脂血症、糖尿病等），心功能不全和肾功能不全同样会促使SVG衰败[10-12]。因此，保护内皮细胞、抑制平滑肌表型转换以及控制粥样硬化危险因素，是预防SVG衰败的核心。
2 大隐静脉衰败的预防
2.1 吻合口的选择
吻合口的选择对SVG通畅率有重要影响。一般而言，冠脉与SVG之间的直径差异越小，桥通畅性也就越好[13]。因此，吻合口应当尽量靠近冠脉近端，冠脉直径越大，SVG通畅率越好。
回顾性研究[14]表明，冠脉血流储备分数与SVG闭塞率相关，若吻合冠脉血流储备分数正常，则SVG衰败率增加。但随后进行的FARGO和GRAFFITT研究[15-16]表明，与传统造影指导相比，血流储备分数指导下的CABG未能降低SVG衰败率。这个可能是因为SVG缺乏丰富的平滑肌层，因此相较于桡动脉，竞争血流对SVG的影响较小。
2.2 手术操作过程中的预防
2.2.1 SVG的获取
目前，SVG最常用的获取方法为长切口骨骼化法。该法操作简单，但获取的SVG极易发生痉挛。此外，由于手术切口大，患者术后疼痛明显，伤口感染、血肿、感觉障碍等切口并发症发生率高，且切口恢复时间也长。
间断小切口骨骼化法和内窥镜法（endoscopic vein harvesting，EVH）可以缩小手术切口，降低切口并发症风险。间断小切口骨骼化法采用分段式皮肤切口的方式，通过皮下隧道获取SVG。这种方法的缺点是在结扎侧支过程中会造成SVG的过度牵拉，进而损伤内皮层，减弱SVG内皮依赖性舒张功能。如使用导光拉钩辅助，可在一定程度上减少血管牵拉，减轻对内皮结构与功能的损伤。
EVH法切口更小，更大程度上减少了切口并发症的发生。早期研究[17-18]表明，相较于传统长切口骨骼化法，EVH法会显著增加SVG术后闭塞率，并增加患者再次冠脉血运重建率甚至死亡率。但最新的临床试验[19]及Meta分析[20]表明两种获取方式在SVG通畅率、再次冠脉血运重建率及死亡率等方面并无显著差异。有学者[21]认为，各研究中操作者的经验差异导致结果间的矛盾，不熟练的EVH操作会增加SVG的闭塞率。因此，由经验丰富的术者实施EVH可能使患者获益更为显著。
SVG的另一种获取方式是“no-touch”法。该法保留SVG的外膜以及周围的脂肪和结缔组织。研究[22]表明，no-touch法获取的SVG较传统法术后1年的闭塞率显著降低，术后16年的长期通畅率可达82.7%。对于老龄合并众多伴随疾病的患者，吻合LAD的no-touch法获取的SVG中期通畅率为95.6%，与左胸廓内动脉（left internal thoracic artery，LITA）相当。一项自身随机对照试验[23]表明，no-touch获取的SVG较桡动脉的吻合口闭塞率显著下降。此外，使用no-touch法获取SVG的患者再发心绞痛明显减少，心功能也显著改善。No-touch法获益来源于其保留了血管外脂肪和结缔组织，减少SVG痉挛，避免其被扩张；保留外膜中的滋养血管，减轻SVG的缺血性损伤。此外，血管外脂肪和结缔组织可作为生物性血管外支架，减轻动脉血流的机械性损伤；还可作为血管活性物质来源，减轻SVG痉挛，扩张外膜中滋养血管，减轻SVG缺血性损伤。因此，与传统法相比，no-touch法获取的SVG内皮及内皮型一氧化氮合酶活性保存更为完善，平滑肌表型转换及内膜增生显著减少，SVG血管流量显著增加，从而改善SVG衰败率[24]。较传统长切口骨骼化法，no-touch法切口并发症的发生率有所增加，但其随着术者熟练度的增加而降低。值得注意的是，最近有研究[25]表明，使用no-touch法获取SVG的患者冠脉再干预率显著上升。
总的来说，与传统骨骼化法、EVH法相比，no-touch法获取的SVG血管损伤小，内皮、外膜及其滋养血管保存更为完整[26]。Meta分析[27-28]表明，no-touch法较EVH法和传统法能显著降低SVG衰败率，但切口并发症发生率最高。因此，有术者[29]将EVH法与no-touch法结合，以结合两者优势，在维持最佳通畅率的同时，减少切口并发症的发生，以带给患者最佳的临床获益。
2.2.2 SVG与冠脉靶点的吻合方式
SVG常见的吻合方式为单支端侧吻合和序贯吻合（图1a）。理论上，序贯吻合节约大隐静脉材料、减少主动脉操作。但由于多个远端吻合口依赖于同一近端吻合口，若后者闭塞或狭窄，可能会导致大范围的心肌缺血或梗死。早期研究[30-31]显示，序贯吻合使得围术期冠脉再干预率和SVG术后1年衰败率显著升高，但最新研究[32-33]表明序贯吻合能显著降低SVG衰败率，进而降低患者死亡率。序贯吻合的临床获益与其吻合路径无关，但与远端吻合口数目相关，近端吻合口的衰败率随远端吻合口数目的增加而降低[34-35]。
图1
大隐静脉与冠状动脉吻合示意图
有术者提出可借助LITA分泌的内皮保护物质（如一氧化氮等）来改善SVG衰败率，有研究[36]表明动-静脉复合桥的长期通畅率与全动脉桥相似。在Y型桥（SVG近端与LITA进行端-侧吻合，SVG远端与病变冠脉相吻合）中（图1b），其SVG的5年通畅率可达95.7%。但Y型桥需要将SVG吻合于LITA上，这种术式可能会对LITA的血管完整性及其血流造成损伤，从而影响其远期通畅率[37]。Stevens等[38]提出了L型桥（首先SVG与心脏前外侧病变冠脉吻合，接着将SVG端-侧吻合于LAD，最后将LITA吻合至LAD上的SVG）（图1c）。AIM-PONT研究[38]表明，L型桥使得LITA血流流速显著增加，且SVG通畅率并不劣于传统构型。此外，在某些情况下（如左心扩大、LITA中段或远端明显钙化等），LITA难以直接与LAD吻合。因此，有术者[39]提出使用LITA-SVG-LAD的I型桥（SVG近端与LITA末端进行端-端吻合，SVG远端与LAD进行端-侧吻合）（图1d）。就通畅率而言，I型桥与单纯LITA桥无显著差异，而其通畅率高于升主动脉至非LAD冠脉的SVG通畅率（94.1% vs. 83.9%）[40]。
2.2.3 停跳与非停跳CABG
CABG中停跳和不停跳孰优孰劣一直以来是心外科的热门话题。最近的3项大型随机对照试验[41-47]并未发现不停跳CABG具有额外的临床获益，而有研究[46]表明采用不停跳CABG的患者术后1年SVG通畅率显著降低，术后5年全因死亡率显著增加[47]。同时，一项纳入16项随机对照临床实验的Meta分析[48]表明，采用不停跳CABG的患者桥血管闭塞率增加33.0%，其中SVG闭塞率增加40.0%。同时，研究[49-50]表明，不停跳CABG的冠脉再干预率和长期死亡率显著增加。因此，2018年欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南[51]强调只在处理严重主动脉粥样硬化（Ⅰ类推荐）或高风险（ⅡA类推荐）患者时，由经验丰富的外科医生行不停跳CABG。
2.2.4 术中大隐静脉桥血管流量检测
在早期闭塞的SVG中，部分是因为术中技术原因导致。因此，术中发现血流不佳的桥血管，可及时进行纠正，进而减少桥血管早期闭塞及其引起的不良事件。术中瞬时血流测定（transient-time flow measurement，TTFM）通过测量搏动指数和平均桥血管流量来实现术中桥血管的评估，有利于术者判断桥血管是否存在问题。现有研究[52]表明，高搏动指数和低平均桥血管流量与桥血管的衰败存在关联。2018年ESC心肌血运重建指南[51]将术中常规使用TTFM来检测桥血管质量作为ⅡA类推荐，但TTFM各指标的界值尚未达成共识。基于我国CABG人群的研究[53-54]表明，平均桥血管流量＜15.0 mL/min，搏动指数＞3.6的SVG衰败发生率显著增高。
2.3 药物预防
目前各项指南建议CABG术后应积极进行二级预防，以降低主要不良心脑血管事件的发生率，提高生活质量。规范的二级预防措施不仅可以延缓冠脉病变进展，还可降低桥血管闭塞率。在CABG术后的二级预防中，抗栓治疗与降脂治疗已被证明可以显著降低SVG的闭塞率，从而进一步改善患者的预后。
2.3.1 抗栓治疗
急性血栓形成是SVG早期衰败的主要原因之一。因此，规范化的抗血栓药物使用对降低SVG闭塞率至关重要。阿司匹林是一种经典的抗血小板药物，可显著降低SVG闭塞率。此外，与单用阿司匹林相比，双抗治疗，即联合使用阿司匹林和血小板P2Y12受体抑制剂，能更显著地降低SVG闭塞率[55]。就双抗治疗而言，阿司匹林联合替格瑞洛比阿司匹林联合氯吡格雷能更有效地抑制血小板聚集[56]。我国患者因CYP2C19基因多态性引起的氯吡格雷抵抗现象较欧美患者更为常见，理论上可以优先考虑使用阿司匹林联合替格瑞洛治疗[57]。然而，最新的Meta分析[58]表明，阿司匹林联合替格瑞洛会显著提高出血事件发生率。因此，有研究者[59]提出缩短双抗治疗时间以降低出血事件发生率。目前，一项大型多中心随机对照试验（NCT05380063）正在开展，以探讨与术后12个月的双抗治疗相比，术后3个月的双抗治疗是否能显著降低出血事件发生率，且不以SVG衰败率增加为代价。此外，一些研究者曾尝试以单用替格瑞洛来取代单用阿司匹林，但研究[60]表明，两者的SVG通畅率并无显著差异。目前指南[57, 61]推荐使用SVG的CABG术后应尽早开始双抗治疗，以减少血栓相关的SVG衰败，但对具体的双抗治疗方案未作出明确推荐。
抗凝药物（如华法林）同样能减少血栓形成，从而能够降低SVG闭塞率，但单用华法林与单用阿司匹林在降低SVG闭塞率方面并无显著差异[55]。此外，使用华法林还存在许多不便，例如需要定期监测国际标准化比值，同时还需要注意药物、食物相互作用。因此，目前指南[61]不推荐CABG术后单独使用华法林预防SVG闭塞。有研究者[62]提出联合抗血小板药物和抗凝药物的双通道抗栓治疗，以期获得比单用阿司匹林更佳的通畅率。阿司匹林联合华法林的Post-CABG研究[63]和阿司匹林联合新型口服抗凝药的COMPASS-CABG研究[64]，均未显示双通道抗栓治疗能带来SVG通畅率的获益。但研究[65]表明，阿司匹林联合华法林的双通道抗栓治疗需维持国际标准化比值＞1.6时，才可降低桥血管衰败率。
2.3.2 降脂治疗
CABG术后患者均属于动脉粥样硬化性心血管疾病的极高危人群，甚至大部分属于超高危人群。这些患者血脂管理的核心是降低胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。LDL-C升高是SVG内膜增生和粥样硬化斑块形成的高危因素之一。
他汀类药物是一种HMG-COA还原酶抑制剂，能够降低肝细胞内胆固醇合成，从而反馈上调肝细胞表面LDL-C受体，加速循环血液中LDL-C的清除。此外，他汀还能够改善内皮功能，抑制SMC增生，起到抗炎、稳定斑块等作用。研究表明，他汀类药物能够显著延缓冠脉和静脉桥血管粥样硬化进展[63]，且高剂量他汀类药物还能显著降低不良心血管事件风险[66]。当前指南[57, 61]建议所有CABG术后患者均应长期接受中强度或高强度的他汀治疗。
除LDL-C外，研究[67]也表明PCSK9水平与术后1年SVG衰败相关。联合应用他汀类药物和PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）能明显延缓冠脉粥样硬化斑块进展。目前，一项多中心随机对照试验（NCT03900026）正在探讨PCSK9抑制剂联合他汀治疗是否能减少SVG衰败的发生。
低水平的HDL-C和高水平的甘油三脂也是导致SVG粥样硬化进展的危险因素。根据LOCAT研究[68]结果，吉非罗齐的使用可显著提高HDL-C水平并降低甘油三脂水平，进而有效抑制SVG中新生病变的进展。同时，REDUCE-IT研究[69]显示，在他汀治疗中加入高纯度ω-3脂肪酸可以显著降低甘油三脂水平，降低约20.0%心血管死亡率。对于合并高甘油三酯血症的患者，当前指南[57]推荐可以考虑补充高纯度ω-3脂肪酸，以进一步减少不良心血管事件的发生。需要注意的是，吉非贝齐联合他汀类药物会增加肌溶解或急性肾功能衰竭的风险，而高纯度ω-3脂肪酸联合他汀的安全性和有效性有待进一步评价。
2.4 治疗新进展
目前预防SVG衰败的研究主要集中于两个方面，一是减少SVG术中内皮损伤，二是抑制SVG内膜增生。例如，通过基因转染技术或抗增殖药物来抑制SMC的过度增殖，或者采用新型术中存储液来更完整地保存SVG内皮。静脉外支架则通过减少SVG机械性损伤，既减少SVG术中内皮损伤，又减少SVG内膜增生（图2）。
图2
XXXX
2.4.1 基因疗法
许多研究利用基因转染技术来抑制或促进特定基因的表达，以实现对内膜增生的抑制或内皮功能的改善。近年来，人们对microRNA的认识越来越深入，其参与转录后基因的表达调控。动物实验[70-71]表明，microRNA-423、microRNA-145的表达上调可促进内皮细胞增殖而抑制SMC的增殖、迁移和表型转换，从而显著减少静脉桥的内膜增生；而microRNA-21的表达上调则促使成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，从而促进内膜增生的形成[72]。此外，APOA1基因过表达可以显著减少静脉桥血管中的脂质聚集，有望延缓静脉桥粥样硬化病变进展[73]。
2.4.2 药物治疗
SMC过度增殖会导致SVG狭窄甚至闭塞，因此抑制SMC的过度增殖是有效预防SVG衰败的治疗靶点之一。许多抑制SMC增殖的药物已在动物模型中显示出具有抑制静脉桥血管内膜增生的作用，如作用于p38 MAPK-MK2通路的己酮可可碱和MK2肽类抑制剂、作用于Rb-E2F通路的全反式视黄酸[74-76]。此外，亦有研究通过进一步优化降脂或抗栓治疗来减少静脉桥血管衰败。在动物研究[77]中，胆固醇酯转移蛋白抑制剂可以增加HDL-C浓度，抑制内皮炎症、改善内皮功能、减少SMC增殖，从而抑制静脉桥血管内膜增生；使用新型纳米输送装置的替罗非班亦可显著改善桥血管通畅率[78]。
2.4.3 大隐静脉存储液
SVG获取后常需短暂体外储存以待吻合至冠脉。在此期间，SVG会受缺血性损伤，吻合后还会进一步受再灌注损伤。因此，如何减轻SVG的缺血-再灌注损伤以改善SVG通畅率成为一个新的治疗方向。目前术中常使用肝素化生理盐水或全血储存SVG，但生理盐水或全血并不具有良好的生物相容性。正常人动脉血液的酸碱度（pH值）为7.4～7.5，而生理盐水的pH值为7.0，且缺乏营养物质。此外，体外全血中的中性粒细胞因空气暴露而被激活，进一步导致组织损伤。研究[79]表明，与肝素化生理盐水或全血相比，平衡盐溶液显著降低术后1年SVG衰败率，降低术后5年死亡、心肌梗死及再次冠脉血运重建的复合事件发生率。尽管平衡盐溶液具有良好的生物相容性，但其缺少抗缺血-再灌注损伤的作用。因此，含有谷胱甘肽、L-抗坏血酸和L-精氨酸的平衡盐溶液（DuraGraft液）被用以减少SVG缺血-再灌注损伤。与生理盐水、全血和平衡盐溶液相比，存储于DuraGraft液的SVG具有更高的内皮活性，更低氧化应激水平，更少的细胞凋亡，更良好的舒张功能及更少的痉挛[80-83]。临床研究[84-85]表明，术中将SVG暂存于DuraGraft液可显著降低非致死性心肌梗死和再次冠脉血运重建的风险，且能更有效地延缓SVG的内膜增生。一项欧洲多中心注册研究（NCT02922088）拟前瞻性评估DuraGraft液的临床获益。
2.4.4 静脉外支架
静脉外支架的概念在上世纪60年代被提出。静脉外支架可以减少SVG与吻合动脉之间的直径差异，增强剪切应力并减弱周向拉伸力。临床研究[86]已表明，VEST静脉外支架可显著减少SVG的内膜增生，并增加SVG管腔的均匀度。但VEST为合金支架，存在异物相关的感染风险，因此，可降解外支架被认为更具有临床应用前景。目前，在动物模型中，可降解外支架能显著抑制SMC细胞增殖，抑制静脉桥血管的内膜增生[87-89]。此外，将抑制SMC增生的药物与可降解外支架相结合能更有效地抑制静脉桥血管内膜增生[89]。Zhang等[90]将可降解外支架与药物相结合，通过使用不同降解性的材料使药物释放速率不同，从而能更有效地针对静脉桥衰败的三阶段，结果表明该支架不仅更为有效地保存内皮细胞，还能抑制SMC增殖及表型转换，从而显著减少内膜增生。
2.4.5 其他
因为术中静脉外支架的使用增加了手术难度，有研究者[91]对静脉外膜进行光化学组织钝化或乙二醛浸润，使外膜中胶原纤维交联，以获得类似于静脉外支架的作用，从而使得静脉硬度增加、顺应性降低。动物实验[92-93]表明，静脉外膜中胶原纤维交联可以显著抑制静脉桥的内膜增生。
有术者[94]认为SVG中的静脉瓣会使得舒张期血流减缓乃至相对停滞，使得SVG衰败率增加。研究[94-95]表明，静脉瓣切除使得SVG流量显著增加，术后1年通畅率约为97.1%，术后3年通畅率约为96.1%。此外，有术者[96]认为吻合于后降支的SVG高闭塞率是因为远端吻合口受膈肌挤压所致。研究[97]表明，增强后降支远段吻合口稳定性可以显著降低SVG闭塞率。
3 总结与展望
SVG衰败是一个多因素、多阶段的过程，需要从多方面进行预防。其中最为关键的是手术因素，包括SVG获取方式、吻合口以及吻合方式的选择等。此外，抗栓药物与降脂药物的使用也至关重要。此外，基因疗法、药物治疗、术中存储液及静脉外支架都有望进一步降低SVG衰败发生率，从而改善CABG术后患者的预后。
利益冲突：无。
作者贡献：何廖铭负责论文设计、文献查阅和论文初稿撰写；希尔艾力·铁木尔尼亚孜负责文献查阅分析和论文初稿撰写；宋仰午负责论文审阅与修改；凤玮负责论文设计，定稿。
上世纪60年代，大隐静脉（saphenous vein graft，SVG）作为桥血管首次在冠状动脉（冠脉）旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）中使用。近年来，多支动脉桥CABG或全动脉化CABG受到越来越广泛的关注。研究[1]表明，多支动脉桥CABG或全动脉CABG能显著降低心肌梗死、冠脉再干预及死亡率，为患者带来更佳的临床预后。但多支动脉桥CABG或全动脉CABG有其自身局限性，限制其临床应用，如双侧胸廓内动脉的使用会导致胸骨并发症显著增加；桡动脉对病变冠脉狭窄程度要求高。我国目前多支动脉桥CABG的使用率仅6.3%[2]，因此SVG仍将是未来CABG中最常用的桥血管。然而，SVG极易发生衰败，术后1个月的衰败率约为6.0%，术后1年约为13.0%，术后10年的衰败率达60.0%[3]。出现SVG衰败的患者，其心肌梗死、冠脉再干预及死亡率显著增加[4]。因此，如何降低SVG衰败率、改善CABG术后患者预后，成为目前亟待解决的临床问题。本文对SVG衰败的机制及预防相关研究进行综述，为临床诊疗和后续研究提供一定参考。
1 大隐静脉衰败的机制
SVG衰败大致可分为3个阶段，第一阶段（早期）：术后1个月内的急性血栓形成；第二阶段（中期）：术后1个月至1年的内膜增生；第三阶段（晚期）：术后1年后的粥样硬化病变[5]。
在CABG术中，SVG常受缺血-再灌注损伤与机械性损伤，导致内皮损伤与平滑肌细胞表型的改变。当内皮损伤时，细胞外基质和组织因子暴露，激活凝血瀑布；前列环素和一氧化氮的合成减少，导致微血管收缩和血流淤滞，进一步促进纤维蛋白原聚集，血小板和白细胞黏附于管腔，最终急性血栓形成。术中粗暴获取的SVG常因广泛的内皮损伤而发生早期衰败。当SVG吻合冠脉直径过小时，由于SVG流量不足，血小板和白细胞黏附增加，进而促使SVG发生早期衰败[6]。此外，高凝状态（例如D-二聚体升高）和血小板活性增强也会增加SVG衰败风险[7-8]。平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）表型由静止的收缩型转变为去分化的增殖型或合成型，从而分泌金属蛋白酶，改变细胞外基质成分并迁移至内膜，导致SVG内膜增生。此外，炎症反应是促进内膜增生的重要因素，尤其是巨噬细胞在其中扮演重要角色。它们通过细胞因子的表达和释放，加速炎症反应，从而促进内膜增生。淋巴细胞与单核细胞比例降低的患者，其SVG衰败风险增加[7]。增生的内膜是SVG粥样硬化病变的基础。与冠脉粥样硬化病变相比，SVG的粥样硬化病变进展迅速且弥漫，极易发生破裂。其可能的原因之一是增殖型或合成型SMC与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，破坏胶原纤维，导致斑块的纤维帽变薄[9]。除了常见的粥样硬化危险因素（如高血压、高脂血症、糖尿病等），心功能不全和肾功能不全同样会促使SVG衰败[10-12]。因此，保护内皮细胞、抑制平滑肌表型转换以及控制粥样硬化危险因素，是预防SVG衰败的核心。
2 大隐静脉衰败的预防
2.1 吻合口的选择
吻合口的选择对SVG通畅率有重要影响。一般而言，冠脉与SVG之间的直径差异越小，桥通畅性也就越好[13]。因此，吻合口应当尽量靠近冠脉近端，冠脉直径越大，SVG通畅率越好。
回顾性研究[14]表明，冠脉血流储备分数与SVG闭塞率相关，若吻合冠脉血流储备分数正常，则SVG衰败率增加。但随后进行的FARGO和GRAFFITT研究[15-16]表明，与传统造影指导相比，血流储备分数指导下的CABG未能降低SVG衰败率。这个可能是因为SVG缺乏丰富的平滑肌层，因此相较于桡动脉，竞争血流对SVG的影响较小。
2.2 手术操作过程中的预防
2.2.1 SVG的获取
目前，SVG最常用的获取方法为长切口骨骼化法。该法操作简单，但获取的SVG极易发生痉挛。此外，由于手术切口大，患者术后疼痛明显，伤口感染、血肿、感觉障碍等切口并发症发生率高，且切口恢复时间也长。
间断小切口骨骼化法和内窥镜法（endoscopic vein harvesting，EVH）可以缩小手术切口，降低切口并发症风险。间断小切口骨骼化法采用分段式皮肤切口的方式，通过皮下隧道获取SVG。这种方法的缺点是在结扎侧支过程中会造成SVG的过度牵拉，进而损伤内皮层，减弱SVG内皮依赖性舒张功能。如使用导光拉钩辅助，可在一定程度上减少血管牵拉，减轻对内皮结构与功能的损伤。
EVH法切口更小，更大程度上减少了切口并发症的发生。早期研究[17-18]表明，相较于传统长切口骨骼化法，EVH法会显著增加SVG术后闭塞率，并增加患者再次冠脉血运重建率甚至死亡率。但最新的临床试验[19]及Meta分析[20]表明两种获取方式在SVG通畅率、再次冠脉血运重建率及死亡率等方面并无显著差异。有学者[21]认为，各研究中操作者的经验差异导致结果间的矛盾，不熟练的EVH操作会增加SVG的闭塞率。因此，由经验丰富的术者实施EVH可能使患者获益更为显著。
SVG的另一种获取方式是“no-touch”法。该法保留SVG的外膜以及周围的脂肪和结缔组织。研究[22]表明，no-touch法获取的SVG较传统法术后1年的闭塞率显著降低，术后16年的长期通畅率可达82.7%。对于老龄合并众多伴随疾病的患者，吻合LAD的no-touch法获取的SVG中期通畅率为95.6%，与左胸廓内动脉（left internal thoracic artery，LITA）相当。一项自身随机对照试验[23]表明，no-touch获取的SVG较桡动脉的吻合口闭塞率显著下降。此外，使用no-touch法获取SVG的患者再发心绞痛明显减少，心功能也显著改善。No-touch法获益来源于其保留了血管外脂肪和结缔组织，减少SVG痉挛，避免其被扩张；保留外膜中的滋养血管，减轻SVG的缺血性损伤。此外，血管外脂肪和结缔组织可作为生物性血管外支架，减轻动脉血流的机械性损伤；还可作为血管活性物质来源，减轻SVG痉挛，扩张外膜中滋养血管，减轻SVG缺血性损伤。因此，与传统法相比，no-touch法获取的SVG内皮及内皮型一氧化氮合酶活性保存更为完善，平滑肌表型转换及内膜增生显著减少，SVG血管流量显著增加，从而改善SVG衰败率[24]。较传统长切口骨骼化法，no-touch法切口并发症的发生率有所增加，但其随着术者熟练度的增加而降低。值得注意的是，最近有研究[25]表明，使用no-touch法获取SVG的患者冠脉再干预率显著上升。
总的来说，与传统骨骼化法、EVH法相比，no-touch法获取的SVG血管损伤小，内皮、外膜及其滋养血管保存更为完整[26]。Meta分析[27-28]表明，no-touch法较EVH法和传统法能显著降低SVG衰败率，但切口并发症发生率最高。因此，有术者[29]将EVH法与no-touch法结合，以结合两者优势，在维持最佳通畅率的同时，减少切口并发症的发生，以带给患者最佳的临床获益。
2.2.2 SVG与冠脉靶点的吻合方式
SVG常见的吻合方式为单支端侧吻合和序贯吻合（图1a）。理论上，序贯吻合节约大隐静脉材料、减少主动脉操作。但由于多个远端吻合口依赖于同一近端吻合口，若后者闭塞或狭窄，可能会导致大范围的心肌缺血或梗死。早期研究[30-31]显示，序贯吻合使得围术期冠脉再干预率和SVG术后1年衰败率显著升高，但最新研究[32-33]表明序贯吻合能显著降低SVG衰败率，进而降低患者死亡率。序贯吻合的临床获益与其吻合路径无关，但与远端吻合口数目相关，近端吻合口的衰败率随远端吻合口数目的增加而降低[34-35]。
图1
大隐静脉与冠状动脉吻合示意图
有术者提出可借助LITA分泌的内皮保护物质（如一氧化氮等）来改善SVG衰败率，有研究[36]表明动-静脉复合桥的长期通畅率与全动脉桥相似。在Y型桥（SVG近端与LITA进行端-侧吻合，SVG远端与病变冠脉相吻合）中（图1b），其SVG的5年通畅率可达95.7%。但Y型桥需要将SVG吻合于LITA上，这种术式可能会对LITA的血管完整性及其血流造成损伤，从而影响其远期通畅率[37]。Stevens等[38]提出了L型桥（首先SVG与心脏前外侧病变冠脉吻合，接着将SVG端-侧吻合于LAD，最后将LITA吻合至LAD上的SVG）（图1c）。AIM-PONT研究[38]表明，L型桥使得LITA血流流速显著增加，且SVG通畅率并不劣于传统构型。此外，在某些情况下（如左心扩大、LITA中段或远端明显钙化等），LITA难以直接与LAD吻合。因此，有术者[39]提出使用LITA-SVG-LAD的I型桥（SVG近端与LITA末端进行端-端吻合，SVG远端与LAD进行端-侧吻合）（图1d）。就通畅率而言，I型桥与单纯LITA桥无显著差异，而其通畅率高于升主动脉至非LAD冠脉的SVG通畅率（94.1% vs. 83.9%）[40]。
2.2.3 停跳与非停跳CABG
CABG中停跳和不停跳孰优孰劣一直以来是心外科的热门话题。最近的3项大型随机对照试验[41-47]并未发现不停跳CABG具有额外的临床获益，而有研究[46]表明采用不停跳CABG的患者术后1年SVG通畅率显著降低，术后5年全因死亡率显著增加[47]。同时，一项纳入16项随机对照临床实验的Meta分析[48]表明，采用不停跳CABG的患者桥血管闭塞率增加33.0%，其中SVG闭塞率增加40.0%。同时，研究[49-50]表明，不停跳CABG的冠脉再干预率和长期死亡率显著增加。因此，2018年欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南[51]强调只在处理严重主动脉粥样硬化（Ⅰ类推荐）或高风险（ⅡA类推荐）患者时，由经验丰富的外科医生行不停跳CABG。
2.2.4 术中大隐静脉桥血管流量检测
在早期闭塞的SVG中，部分是因为术中技术原因导致。因此，术中发现血流不佳的桥血管，可及时进行纠正，进而减少桥血管早期闭塞及其引起的不良事件。术中瞬时血流测定（transient-time flow measurement，TTFM）通过测量搏动指数和平均桥血管流量来实现术中桥血管的评估，有利于术者判断桥血管是否存在问题。现有研究[52]表明，高搏动指数和低平均桥血管流量与桥血管的衰败存在关联。2018年ESC心肌血运重建指南[51]将术中常规使用TTFM来检测桥血管质量作为ⅡA类推荐，但TTFM各指标的界值尚未达成共识。基于我国CABG人群的研究[53-54]表明，平均桥血管流量＜15.0 mL/min，搏动指数＞3.6的SVG衰败发生率显著增高。
2.3 药物预防
目前各项指南建议CABG术后应积极进行二级预防，以降低主要不良心脑血管事件的发生率，提高生活质量。规范的二级预防措施不仅可以延缓冠脉病变进展，还可降低桥血管闭塞率。在CABG术后的二级预防中，抗栓治疗与降脂治疗已被证明可以显著降低SVG的闭塞率，从而进一步改善患者的预后。
2.3.1 抗栓治疗
急性血栓形成是SVG早期衰败的主要原因之一。因此，规范化的抗血栓药物使用对降低SVG闭塞率至关重要。阿司匹林是一种经典的抗血小板药物，可显著降低SVG闭塞率。此外，与单用阿司匹林相比，双抗治疗，即联合使用阿司匹林和血小板P2Y12受体抑制剂，能更显著地降低SVG闭塞率[55]。就双抗治疗而言，阿司匹林联合替格瑞洛比阿司匹林联合氯吡格雷能更有效地抑制血小板聚集[56]。我国患者因CYP2C19基因多态性引起的氯吡格雷抵抗现象较欧美患者更为常见，理论上可以优先考虑使用阿司匹林联合替格瑞洛治疗[57]。然而，最新的Meta分析[58]表明，阿司匹林联合替格瑞洛会显著提高出血事件发生率。因此，有研究者[59]提出缩短双抗治疗时间以降低出血事件发生率。目前，一项大型多中心随机对照试验（NCT05380063）正在开展，以探讨与术后12个月的双抗治疗相比，术后3个月的双抗治疗是否能显著降低出血事件发生率，且不以SVG衰败率增加为代价。此外，一些研究者曾尝试以单用替格瑞洛来取代单用阿司匹林，但研究[60]表明，两者的SVG通畅率并无显著差异。目前指南[57, 61]推荐使用SVG的CABG术后应尽早开始双抗治疗，以减少血栓相关的SVG衰败，但对具体的双抗治疗方案未作出明确推荐。
抗凝药物（如华法林）同样能减少血栓形成，从而能够降低SVG闭塞率，但单用华法林与单用阿司匹林在降低SVG闭塞率方面并无显著差异[55]。此外，使用华法林还存在许多不便，例如需要定期监测国际标准化比值，同时还需要注意药物、食物相互作用。因此，目前指南[61]不推荐CABG术后单独使用华法林预防SVG闭塞。有研究者[62]提出联合抗血小板药物和抗凝药物的双通道抗栓治疗，以期获得比单用阿司匹林更佳的通畅率。阿司匹林联合华法林的Post-CABG研究[63]和阿司匹林联合新型口服抗凝药的COMPASS-CABG研究[64]，均未显示双通道抗栓治疗能带来SVG通畅率的获益。但研究[65]表明，阿司匹林联合华法林的双通道抗栓治疗需维持国际标准化比值＞1.6时，才可降低桥血管衰败率。
2.3.2 降脂治疗
CABG术后患者均属于动脉粥样硬化性心血管疾病的极高危人群，甚至大部分属于超高危人群。这些患者血脂管理的核心是降低胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。LDL-C升高是SVG内膜增生和粥样硬化斑块形成的高危因素之一。
他汀类药物是一种HMG-COA还原酶抑制剂，能够降低肝细胞内胆固醇合成，从而反馈上调肝细胞表面LDL-C受体，加速循环血液中LDL-C的清除。此外，他汀还能够改善内皮功能，抑制SMC增生，起到抗炎、稳定斑块等作用。研究表明，他汀类药物能够显著延缓冠脉和静脉桥血管粥样硬化进展[63]，且高剂量他汀类药物还能显著降低不良心血管事件风险[66]。当前指南[57, 61]建议所有CABG术后患者均应长期接受中强度或高强度的他汀治疗。
除LDL-C外，研究[67]也表明PCSK9水平与术后1年SVG衰败相关。联合应用他汀类药物和PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）能明显延缓冠脉粥样硬化斑块进展。目前，一项多中心随机对照试验（NCT03900026）正在探讨PCSK9抑制剂联合他汀治疗是否能减少SVG衰败的发生。
低水平的HDL-C和高水平的甘油三脂也是导致SVG粥样硬化进展的危险因素。根据LOCAT研究[68]结果，吉非罗齐的使用可显著提高HDL-C水平并降低甘油三脂水平，进而有效抑制SVG中新生病变的进展。同时，REDUCE-IT研究[69]显示，在他汀治疗中加入高纯度ω-3脂肪酸可以显著降低甘油三脂水平，降低约20.0%心血管死亡率。对于合并高甘油三酯血症的患者，当前指南[57]推荐可以考虑补充高纯度ω-3脂肪酸，以进一步减少不良心血管事件的发生。需要注意的是，吉非贝齐联合他汀类药物会增加肌溶解或急性肾功能衰竭的风险，而高纯度ω-3脂肪酸联合他汀的安全性和有效性有待进一步评价。
2.4 治疗新进展
目前预防SVG衰败的研究主要集中于两个方面，一是减少SVG术中内皮损伤，二是抑制SVG内膜增生。例如，通过基因转染技术或抗增殖药物来抑制SMC的过度增殖，或者采用新型术中存储液来更完整地保存SVG内皮。静脉外支架则通过减少SVG机械性损伤，既减少SVG术中内皮损伤，又减少SVG内膜增生（图2）。
图2
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2.4.1 基因疗法
许多研究利用基因转染技术来抑制或促进特定基因的表达，以实现对内膜增生的抑制或内皮功能的改善。近年来，人们对microRNA的认识越来越深入，其参与转录后基因的表达调控。动物实验[70-71]表明，microRNA-423、microRNA-145的表达上调可促进内皮细胞增殖而抑制SMC的增殖、迁移和表型转换，从而显著减少静脉桥的内膜增生；而microRNA-21的表达上调则促使成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，从而促进内膜增生的形成[72]。此外，APOA1基因过表达可以显著减少静脉桥血管中的脂质聚集，有望延缓静脉桥粥样硬化病变进展[73]。
2.4.2 药物治疗
SMC过度增殖会导致SVG狭窄甚至闭塞，因此抑制SMC的过度增殖是有效预防SVG衰败的治疗靶点之一。许多抑制SMC增殖的药物已在动物模型中显示出具有抑制静脉桥血管内膜增生的作用，如作用于p38 MAPK-MK2通路的己酮可可碱和MK2肽类抑制剂、作用于Rb-E2F通路的全反式视黄酸[74-76]。此外，亦有研究通过进一步优化降脂或抗栓治疗来减少静脉桥血管衰败。在动物研究[77]中，胆固醇酯转移蛋白抑制剂可以增加HDL-C浓度，抑制内皮炎症、改善内皮功能、减少SMC增殖，从而抑制静脉桥血管内膜增生；使用新型纳米输送装置的替罗非班亦可显著改善桥血管通畅率[78]。
2.4.3 大隐静脉存储液
SVG获取后常需短暂体外储存以待吻合至冠脉。在此期间，SVG会受缺血性损伤，吻合后还会进一步受再灌注损伤。因此，如何减轻SVG的缺血-再灌注损伤以改善SVG通畅率成为一个新的治疗方向。目前术中常使用肝素化生理盐水或全血储存SVG，但生理盐水或全血并不具有良好的生物相容性。正常人动脉血液的酸碱度（pH值）为7.4～7.5，而生理盐水的pH值为7.0，且缺乏营养物质。此外，体外全血中的中性粒细胞因空气暴露而被激活，进一步导致组织损伤。研究[79]表明，与肝素化生理盐水或全血相比，平衡盐溶液显著降低术后1年SVG衰败率，降低术后5年死亡、心肌梗死及再次冠脉血运重建的复合事件发生率。尽管平衡盐溶液具有良好的生物相容性，但其缺少抗缺血-再灌注损伤的作用。因此，含有谷胱甘肽、L-抗坏血酸和L-精氨酸的平衡盐溶液（DuraGraft液）被用以减少SVG缺血-再灌注损伤。与生理盐水、全血和平衡盐溶液相比，存储于DuraGraft液的SVG具有更高的内皮活性，更低氧化应激水平，更少的细胞凋亡，更良好的舒张功能及更少的痉挛[80-83]。临床研究[84-85]表明，术中将SVG暂存于DuraGraft液可显著降低非致死性心肌梗死和再次冠脉血运重建的风险，且能更有效地延缓SVG的内膜增生。一项欧洲多中心注册研究（NCT02922088）拟前瞻性评估DuraGraft液的临床获益。
2.4.4 静脉外支架
静脉外支架的概念在上世纪60年代被提出。静脉外支架可以减少SVG与吻合动脉之间的直径差异，增强剪切应力并减弱周向拉伸力。临床研究[86]已表明，VEST静脉外支架可显著减少SVG的内膜增生，并增加SVG管腔的均匀度。但VEST为合金支架，存在异物相关的感染风险，因此，可降解外支架被认为更具有临床应用前景。目前，在动物模型中，可降解外支架能显著抑制SMC细胞增殖，抑制静脉桥血管的内膜增生[87-89]。此外，将抑制SMC增生的药物与可降解外支架相结合能更有效地抑制静脉桥血管内膜增生[89]。Zhang等[90]将可降解外支架与药物相结合，通过使用不同降解性的材料使药物释放速率不同，从而能更有效地针对静脉桥衰败的三阶段，结果表明该支架不仅更为有效地保存内皮细胞，还能抑制SMC增殖及表型转换，从而显著减少内膜增生。
2.4.5 其他
因为术中静脉外支架的使用增加了手术难度，有研究者[91]对静脉外膜进行光化学组织钝化或乙二醛浸润，使外膜中胶原纤维交联，以获得类似于静脉外支架的作用，从而使得静脉硬度增加、顺应性降低。动物实验[92-93]表明，静脉外膜中胶原纤维交联可以显著抑制静脉桥的内膜增生。
有术者[94]认为SVG中的静脉瓣会使得舒张期血流减缓乃至相对停滞，使得SVG衰败率增加。研究[94-95]表明，静脉瓣切除使得SVG流量显著增加，术后1年通畅率约为97.1%，术后3年通畅率约为96.1%。此外，有术者[96]认为吻合于后降支的SVG高闭塞率是因为远端吻合口受膈肌挤压所致。研究[97]表明，增强后降支远段吻合口稳定性可以显著降低SVG闭塞率。
3 总结与展望
SVG衰败是一个多因素、多阶段的过程，需要从多方面进行预防。其中最为关键的是手术因素，包括SVG获取方式、吻合口以及吻合方式的选择等。此外，抗栓药物与降脂药物的使用也至关重要。此外，基因疗法、药物治疗、术中存储液及静脉外支架都有望进一步降低SVG衰败发生率，从而改善CABG术后患者的预后。
利益冲突：无。
作者贡献：何廖铭负责论文设计、文献查阅和论文初稿撰写；希尔艾力·铁木尔尼亚孜负责文献查阅分析和论文初稿撰写；宋仰午负责论文审阅与修改；凤玮负责论文设计，定稿。
