引用本文： 阙昌浩, 王亚平, 叶智博, 李可勇, 金大成, 苟云久, 汪诚风. 胸腺瘤切除术后辅助放疗疗效的系统评价与Meta分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(10): 1522-1530. doi: 10.7507/1007-4848.202312027 复制
胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的肿瘤，是前纵隔最常见的肿瘤[1]。胸腺瘤较为罕见，其发病率约为2/100万～4/100万，主要发病年龄在40～70岁，且男女之间无明显差异[2]。完全手术切除肿瘤仍然是治疗胸腺瘤的主要方法。化疗则通常在手术前作为诱导给药，或在肿瘤不可切除时作为一种治疗手段[3]。放疗在胸腺瘤患者中的作用显著，然而术后放疗（postoperative radiation therapy，PORT）是否能够改善胸腺瘤术后患者的生存率，至今缺乏大型临床随机试验来证实，业内对此的讨论也十分激烈。由于纵隔解剖学复杂等因素，经过手术治疗的胸腺瘤患者局部复发虽然罕见，但往往无法治愈，PORT可以改善肿瘤术后的局部情况[4]。近年来，已有相关研究[5-6]讨论PORT对术后胸腺瘤患者是否有正向作用，然而，这些研究多为样本量较小的单中心回顾性研究，且结论不一，对于不同分期的胸腺瘤患者辅助PORT是否在总生存（overall survival，OS）、疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）及无病生存（disease-free survival，DFS）方面起到积极作用仍存在争议。本研究纳入了最新文献，对各个Masaoka分期的胸腺瘤患者PORT的疗效进行Meta分析，以期为临床实践提供证据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）纳入研究类型：回顾性研究、前瞻性研究或随机对照试验；（2）研究对象：诊断为胸腺瘤且已行胸腺瘤切除术或胸腺瘤切除术+PORT的患者；（3）干预措施：试验组采用胸腺瘤切除术+PORT，对照组采用胸腺瘤切除术；（4）结局指标：至少包含1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率中的1项。
1.1.2 排除标准
（1）病例报告、综述或Meta分析等；（2）中英文以外的文献；（3）干预措施包括术前化疗及术前放疗；（4）文献质量评分<7分的文献；（5）不能提取有用数据或不能获取原文；（6）重复发表的文献；（7）研究对象为二次手术后放疗患者。
1.2 文献检索方法
采用主题词加自由词相结合的检索方式，计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、万方、维普、中国知网数据库，搜索建库至 2024年1月公开发表的比较胸腺瘤切除术和胸腺瘤切除术+PORT治疗胸腺瘤的疗效及有效性的相关文献。英文主要检索词：thymoma、thymomas、carcinoma、thymic、carcinomas、thymic、postoperative radiotherapy、radiation treatment、targeted radiotherapy。中文主要检索词：胸腺瘤、胸腺上皮肿瘤、手术切除、术后放疗、放射疗法、疗效。以PubMed为例，具体检索策略如下：(("thymoma"[Mesh]) OR (thymomas) OR (carcinoma, thymic) OR (carcinomas, thymic) OR (thymic carcinomas) OR (thymic carcinoma)) AND (("radiotherapy, adjuvant"[Mesh]) OR (postoperative radiotherapy) OR (radiotherapy) OR (radiation treatment) OR (targeted radiotherapy))。
1.3 文献筛查与资料提取
由两名胸外科医师独立进行文献筛选、数据提取及交叉核对，若出现不同意见，则邀请第3位胸外科医师参与讨论并决策。文献的基本信息提取项目：第一作者、研究设计类型、国家、年份、随访时间、肿瘤大小；不同干预措施的患者数量、男女比例、是否合并重症肌无力、Masaoka分期。结局指标：1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率。
1.4 纳入研究的质量评价
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入的研究进行质量评价，由两名胸外科医师独立完成文献质量评价，若出现不同意见，则邀请第3位胸外科医师参与讨论并决策。
1.5 统计学分析
采用 Cochrane 协作网支持的 Review Manager 5.4 软件对纳入的文献数据进行 Meta 分析。所需分析的效应指标均为二分类资料，分别计算各项指标的OR及95%CI。进行异质性检验，若I2＜50%且P＞0.1，认为文献之间的异质性不显著，可采用固定效应模型进行分析。若I2≥50%或P≤0.1，则认为文献之间的异质性显著，采用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析检验结果的稳定性，根据漏斗图判断发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
以研究前制定的检索策略为参考，共得到651篇文献，排除重复文献后，得到464篇文献，阅读题目和摘要排除部分文献后，得到104篇文献，再以研究前制定的纳入和排除标准通读全文，最后共23篇文献[5-27]纳入分析，均为回顾性研究。文献检索流程见图1。
图1
文献纳入流程及结果
*：PubMed（
2.2 纳入文献的质量评价
纳入回顾性研究的 NOS 评分均≥7分，判定为高质量文献；纳入文献的基本信息见表1。
表1
纳入文献的基本信息［例/x±s/M（范围）］
2.3 Meta分析结果
2.3.1 1年OS率
纳入20篇文献[5-6,8,10-18,20-27]，共
表2
结局指标的Meta分析结果
2.3.2 3年OS率
纳入20篇文献[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.3 5年OS率
纳入20篇文献[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.4 10年OS率
纳入17篇文献[5-6,8,10-11,13-16,18,20,22-27]，共
2.3.5 1年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.6 3年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.7 5年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.8 10年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.9 1年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.10 3年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.11 5年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.12 10年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.4 亚组分析
为保证亚组分析时各组的偏倚最小，仅把可以提取Masaoka不同分期OS的文献[6,10-12,17-18,20-21,23,27]进行亚组分析。对于Ⅰ、Ⅱ期患者，手术+PORT组的1、3、5年OS率均高于手术组（P＜0.05），但10年OS率两组差异无统计学意义（P=0.890）。对于Ⅲ、Ⅳ期患者，手术+PORT组的1、3、5、10年OS率均高于手术组（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ期患者与Ⅲ、Ⅳ期患者纵向比较，对于1年OS率，PORT的作用在Ⅰ、Ⅱ期患者中更加突出，对于3、5、10年OS率，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者中更加突出；见表3。
表3
Masaoka不同分期患者的OS亚组分析结果
2.5 敏感性分析
我们逐一排除文献后对所剩文献的数据进行合并分析，结果均未出现较大差别，说明本Meta分析结论可靠。
2.6 发表偏倚
我们利用 Cochrane 协作网支持的 Review Manager 5.4 软件中的漏斗图对纳入的各项指标进行发表偏倚分析，以5年OS率和5年DSS率为例，各指标纳入文献在漏斗图两侧均匀分布，说明本Meta分析的发表偏倚较小；见图2。
图2
发表偏倚分析
a：所有患者5年OS率的漏斗图；b：所有患者5年DSS率的漏斗图
3 讨论
胸腺瘤是一种相对罕见的胸腔实体瘤。所有胸腺瘤亚型都被认为具有恶性潜力。即使是 A 型胸腺瘤患者也可能发生远处转移，完全切除的早期胸腺瘤仍可能复发。同时，胸腺瘤是一种相对惰性的肿瘤。患者在疾病进展或复发后仍可能存活相当长的时间，因此开展大规模前瞻性随机研究以获得高质量证据和指导临床实践极为困难。胸腺瘤的诊断和治疗仍存在争议，以经验性诊断和治疗为主。目前的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也主要基于专家意见[28]。
此前有研究[29]对是否术后放疗的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者的OS进行了比较，得出PORT有益于Ⅱ/Ⅲ期完全切除胸腺瘤病例的OS，但无法改善DFS这一结论，但其只纳入了5项研究，共计
本研究共纳入23篇高质量英文文献，均为回顾性研究，共
手术+PORT组在1、3、5、10年OS率上均优于手术组，这与此前的两篇Meta分析[29,31]得出的结果一致。OS被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，OS是首选终点。临床中常常会用到5年OS率，即某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。80%的复发转移常发生在根治术后3年内，10%左右发生在 5 年内，因此，1、3、5、10年OS率均有其相关的临床价值。在10年OS率的分析中，文献间异质性较大（I2=62%），我们逐一排除文献后对所剩文献的数据进行合并分析，异质性仍较大（I2>50%），未能找到异质性来源。我们认为可能的原因为10年OS率的随访时间相对较长，文献收集的数据可靠性相对较低，并且由于患者的个体差异性，无法排除患者的合并症和既往恶性肿瘤病史对10年OS率的影响。结合目前的结果来看，胸腺瘤患者PORT对OS确有正面作用，但我们纳入的文献均为回顾性研究，缺乏多中心前瞻性试验的有力论证，需要更多的随机对照试验来验证。
手术+PORT组在1、5年DFS率上均优于手术组，但两组3、10年DFS率差异无统计学意义，我们认为可能的原因有以下3点：一是样本量不足，相比于患者的OS数据，可纳入研究的患者DFS数据相对少，可能未能充分体现出两组之间的差异；二是本研究纳入的对象中包括了所有Masaoka分期患者，在进行患者DFS分析时，由于数据量的不足，未能将DFS进行亚组分析，而将所有分期患者共同纳入进行分析，影响了结果的稳定性；三是手术和放疗的效果可能随着时间的推移发生变化，由于胸腺瘤的临床病程缓慢，因此确认治疗效果需要很长时间，更长时间的观察也许能对DFS的差异显现带来帮助。在10年DFS率的分析中，文献间异质性较大（I2=64%），逐一排除文献后对所剩文献的数据进行合并分析后，异质性仍较大（I2>50%），未能找到异质性来源。有研究[24]认为，胸腺瘤患者术后切缘是否阳性是影响患者DFS的关键因素之一，而本研究并未着重考虑这一因素，得出的结果无法排除患者切缘阴性或阳性这一混杂因子的影响，这可能是异质性较大的原因之一。仅从我们得出的结论来看，PORT对胸腺瘤术后患者DFS具有正向作用，这与多篇研究[7-8,10,16,18]的结论一致。
手术+PORT组在3、5、10年DSS率上均优于手术组，1年DSS率两组差异无统计学意义。DSS的判定指标为特定疾病导致的死亡，本研究中特指胸腺瘤复发或转移所致死亡引起的DSS率降低，DSS重点在于死亡的原因是否是由特定疾病导致。如果不是特定疾病导致则不计入结局指标。DSS能够针对性地反映临床获益，但其判定标准存在一定差异。虽然在1年DSS率中，PORT未能展现出明显的优势，这是由于胸腺瘤的临床病程缓慢，且患者的平均生存期较长，无论是否接受临床干预，胸腺瘤导致的1年内死亡病例均十分罕见。PORT对于胸腺瘤患者DSS带来的影响，应注重远期疗效。我们认为，PORT对于胸腺瘤患者的DSS有一定帮助，特别是远期疗效，带来的正向收益是显著的；但1、3、5、10年DSS率的OR值分别为0.83、0.44、0.53、0.53，结局指标并未呈现线性关系，无法证明PORT能够带来随生存时间延长而逐渐明了的DSS优势，仍需要后期大量的研究来论证这一点。
在亚组分析中，无论是Ⅰ、Ⅱ期患者，还是Ⅲ、Ⅳ期患者，PORT的作用是明确的，手术+PORT的患者OS优于手术组。Ⅰ、Ⅱ期患者与Ⅲ、Ⅳ期患者纵向比较，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者更加明显。但宾夕法尼亚大学学者的一系列研究[7,32-35]指明，在Ⅱ期胸腺瘤中，PORT没有局部控制获益。另有其他文献[36-37]指出，在对Ⅱ期和Ⅲ期患者的多变量分析中，PORT与疾病进展没有独立相关性，PORT在Ⅱ期和Ⅲ期患者中的作用存在明显争议。我国胸腺上皮肿瘤诊治专家共识[28]指出：不建议对 R0 切除术后的Ⅰ期患者进行PORT。R0切除的Ⅱ、Ⅲ期患者是否应接受PORT仍存在争议，尤其是R0切除后的Ⅱ期患者，而对于Ⅲ、Ⅳ期患者，常规推荐放疗。结合我们的研究结果，无法否认PORT对于Ⅰ、Ⅱ期患者具有正向作用。我们建议无论胸腺瘤患者分期如何，均应行PORT以改善患者的OS、DFS、DSS，但仍需更多的临床随机试验证实这一结论。条件允许的情况下，我们也会对此开展相关试验，以求更客观科学的临床证据。
我们的研究仍有一些局限性。首先，本Meta分析中纳入的所有原始研究都是回顾性研究，其存在固有的选择偏倚和信息偏倚，胸腺瘤这种疾病的相对罕见性使得在这些患者中进行前瞻性研究变得困难。此外，由于胸腺瘤的临床病程缓慢，确认治疗效果需要很长时间，因此难以对受影响的个体进行前瞻性随机临床研究。这也是我们未能纳入前瞻性研究的原因之一，尽管我们运用回顾性研究的数据得出了相对客观的结果，但所得出的结论仍需要更大样本的随机对照试验加以验证。其次，在收集的基本信息中，分期、组织学和切除完整性以及是否合并重症肌无力等重要变量的影响各不相同，例如，纳入的文献中有仅纳入合并重症肌无力患者的研究[8,16]，但通过比较结局指标数据，分别用OS、DFS及DSS检验合并重症肌无力对患者生存率的影响，并未找出可信的相关性，其是否对Meta分析结果有影响，需要对更多的详细数据进行分析，但就本研究所收集的最终数据，不足以完成此项分析。最后，本Meta分析仅纳入了英文文献，可能存在其他语种的文献符合纳入标准，但由于语种限制并未纳入。尽管存在上述局限性，本研究还是为胸腺瘤切除术后PORT的疗效提供了新的见解。
由于本研究未能收集到足够多的单独分期患者数据，因此在亚组分析中我们采用了Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期患者分组的方式进行讨论。我们认为理想的做法是分别分析PORT对于MasaokaⅠ～Ⅳ期患者的疗效，验证PORT对每一单独分期患者的益处，探讨胸腺瘤患者疾病分期对PORT疗效的影响。同时，由于纳入文献的发表时间、发表国家及治疗策略不尽相同，我们在研究中未能对胸腺瘤PORT的相关细节进行统一，在以后的研究中，对于PORT的详细程序可以展开更细致的探索，如胸腺瘤PORT的时机选择、药物剂量、照射疗程等，以便对不同胸腺瘤患者制定更加个体化的治疗方案，使PORT的作用最大化。尽管胸腺瘤的临床病程缓慢，确认治疗效果需要很长时间；且胸腺瘤相对罕见，病例数量不足，但我们希望能通过多中心、多平台共创，全国数据库共享及分阶段验证疗效等相关手段，开展更多前瞻性研究，促进胸腺瘤诊治的规范化，延长患者的生存期，保证患者的生活质量。
截至目前，尚无大型前瞻性研究报道PORT对胸腺瘤切除术后患者临床获益的明确结论，但从目前的回顾性研究结果来看，PORT的作用是不可忽视的，我们相信PORT对于胸腺瘤切除术后患者的疗效确有益处，也期待有更多有力证据证实这一观点。同时，希望我们的研究能够对胸腺瘤术后PORT的临床诊疗带来价值。
利益冲突：无。
作者贡献：阙昌浩、王亚平负责论文设计，开展研究，数据处理与分析，论文撰写与修改；金大成负责论文审核和修改；叶智博负责实施研究；李可勇负责数据整理与分析；苟云久、汪诚风负责论文设计。
胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的肿瘤，是前纵隔最常见的肿瘤[1]。胸腺瘤较为罕见，其发病率约为2/100万～4/100万，主要发病年龄在40～70岁，且男女之间无明显差异[2]。完全手术切除肿瘤仍然是治疗胸腺瘤的主要方法。化疗则通常在手术前作为诱导给药，或在肿瘤不可切除时作为一种治疗手段[3]。放疗在胸腺瘤患者中的作用显著，然而术后放疗（postoperative radiation therapy，PORT）是否能够改善胸腺瘤术后患者的生存率，至今缺乏大型临床随机试验来证实，业内对此的讨论也十分激烈。由于纵隔解剖学复杂等因素，经过手术治疗的胸腺瘤患者局部复发虽然罕见，但往往无法治愈，PORT可以改善肿瘤术后的局部情况[4]。近年来，已有相关研究[5-6]讨论PORT对术后胸腺瘤患者是否有正向作用，然而，这些研究多为样本量较小的单中心回顾性研究，且结论不一，对于不同分期的胸腺瘤患者辅助PORT是否在总生存（overall survival，OS）、疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）及无病生存（disease-free survival，DFS）方面起到积极作用仍存在争议。本研究纳入了最新文献，对各个Masaoka分期的胸腺瘤患者PORT的疗效进行Meta分析，以期为临床实践提供证据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）纳入研究类型：回顾性研究、前瞻性研究或随机对照试验；（2）研究对象：诊断为胸腺瘤且已行胸腺瘤切除术或胸腺瘤切除术+PORT的患者；（3）干预措施：试验组采用胸腺瘤切除术+PORT，对照组采用胸腺瘤切除术；（4）结局指标：至少包含1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率中的1项。
1.1.2 排除标准
（1）病例报告、综述或Meta分析等；（2）中英文以外的文献；（3）干预措施包括术前化疗及术前放疗；（4）文献质量评分<7分的文献；（5）不能提取有用数据或不能获取原文；（6）重复发表的文献；（7）研究对象为二次手术后放疗患者。
1.2 文献检索方法
采用主题词加自由词相结合的检索方式，计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、万方、维普、中国知网数据库，搜索建库至 2024年1月公开发表的比较胸腺瘤切除术和胸腺瘤切除术+PORT治疗胸腺瘤的疗效及有效性的相关文献。英文主要检索词：thymoma、thymomas、carcinoma、thymic、carcinomas、thymic、postoperative radiotherapy、radiation treatment、targeted radiotherapy。中文主要检索词：胸腺瘤、胸腺上皮肿瘤、手术切除、术后放疗、放射疗法、疗效。以PubMed为例，具体检索策略如下：(("thymoma"[Mesh]) OR (thymomas) OR (carcinoma, thymic) OR (carcinomas, thymic) OR (thymic carcinomas) OR (thymic carcinoma)) AND (("radiotherapy, adjuvant"[Mesh]) OR (postoperative radiotherapy) OR (radiotherapy) OR (radiation treatment) OR (targeted radiotherapy))。
1.3 文献筛查与资料提取
由两名胸外科医师独立进行文献筛选、数据提取及交叉核对，若出现不同意见，则邀请第3位胸外科医师参与讨论并决策。文献的基本信息提取项目：第一作者、研究设计类型、国家、年份、随访时间、肿瘤大小；不同干预措施的患者数量、男女比例、是否合并重症肌无力、Masaoka分期。结局指标：1、3、5、10年OS率、DFS率或DSS率。
1.4 纳入研究的质量评价
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入的研究进行质量评价，由两名胸外科医师独立完成文献质量评价，若出现不同意见，则邀请第3位胸外科医师参与讨论并决策。
1.5 统计学分析
采用 Cochrane 协作网支持的 Review Manager 5.4 软件对纳入的文献数据进行 Meta 分析。所需分析的效应指标均为二分类资料，分别计算各项指标的OR及95%CI。进行异质性检验，若I2＜50%且P＞0.1，认为文献之间的异质性不显著，可采用固定效应模型进行分析。若I2≥50%或P≤0.1，则认为文献之间的异质性显著，采用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析检验结果的稳定性，根据漏斗图判断发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
以研究前制定的检索策略为参考，共得到651篇文献，排除重复文献后，得到464篇文献，阅读题目和摘要排除部分文献后，得到104篇文献，再以研究前制定的纳入和排除标准通读全文，最后共23篇文献[5-27]纳入分析，均为回顾性研究。文献检索流程见图1。
图1
文献纳入流程及结果
*：PubMed（
2.2 纳入文献的质量评价
纳入回顾性研究的 NOS 评分均≥7分，判定为高质量文献；纳入文献的基本信息见表1。
表1
纳入文献的基本信息［例/x±s/M（范围）］
2.3 Meta分析结果
2.3.1 1年OS率
纳入20篇文献[5-6,8,10-18,20-27]，共
表2
结局指标的Meta分析结果
2.3.2 3年OS率
纳入20篇文献[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.3 5年OS率
纳入20篇文献[5-6,8,10-18,20-27]，共
2.3.4 10年OS率
纳入17篇文献[5-6,8,10-11,13-16,18,20,22-27]，共
2.3.5 1年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.6 3年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.7 5年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.8 10年DFS率
纳入11篇文献[5-10,16,18-19,22,24]，共
2.3.9 1年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.10 3年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.11 5年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.3.12 10年DSS率
纳入9篇文献[5,9-10,14-15,17,23,25,27]，共
2.4 亚组分析
为保证亚组分析时各组的偏倚最小，仅把可以提取Masaoka不同分期OS的文献[6,10-12,17-18,20-21,23,27]进行亚组分析。对于Ⅰ、Ⅱ期患者，手术+PORT组的1、3、5年OS率均高于手术组（P＜0.05），但10年OS率两组差异无统计学意义（P=0.890）。对于Ⅲ、Ⅳ期患者，手术+PORT组的1、3、5、10年OS率均高于手术组（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ期患者与Ⅲ、Ⅳ期患者纵向比较，对于1年OS率，PORT的作用在Ⅰ、Ⅱ期患者中更加突出，对于3、5、10年OS率，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者中更加突出；见表3。
表3
Masaoka不同分期患者的OS亚组分析结果
2.5 敏感性分析
我们逐一排除文献后对所剩文献的数据进行合并分析，结果均未出现较大差别，说明本Meta分析结论可靠。
2.6 发表偏倚
我们利用 Cochrane 协作网支持的 Review Manager 5.4 软件中的漏斗图对纳入的各项指标进行发表偏倚分析，以5年OS率和5年DSS率为例，各指标纳入文献在漏斗图两侧均匀分布，说明本Meta分析的发表偏倚较小；见图2。
图2
发表偏倚分析
a：所有患者5年OS率的漏斗图；b：所有患者5年DSS率的漏斗图
3 讨论
胸腺瘤是一种相对罕见的胸腔实体瘤。所有胸腺瘤亚型都被认为具有恶性潜力。即使是 A 型胸腺瘤患者也可能发生远处转移，完全切除的早期胸腺瘤仍可能复发。同时，胸腺瘤是一种相对惰性的肿瘤。患者在疾病进展或复发后仍可能存活相当长的时间，因此开展大规模前瞻性随机研究以获得高质量证据和指导临床实践极为困难。胸腺瘤的诊断和治疗仍存在争议，以经验性诊断和治疗为主。目前的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也主要基于专家意见[28]。
此前有研究[29]对是否术后放疗的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者的OS进行了比较，得出PORT有益于Ⅱ/Ⅲ期完全切除胸腺瘤病例的OS，但无法改善DFS这一结论，但其只纳入了5项研究，共计
本研究共纳入23篇高质量英文文献，均为回顾性研究，共
手术+PORT组在1、3、5、10年OS率上均优于手术组，这与此前的两篇Meta分析[29,31]得出的结果一致。OS被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，OS是首选终点。临床中常常会用到5年OS率，即某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。80%的复发转移常发生在根治术后3年内，10%左右发生在 5 年内，因此，1、3、5、10年OS率均有其相关的临床价值。在10年OS率的分析中，文献间异质性较大（I2=62%），我们逐一排除文献后对所剩文献的数据进行合并分析，异质性仍较大（I2>50%），未能找到异质性来源。我们认为可能的原因为10年OS率的随访时间相对较长，文献收集的数据可靠性相对较低，并且由于患者的个体差异性，无法排除患者的合并症和既往恶性肿瘤病史对10年OS率的影响。结合目前的结果来看，胸腺瘤患者PORT对OS确有正面作用，但我们纳入的文献均为回顾性研究，缺乏多中心前瞻性试验的有力论证，需要更多的随机对照试验来验证。
手术+PORT组在1、5年DFS率上均优于手术组，但两组3、10年DFS率差异无统计学意义，我们认为可能的原因有以下3点：一是样本量不足，相比于患者的OS数据，可纳入研究的患者DFS数据相对少，可能未能充分体现出两组之间的差异；二是本研究纳入的对象中包括了所有Masaoka分期患者，在进行患者DFS分析时，由于数据量的不足，未能将DFS进行亚组分析，而将所有分期患者共同纳入进行分析，影响了结果的稳定性；三是手术和放疗的效果可能随着时间的推移发生变化，由于胸腺瘤的临床病程缓慢，因此确认治疗效果需要很长时间，更长时间的观察也许能对DFS的差异显现带来帮助。在10年DFS率的分析中，文献间异质性较大（I2=64%），逐一排除文献后对所剩文献的数据进行合并分析后，异质性仍较大（I2>50%），未能找到异质性来源。有研究[24]认为，胸腺瘤患者术后切缘是否阳性是影响患者DFS的关键因素之一，而本研究并未着重考虑这一因素，得出的结果无法排除患者切缘阴性或阳性这一混杂因子的影响，这可能是异质性较大的原因之一。仅从我们得出的结论来看，PORT对胸腺瘤术后患者DFS具有正向作用，这与多篇研究[7-8,10,16,18]的结论一致。
手术+PORT组在3、5、10年DSS率上均优于手术组，1年DSS率两组差异无统计学意义。DSS的判定指标为特定疾病导致的死亡，本研究中特指胸腺瘤复发或转移所致死亡引起的DSS率降低，DSS重点在于死亡的原因是否是由特定疾病导致。如果不是特定疾病导致则不计入结局指标。DSS能够针对性地反映临床获益，但其判定标准存在一定差异。虽然在1年DSS率中，PORT未能展现出明显的优势，这是由于胸腺瘤的临床病程缓慢，且患者的平均生存期较长，无论是否接受临床干预，胸腺瘤导致的1年内死亡病例均十分罕见。PORT对于胸腺瘤患者DSS带来的影响，应注重远期疗效。我们认为，PORT对于胸腺瘤患者的DSS有一定帮助，特别是远期疗效，带来的正向收益是显著的；但1、3、5、10年DSS率的OR值分别为0.83、0.44、0.53、0.53，结局指标并未呈现线性关系，无法证明PORT能够带来随生存时间延长而逐渐明了的DSS优势，仍需要后期大量的研究来论证这一点。
在亚组分析中，无论是Ⅰ、Ⅱ期患者，还是Ⅲ、Ⅳ期患者，PORT的作用是明确的，手术+PORT的患者OS优于手术组。Ⅰ、Ⅱ期患者与Ⅲ、Ⅳ期患者纵向比较，PORT的作用在Ⅲ、Ⅳ期患者更加明显。但宾夕法尼亚大学学者的一系列研究[7,32-35]指明，在Ⅱ期胸腺瘤中，PORT没有局部控制获益。另有其他文献[36-37]指出，在对Ⅱ期和Ⅲ期患者的多变量分析中，PORT与疾病进展没有独立相关性，PORT在Ⅱ期和Ⅲ期患者中的作用存在明显争议。我国胸腺上皮肿瘤诊治专家共识[28]指出：不建议对 R0 切除术后的Ⅰ期患者进行PORT。R0切除的Ⅱ、Ⅲ期患者是否应接受PORT仍存在争议，尤其是R0切除后的Ⅱ期患者，而对于Ⅲ、Ⅳ期患者，常规推荐放疗。结合我们的研究结果，无法否认PORT对于Ⅰ、Ⅱ期患者具有正向作用。我们建议无论胸腺瘤患者分期如何，均应行PORT以改善患者的OS、DFS、DSS，但仍需更多的临床随机试验证实这一结论。条件允许的情况下，我们也会对此开展相关试验，以求更客观科学的临床证据。
我们的研究仍有一些局限性。首先，本Meta分析中纳入的所有原始研究都是回顾性研究，其存在固有的选择偏倚和信息偏倚，胸腺瘤这种疾病的相对罕见性使得在这些患者中进行前瞻性研究变得困难。此外，由于胸腺瘤的临床病程缓慢，确认治疗效果需要很长时间，因此难以对受影响的个体进行前瞻性随机临床研究。这也是我们未能纳入前瞻性研究的原因之一，尽管我们运用回顾性研究的数据得出了相对客观的结果，但所得出的结论仍需要更大样本的随机对照试验加以验证。其次，在收集的基本信息中，分期、组织学和切除完整性以及是否合并重症肌无力等重要变量的影响各不相同，例如，纳入的文献中有仅纳入合并重症肌无力患者的研究[8,16]，但通过比较结局指标数据，分别用OS、DFS及DSS检验合并重症肌无力对患者生存率的影响，并未找出可信的相关性，其是否对Meta分析结果有影响，需要对更多的详细数据进行分析，但就本研究所收集的最终数据，不足以完成此项分析。最后，本Meta分析仅纳入了英文文献，可能存在其他语种的文献符合纳入标准，但由于语种限制并未纳入。尽管存在上述局限性，本研究还是为胸腺瘤切除术后PORT的疗效提供了新的见解。
由于本研究未能收集到足够多的单独分期患者数据，因此在亚组分析中我们采用了Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期患者分组的方式进行讨论。我们认为理想的做法是分别分析PORT对于MasaokaⅠ～Ⅳ期患者的疗效，验证PORT对每一单独分期患者的益处，探讨胸腺瘤患者疾病分期对PORT疗效的影响。同时，由于纳入文献的发表时间、发表国家及治疗策略不尽相同，我们在研究中未能对胸腺瘤PORT的相关细节进行统一，在以后的研究中，对于PORT的详细程序可以展开更细致的探索，如胸腺瘤PORT的时机选择、药物剂量、照射疗程等，以便对不同胸腺瘤患者制定更加个体化的治疗方案，使PORT的作用最大化。尽管胸腺瘤的临床病程缓慢，确认治疗效果需要很长时间；且胸腺瘤相对罕见，病例数量不足，但我们希望能通过多中心、多平台共创，全国数据库共享及分阶段验证疗效等相关手段，开展更多前瞻性研究，促进胸腺瘤诊治的规范化，延长患者的生存期，保证患者的生活质量。
截至目前，尚无大型前瞻性研究报道PORT对胸腺瘤切除术后患者临床获益的明确结论，但从目前的回顾性研究结果来看，PORT的作用是不可忽视的，我们相信PORT对于胸腺瘤切除术后患者的疗效确有益处，也期待有更多有力证据证实这一观点。同时，希望我们的研究能够对胸腺瘤术后PORT的临床诊疗带来价值。
利益冲突：无。
作者贡献：阙昌浩、王亚平负责论文设计，开展研究，数据处理与分析，论文撰写与修改；金大成负责论文审核和修改；叶智博负责实施研究；李可勇负责数据整理与分析；苟云久、汪诚风负责论文设计。
