随着CT技术的普及，越来越多的多原发肺癌即肺部同时出现超过一处的原发性癌症病灶被检出。影像学可以作出大致判断，组织病理学仍然是诊断金标准，必要时分子遗传学检查可以更好地鉴别其与肺内转移癌。目前对于多原发肺癌没有统一的治疗标准，手术是最主要且最有效的手段，手术方式则需要根据患者病灶大小和分布进行个性化制定，一侧肺叶切除、另一侧亚肺叶切除被认为是安全可行的。同时，局部非外科治疗也是可供选择的方案或是手术治疗的补充。本文就近年来多原发肺癌的诊断与治疗作一综述。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，最新统计数据显示，肺癌位列发病率和死亡率前两位，与男性前列腺癌、女性乳腺癌共同占据主导地位[1]。随着科学技术及医疗水平的不断发展，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的死亡率呈下降趋势，但肺癌发病率却在稳步上升。这一方面可能是由于经济水平的提高和CT技术的普及[2]，另一方面，COVID-19病毒的流行增加了CT用于肺部疾病的筛查[3]。因此，越来越多的早期肺癌被发现。对于单发肺部结节状病变，全球已经有完整的诊疗标准；对于多发肺部结节样病灶，尽管已经有相对统一的诊断标准，但在临床实践中，针对肺部多发病灶的诊断和治疗方案仍然是复杂和棘手的问题。本文综述了肺部多发病灶的诊断和治疗方法，旨在提高临床医生对该疾病的全面理解，协助提出更合理的诊疗方案。
1 多原发肺癌的诊断
同一患者的肺部出现超过一处恶性肿瘤，且不同病灶间存在不同起源，称为多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）[4]。MPLC的总体发病率较低，根据患者肺内不同原发灶的发生时间，将MPLC分为同时性多原发肺癌（synchronous MPLC，sMPLC）和异时性多原发肺癌（metachronous MPLC，mMPLC），前者指双肺的多个病灶同时发生，或发生的时间间隔≤6个月；而后者的发生时间间隔>6个月。Beyreuther于1924年首次提出MPLC。1975年，Martini和Melamed[4]汇报了50例MPLC患者，并首次给出了明确的MPLC诊断标准（M-M标准）；见表1。2003年，美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）改进了原有的M-M标准，提出了新的方案[5]；见表2。此次改动不仅加入了分子遗传学层面的鉴别，同时也缩小了淋巴结转移的范围，并且将mMPLC的时间间隔延长至4年。鉴于此，对MPLC的诊断需要更多学科更多方面的综合考虑，以提高诊断的准确性。2007年[6]和2013年[7]版ACCP肺癌诊疗指南均采用该诊断标准。
表1
1975年首次提出的多原发肺癌诊断标准[4]
表2
ACCP提出的MPLC诊断标准
1.1 影像学
CT是目前早期检出肺结节最便捷高效的手段之一，在CT中通过观察多处结节的大小、成分（纯磨玻璃结节或亚实性结节）、影像学征象（空气支气管征、空泡征、毛刺征、分叶征、胸膜牵拉征等），可以初步判断多个结节的性质。具有鳞状特征，沿支气管或细支气管侵袭的腺癌，可能会由于软骨或弹性层的改变而出现空气支气管征；由于小叶间隔增厚、肺血管或淋巴管因肿瘤细胞阻塞引起的纤维化而形成的毛刺征，这些征象的出现往往提示MPLC的可能性增高[8]。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）目前在临床中的应用越来越广泛，PET/CT图像中的最大标准化摄取值（SUVmax）可以反映肿瘤组织的代谢情况，其大小可以反应肿瘤的组织学亚型和恶性程度。有研究[9]通过获取各病灶的SUVmax值判断是否倾向于MPLC的诊断。影像学可以帮助医生对患者的多发病灶进行初步判断，并提早根据可能的情况制定个性化诊疗方案。
1.2 组织病理学
组织病理一直是诊断肺癌的金标准。单发的结节状病灶通常可根据病理给出明确的诊断，而当病灶多发时，根据M-M诊断标准，MPLC需各个病灶之间的组织病理类型各不相同、相互独立且分散；当组织学分类一致时，需要各病灶之间无共同淋巴引流的转移，同时无肺外转移，且均从原位癌发展而来[4]。肺癌具有丰富的生物多样性，鳞状细胞癌（鳞癌）和腺癌是其中两种不同的组织大类；同时，多发病灶的原位腺癌、微浸润腺癌以及鳞状腺癌等，也被认作不同的原发肿瘤[10]。不仅如此，主要病理亚型不同的微浸润腺癌也被定义为不同的原发肿瘤，例如实体型为主不同于腺泡型为主[11]。但是，浸润性腺癌通常都不视为MPLC[12]。由于肺腺癌病理亚型的的复杂性，综合性组织学评估（comprehensive histologic assessment，CHA）的方法从2009年开始被提出。该方法主要针对腺癌，通过比较不同病理亚型（腺泡、乳头、实体、微乳头等），以10%为增量，并综合比较其基质和细胞学，以判断是否属于不同的原发性肿瘤[13]。之后也有研究[14]提出了“CHA & Lepidic”标准，即利用CHA结合低级别鳞状成分进行综合评估的方法。尽管在MPLC中以腺癌种类居多，但肿瘤往往存在前驱病变或原位癌成分，如腺癌中存在鳞状成分，或者鳞癌伴有相邻位置的原位鳞癌，通常也被认为是不同的原发性肺癌[15]。鳞癌的综合性组织学评估的意义尚未得到验证，尽管鳞癌不具有腺癌典型的异质性程度，但可以从其角化程度、坏死数量、基质质量，包括基底样或肉瘤样的变异模式来加以判断。
总体来说，组织病理的方法是目前应用最广、最可靠易行的鉴定方法，该方法具有良好的观察者一致性，但是仍有高达25.5%的多发病灶并不能得到完全的病理诊断[11]，这提示需要一种更准确的方法对不能确定的多发病灶进行判断。同时，组织病理的评估具有一定的滞后性，病理的获得往往需要先手术进行完整切除，这就导致临床医生无法在患者入院的早期就给出明确的MPLC的诊断，并制定相应的治疗方案。
1.3 分子遗传学
随着现代分子生物学技术的发展，学者们[16-19]开始着眼于MPLC的分子层面研究，包括DNA微卫星分析、阵列比较基因组杂交、致癌驱动基因突变检测、基因组断点分析、下一代测序（next generation sequencing，NGS）以及单细胞测序等。NGS方法可以进行基因组图谱分析，并且可以同时研究致癌驱动基因等不同基因的突变或共突变。早期研究的关注点聚焦于P53、EGFR、BRAF、K-ras、PIK3CA、ALK、ROS1等常见基因突变位点上，半数以上的第二原发肺癌是由不同的机制引起，不同克隆起源的肿瘤存在不同致癌基因突变或同一基因的不同突变谱，反之，存在相同的突变谱却并不能认为病灶间存在相同起源。共同的结构遗传背景和环境暴露可能导致其具有相同的KRAS或EGFR突变，并发展为多个独立原发性肺癌[20-21]。NGS的基因探测广度可以避免上述问题的出现，显示完全不重叠，具有特殊突变的肿瘤便可以归类为MPLC。近年来，有研究[22]通过单细胞RNA测序分析MPLC病灶及其癌旁组织，发现免疫细胞（特别是T细胞）和基质细胞等对肿瘤免疫微环境的作用，从而影响肿瘤的发生发展。与单独的组织病理学相比，基因测序技术可能是一种更准确的诊断和预后工具[23]，单纯组织学诊断的误诊率高达22%～32%，对多灶性病变常规使用NGS可以防止组织学相似的MPLC患者接受不必要的辅助治疗[24]。尽管分子遗传学诊断有诸多优势，但目前关于何种方法最优、检测哪个突变位点最有意义，尚未达成共识。同时，由于满足要求的早期病变样本的获取有较大难度以及基因检测成本高昂，分子遗传学诊断在实际工作中难以广泛推进。以组织病理学为主、必要时结合分子遗传学诊断是目前最实际且效率最高的方法。
1.4 与肺内转移的鉴别
国际肿瘤学协会（International Association for the Study of the Lung Cancer，IASLC）在2016年将多灶性肺癌主要分为以下4种：第二原发肺癌、独立肿瘤结节/肺内转移（separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis，STN/IM）、多灶性肺结节伴有磨玻璃/鳞状特征、肺炎型肺癌[25]。其中，第二原发肺癌和伴有磨玻璃/鳞状特征的多灶性肺结节的各个病灶缺少同源性，可视为MPLC；而IM的各个病灶具有相同的驱动基因突变以及病灶间相同或相似的组织学亚型。影像学上，IM在CT影像中较少出现分叶、毛刺等征象。结节根据其在CT图像中实性成分的多少主要分为纯实性结节、部分实性结节（part-solid nodule，PSN）和纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN），结节中的实性成分越多，往往提示着更差的组织病理类型。而表现为pGGN或以磨玻璃成分为主的PSN，在病理类型上以微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），通常被认为是MPLC，而实性结节则偏向IM的诊断。在组织病理学层面，通过对比不同病灶间组织学类型、主要组织学亚型、细胞学和基质特征（是否有坏死、炎症、淋巴增生和角化等）等进行区分，由于鳞癌不具有腺癌类似的异质性程度，所以鳞癌大多偏向IM，且绝大多数的浸润性腺癌都被归类为IM[12]。
2 多原发肺癌的治疗
MPLC常见治疗方案的有效性和局限性见表3。
表3
MPLC的常见临床治疗方案
2.1 手术治疗
大多数MPLC患者都因多发磨玻璃样结节接受治疗，外科治疗是最主要且有效的手段[7,26-28]。MPLC的术前准备应基于多学科（影像学、病理学、胸外科、麻醉科等）共同讨论，术前应进行详尽的全身检查，以确定患者是否存在淋巴结转移和肺外转移。对于具体的手术方式，目前没有确切的指南规范。有研究[29]认为亚肺叶切除相比肺叶切除可以在更好地保留肺功能的同时有着相同的预后。在一项纳入101例双侧MPLC患者的研究[30]中，39例患者行双侧肺叶切除，49例患者行一侧肺叶、对侧肺段或楔形切除，13例患者行双侧亚肺叶切除（肺段+楔形切除），结果表明：双侧MPLC患者接受手术治疗是可行的，同时，对于早期MPLC患者，较小结节采用亚肺叶切除（肺段或楔形切除）对患者的5年总生存率无显著影响。另一项纳入272例患者的研究[31]着分析多病灶结节成分对患者生存的影响，结果显示：以磨玻璃成分为主的MPLC患者术后5年总生存率显著高于非磨玻璃成分为主的MPLC患者。也有研究认为对于双侧MPLC，只要最大病灶满足手术要求，应首先切除较大病灶，剩下的较小病灶可行肺段或楔形切除。对于mMPLC患者，第二原发肿瘤的治疗选择也会直接影响患者预后。对于大小在2～3 cm之间的第二原发肿瘤，接受肺叶切除的患者总生存期（overall survival，OS）要显著长于亚肺叶切除患者[32]。MPLC术后，尽管会有残余病灶的继续生长或新发病灶出现，但均不影响患者的术后生存，其无复发生存时间与单发肺腺癌患者相似[33-34]。
总体来说，手术方式的选择没有绝对标准，原则上需要切除所有结节，但大多数时候并不需要这样。对于sMPLC，若病灶分布于两侧肺叶，应根据患者具体情况制定个性化手术方案，通常根据影像诊断结果，对主要病灶采取肺叶或肺段切除，对其余病灶采取楔形切除[26]；若病灶分布于同侧肺叶，多部分楔形切除或肺段切除在患者不能耐受肺叶切除或可保留该肺叶的情况下，也是一种可行的方式。在满足充分切除的前提下，应尽可能保护患者的肺功能，尽量避免采用全肺切除[35]。
2.2 非手术治疗
有研究[36-37]表明，接受立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）或立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的患者，相比传统常规放疗，在OS和局部控制率方面无显著差异，但肺部并发症更少。一项纳入544例MPLC患者的研究[38]对比了不手术的单疗程SBRT、多疗程SBRT以及手术联合SBRT，发现手术联合SBRT的3年OS率和无进展生存率都有优势。尽管缺乏大规模的随机对照研究，美国放射肿瘤协会（American Society of Radiation Oncology，ASRO）仍然在2017年推荐SABR作为MPLC的治疗方案之一[39]，但治疗前需多名专家进行多学科讨论评估，并且对疑似MPLC的患者进行全身PET/CT和脑部磁共振检查。此外，ASRO仅将SABR作为mMPLC的一种强烈推荐的治疗措施，对于sMPLC，SABR虽然具有相似的局部控制率，但与单一肿瘤相比，其OS率有所下降，因此并不推荐作为首选治疗方案。影像引导热消融（image-guided thermal ablation，IGTA）包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷冻消融（cryoablation，CA）是近年来被证实适用于肺结节的治疗手段[40-41]。目前，这些技术也被应用于MPLC患者的治疗，并取得了良好效果，成为MPLC的治疗选择之一，或是作为手术治疗的补充[42-43]，并形成共识[44]。一项应用电磁支气管镜引导下MWA治疗磨玻璃结节的研究[45]中，10例患者为MPLC，结果显示对于不能耐受手术或由于既往肺部手术史不宜再次进行手术的早期肺癌患者，MWA可能是一种安全可行的替代局部治疗方案。近几年CA在磨玻璃结节的治疗方面也取得了不错的效果，术后局部控制率和无进展生存期均令人满意，对肺功能的影响较小，主要并发症为气胸[46-47]。影响患者接受消融后的复发率和预后因素有很多，较大的肿瘤如>3 cm的病灶会因不完全消融导致局部复发率较高；较差的组织学亚型如实性或微乳头成分也会导致术后较高的复发率[48]。
靶向治疗是针对存在某个基因突变的肺癌患者的治疗手段，临床中已有多种成熟的靶向药物，MPLC由于其病灶间的不同源性，存在较高的基因突变率，这意味着靶向治疗的可行性。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）之一奥希替尼（Osimertinib）作为辅助治疗在降低局部和远处复发风险和安全性方面的疗效已被证实[49]。有研究[50]对223例患者的493个病灶进行了全基因组测序，发现超过半数的病灶存在EGFR突变，24.5%的病灶对EGFR-TKI治疗有反应，且未出现严重毒性反应或不良事件。但不同病灶间存在不同的突变，仅根据一个结节的基因测序结果开展靶向治疗也是不可靠的[51]。免疫治疗是目前不可手术肺癌患者的主要选择之一[52]。目前临床中应用较多的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）分为程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）两种，肿瘤细胞中PD-L1的表达决定用药选择和患者预后。但是由于MPLC的多病灶特性，驱动基因的突变存在较大差异，不同病灶之间PD-L1的表达也存在显著差异[53-54]。同一患者的不同病灶肿瘤微环境可能不同，这种基因组改变和免疫微环境差异导致靶向治疗和免疫治疗在多发磨玻璃结节的应用效果不太理想[55-56]。此外，对于应用靶向/免疫药物的时间窗、药物选择、药物对于MPLC的有效性和安全性仍缺乏大规模研究。为此，国内已有不少机构在进行靶向/免疫药物的临床研究，但目前尚无确切结果。
3 总结与展望
随着科技水平和医疗技术的不断进步，MPLC的诊断和治疗取得了快速进展。胸外科医生在制定MPLC治疗方案时，应综合多方面考虑，必要时进行多学科讨论，对于手术患者，应尽可能切除病灶且最大限度保留患者肺功能；对于不可手术患者，定向放疗或消融也是值得考虑的治疗手段。对于不同患者，应个性化制定诊疗方案。由于目前CT技术的普及，越来越多的早期MPLC患者被检出，需要更多分子层面的研究对MPLC的分类和诊断加以完善。同时，更多的非手术治疗方案有待被开发，并验证其安全性与有效性。
利益冲突：无。
作者贡献：王轶伦负责查阅文献及文章撰写；张姚婧负责文章内容调整、语言修改及润色；史宏灿负责文章总体设想和构思。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，最新统计数据显示，肺癌位列发病率和死亡率前两位，与男性前列腺癌、女性乳腺癌共同占据主导地位[1]。随着科学技术及医疗水平的不断发展，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的死亡率呈下降趋势，但肺癌发病率却在稳步上升。这一方面可能是由于经济水平的提高和CT技术的普及[2]，另一方面，COVID-19病毒的流行增加了CT用于肺部疾病的筛查[3]。因此，越来越多的早期肺癌被发现。对于单发肺部结节状病变，全球已经有完整的诊疗标准；对于多发肺部结节样病灶，尽管已经有相对统一的诊断标准，但在临床实践中，针对肺部多发病灶的诊断和治疗方案仍然是复杂和棘手的问题。本文综述了肺部多发病灶的诊断和治疗方法，旨在提高临床医生对该疾病的全面理解，协助提出更合理的诊疗方案。
1 多原发肺癌的诊断
同一患者的肺部出现超过一处恶性肿瘤，且不同病灶间存在不同起源，称为多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）[4]。MPLC的总体发病率较低，根据患者肺内不同原发灶的发生时间，将MPLC分为同时性多原发肺癌（synchronous MPLC，sMPLC）和异时性多原发肺癌（metachronous MPLC，mMPLC），前者指双肺的多个病灶同时发生，或发生的时间间隔≤6个月；而后者的发生时间间隔>6个月。Beyreuther于1924年首次提出MPLC。1975年，Martini和Melamed[4]汇报了50例MPLC患者，并首次给出了明确的MPLC诊断标准（M-M标准）；见表1。2003年，美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）改进了原有的M-M标准，提出了新的方案[5]；见表2。此次改动不仅加入了分子遗传学层面的鉴别，同时也缩小了淋巴结转移的范围，并且将mMPLC的时间间隔延长至4年。鉴于此，对MPLC的诊断需要更多学科更多方面的综合考虑，以提高诊断的准确性。2007年[6]和2013年[7]版ACCP肺癌诊疗指南均采用该诊断标准。
表1
1975年首次提出的多原发肺癌诊断标准[4]
表2
ACCP提出的MPLC诊断标准
1.1 影像学
CT是目前早期检出肺结节最便捷高效的手段之一，在CT中通过观察多处结节的大小、成分（纯磨玻璃结节或亚实性结节）、影像学征象（空气支气管征、空泡征、毛刺征、分叶征、胸膜牵拉征等），可以初步判断多个结节的性质。具有鳞状特征，沿支气管或细支气管侵袭的腺癌，可能会由于软骨或弹性层的改变而出现空气支气管征；由于小叶间隔增厚、肺血管或淋巴管因肿瘤细胞阻塞引起的纤维化而形成的毛刺征，这些征象的出现往往提示MPLC的可能性增高[8]。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）目前在临床中的应用越来越广泛，PET/CT图像中的最大标准化摄取值（SUVmax）可以反映肿瘤组织的代谢情况，其大小可以反应肿瘤的组织学亚型和恶性程度。有研究[9]通过获取各病灶的SUVmax值判断是否倾向于MPLC的诊断。影像学可以帮助医生对患者的多发病灶进行初步判断，并提早根据可能的情况制定个性化诊疗方案。
1.2 组织病理学
组织病理一直是诊断肺癌的金标准。单发的结节状病灶通常可根据病理给出明确的诊断，而当病灶多发时，根据M-M诊断标准，MPLC需各个病灶之间的组织病理类型各不相同、相互独立且分散；当组织学分类一致时，需要各病灶之间无共同淋巴引流的转移，同时无肺外转移，且均从原位癌发展而来[4]。肺癌具有丰富的生物多样性，鳞状细胞癌（鳞癌）和腺癌是其中两种不同的组织大类；同时，多发病灶的原位腺癌、微浸润腺癌以及鳞状腺癌等，也被认作不同的原发肿瘤[10]。不仅如此，主要病理亚型不同的微浸润腺癌也被定义为不同的原发肿瘤，例如实体型为主不同于腺泡型为主[11]。但是，浸润性腺癌通常都不视为MPLC[12]。由于肺腺癌病理亚型的的复杂性，综合性组织学评估（comprehensive histologic assessment，CHA）的方法从2009年开始被提出。该方法主要针对腺癌，通过比较不同病理亚型（腺泡、乳头、实体、微乳头等），以10%为增量，并综合比较其基质和细胞学，以判断是否属于不同的原发性肿瘤[13]。之后也有研究[14]提出了“CHA & Lepidic”标准，即利用CHA结合低级别鳞状成分进行综合评估的方法。尽管在MPLC中以腺癌种类居多，但肿瘤往往存在前驱病变或原位癌成分，如腺癌中存在鳞状成分，或者鳞癌伴有相邻位置的原位鳞癌，通常也被认为是不同的原发性肺癌[15]。鳞癌的综合性组织学评估的意义尚未得到验证，尽管鳞癌不具有腺癌典型的异质性程度，但可以从其角化程度、坏死数量、基质质量，包括基底样或肉瘤样的变异模式来加以判断。
总体来说，组织病理的方法是目前应用最广、最可靠易行的鉴定方法，该方法具有良好的观察者一致性，但是仍有高达25.5%的多发病灶并不能得到完全的病理诊断[11]，这提示需要一种更准确的方法对不能确定的多发病灶进行判断。同时，组织病理的评估具有一定的滞后性，病理的获得往往需要先手术进行完整切除，这就导致临床医生无法在患者入院的早期就给出明确的MPLC的诊断，并制定相应的治疗方案。
1.3 分子遗传学
随着现代分子生物学技术的发展，学者们[16-19]开始着眼于MPLC的分子层面研究，包括DNA微卫星分析、阵列比较基因组杂交、致癌驱动基因突变检测、基因组断点分析、下一代测序（next generation sequencing，NGS）以及单细胞测序等。NGS方法可以进行基因组图谱分析，并且可以同时研究致癌驱动基因等不同基因的突变或共突变。早期研究的关注点聚焦于P53、EGFR、BRAF、K-ras、PIK3CA、ALK、ROS1等常见基因突变位点上，半数以上的第二原发肺癌是由不同的机制引起，不同克隆起源的肿瘤存在不同致癌基因突变或同一基因的不同突变谱，反之，存在相同的突变谱却并不能认为病灶间存在相同起源。共同的结构遗传背景和环境暴露可能导致其具有相同的KRAS或EGFR突变，并发展为多个独立原发性肺癌[20-21]。NGS的基因探测广度可以避免上述问题的出现，显示完全不重叠，具有特殊突变的肿瘤便可以归类为MPLC。近年来，有研究[22]通过单细胞RNA测序分析MPLC病灶及其癌旁组织，发现免疫细胞（特别是T细胞）和基质细胞等对肿瘤免疫微环境的作用，从而影响肿瘤的发生发展。与单独的组织病理学相比，基因测序技术可能是一种更准确的诊断和预后工具[23]，单纯组织学诊断的误诊率高达22%～32%，对多灶性病变常规使用NGS可以防止组织学相似的MPLC患者接受不必要的辅助治疗[24]。尽管分子遗传学诊断有诸多优势，但目前关于何种方法最优、检测哪个突变位点最有意义，尚未达成共识。同时，由于满足要求的早期病变样本的获取有较大难度以及基因检测成本高昂，分子遗传学诊断在实际工作中难以广泛推进。以组织病理学为主、必要时结合分子遗传学诊断是目前最实际且效率最高的方法。
1.4 与肺内转移的鉴别
国际肿瘤学协会（International Association for the Study of the Lung Cancer，IASLC）在2016年将多灶性肺癌主要分为以下4种：第二原发肺癌、独立肿瘤结节/肺内转移（separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis，STN/IM）、多灶性肺结节伴有磨玻璃/鳞状特征、肺炎型肺癌[25]。其中，第二原发肺癌和伴有磨玻璃/鳞状特征的多灶性肺结节的各个病灶缺少同源性，可视为MPLC；而IM的各个病灶具有相同的驱动基因突变以及病灶间相同或相似的组织学亚型。影像学上，IM在CT影像中较少出现分叶、毛刺等征象。结节根据其在CT图像中实性成分的多少主要分为纯实性结节、部分实性结节（part-solid nodule，PSN）和纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN），结节中的实性成分越多，往往提示着更差的组织病理类型。而表现为pGGN或以磨玻璃成分为主的PSN，在病理类型上以微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），通常被认为是MPLC，而实性结节则偏向IM的诊断。在组织病理学层面，通过对比不同病灶间组织学类型、主要组织学亚型、细胞学和基质特征（是否有坏死、炎症、淋巴增生和角化等）等进行区分，由于鳞癌不具有腺癌类似的异质性程度，所以鳞癌大多偏向IM，且绝大多数的浸润性腺癌都被归类为IM[12]。
2 多原发肺癌的治疗
MPLC常见治疗方案的有效性和局限性见表3。
表3
MPLC的常见临床治疗方案
2.1 手术治疗
大多数MPLC患者都因多发磨玻璃样结节接受治疗，外科治疗是最主要且有效的手段[7,26-28]。MPLC的术前准备应基于多学科（影像学、病理学、胸外科、麻醉科等）共同讨论，术前应进行详尽的全身检查，以确定患者是否存在淋巴结转移和肺外转移。对于具体的手术方式，目前没有确切的指南规范。有研究[29]认为亚肺叶切除相比肺叶切除可以在更好地保留肺功能的同时有着相同的预后。在一项纳入101例双侧MPLC患者的研究[30]中，39例患者行双侧肺叶切除，49例患者行一侧肺叶、对侧肺段或楔形切除，13例患者行双侧亚肺叶切除（肺段+楔形切除），结果表明：双侧MPLC患者接受手术治疗是可行的，同时，对于早期MPLC患者，较小结节采用亚肺叶切除（肺段或楔形切除）对患者的5年总生存率无显著影响。另一项纳入272例患者的研究[31]着分析多病灶结节成分对患者生存的影响，结果显示：以磨玻璃成分为主的MPLC患者术后5年总生存率显著高于非磨玻璃成分为主的MPLC患者。也有研究认为对于双侧MPLC，只要最大病灶满足手术要求，应首先切除较大病灶，剩下的较小病灶可行肺段或楔形切除。对于mMPLC患者，第二原发肿瘤的治疗选择也会直接影响患者预后。对于大小在2～3 cm之间的第二原发肿瘤，接受肺叶切除的患者总生存期（overall survival，OS）要显著长于亚肺叶切除患者[32]。MPLC术后，尽管会有残余病灶的继续生长或新发病灶出现，但均不影响患者的术后生存，其无复发生存时间与单发肺腺癌患者相似[33-34]。
总体来说，手术方式的选择没有绝对标准，原则上需要切除所有结节，但大多数时候并不需要这样。对于sMPLC，若病灶分布于两侧肺叶，应根据患者具体情况制定个性化手术方案，通常根据影像诊断结果，对主要病灶采取肺叶或肺段切除，对其余病灶采取楔形切除[26]；若病灶分布于同侧肺叶，多部分楔形切除或肺段切除在患者不能耐受肺叶切除或可保留该肺叶的情况下，也是一种可行的方式。在满足充分切除的前提下，应尽可能保护患者的肺功能，尽量避免采用全肺切除[35]。
2.2 非手术治疗
有研究[36-37]表明，接受立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）或立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的患者，相比传统常规放疗，在OS和局部控制率方面无显著差异，但肺部并发症更少。一项纳入544例MPLC患者的研究[38]对比了不手术的单疗程SBRT、多疗程SBRT以及手术联合SBRT，发现手术联合SBRT的3年OS率和无进展生存率都有优势。尽管缺乏大规模的随机对照研究，美国放射肿瘤协会（American Society of Radiation Oncology，ASRO）仍然在2017年推荐SABR作为MPLC的治疗方案之一[39]，但治疗前需多名专家进行多学科讨论评估，并且对疑似MPLC的患者进行全身PET/CT和脑部磁共振检查。此外，ASRO仅将SABR作为mMPLC的一种强烈推荐的治疗措施，对于sMPLC，SABR虽然具有相似的局部控制率，但与单一肿瘤相比，其OS率有所下降，因此并不推荐作为首选治疗方案。影像引导热消融（image-guided thermal ablation，IGTA）包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷冻消融（cryoablation，CA）是近年来被证实适用于肺结节的治疗手段[40-41]。目前，这些技术也被应用于MPLC患者的治疗，并取得了良好效果，成为MPLC的治疗选择之一，或是作为手术治疗的补充[42-43]，并形成共识[44]。一项应用电磁支气管镜引导下MWA治疗磨玻璃结节的研究[45]中，10例患者为MPLC，结果显示对于不能耐受手术或由于既往肺部手术史不宜再次进行手术的早期肺癌患者，MWA可能是一种安全可行的替代局部治疗方案。近几年CA在磨玻璃结节的治疗方面也取得了不错的效果，术后局部控制率和无进展生存期均令人满意，对肺功能的影响较小，主要并发症为气胸[46-47]。影响患者接受消融后的复发率和预后因素有很多，较大的肿瘤如>3 cm的病灶会因不完全消融导致局部复发率较高；较差的组织学亚型如实性或微乳头成分也会导致术后较高的复发率[48]。
靶向治疗是针对存在某个基因突变的肺癌患者的治疗手段，临床中已有多种成熟的靶向药物，MPLC由于其病灶间的不同源性，存在较高的基因突变率，这意味着靶向治疗的可行性。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）之一奥希替尼（Osimertinib）作为辅助治疗在降低局部和远处复发风险和安全性方面的疗效已被证实[49]。有研究[50]对223例患者的493个病灶进行了全基因组测序，发现超过半数的病灶存在EGFR突变，24.5%的病灶对EGFR-TKI治疗有反应，且未出现严重毒性反应或不良事件。但不同病灶间存在不同的突变，仅根据一个结节的基因测序结果开展靶向治疗也是不可靠的[51]。免疫治疗是目前不可手术肺癌患者的主要选择之一[52]。目前临床中应用较多的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）分为程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）两种，肿瘤细胞中PD-L1的表达决定用药选择和患者预后。但是由于MPLC的多病灶特性，驱动基因的突变存在较大差异，不同病灶之间PD-L1的表达也存在显著差异[53-54]。同一患者的不同病灶肿瘤微环境可能不同，这种基因组改变和免疫微环境差异导致靶向治疗和免疫治疗在多发磨玻璃结节的应用效果不太理想[55-56]。此外，对于应用靶向/免疫药物的时间窗、药物选择、药物对于MPLC的有效性和安全性仍缺乏大规模研究。为此，国内已有不少机构在进行靶向/免疫药物的临床研究，但目前尚无确切结果。
3 总结与展望
随着科技水平和医疗技术的不断进步，MPLC的诊断和治疗取得了快速进展。胸外科医生在制定MPLC治疗方案时，应综合多方面考虑，必要时进行多学科讨论，对于手术患者，应尽可能切除病灶且最大限度保留患者肺功能；对于不可手术患者，定向放疗或消融也是值得考虑的治疗手段。对于不同患者，应个性化制定诊疗方案。由于目前CT技术的普及，越来越多的早期MPLC患者被检出，需要更多分子层面的研究对MPLC的分类和诊断加以完善。同时，更多的非手术治疗方案有待被开发，并验证其安全性与有效性。
利益冲突：无。
作者贡献：王轶伦负责查阅文献及文章撰写；张姚婧负责文章内容调整、语言修改及润色；史宏灿负责文章总体设想和构思。
