最新全球癌症数据显示2020年新增60.4万食管癌病例和54.4万死亡病例；其发病率在所有恶性肿瘤中排名第7，死亡率排名第6[1]。我国每年新发食管癌病例占全球总数的50%以上[1]，其中仅11%的病理类型为食管腺癌[2]。手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等多模式治疗是目前食管癌的治疗方法，但总体5年总生存率仍不高[3-5]，其中食管腺癌患者的总体5年生存率<20%[5-7]。世界范围内新发食管鳞状细胞癌（鳞癌）病例数呈现下降趋势，而新发食管腺癌病例数呈现明显增长趋势[2, 5, 8-9]。
基于部分病理特征的TNM分期系统在临床实践中意义重大，但其在预测恶性肿瘤生存率时忽略了很多重要的风险因素，如年龄、组织分化程度和治疗方式等。近年来，列线图被广泛应用于众多恶性肿瘤预后的预测，然而国内有关食管腺癌患者预后的列线图预测模型罕有报道。本研究拟构建胸下段和腹部食管腺癌预后的预测模型，通过列线图进行可视化展示，并进一步比较其与传统TNM分期系统的预测效能。
1 资料与方法
1.1 临床资料
使用SEER*Stat 8.4.2软件从SEER Research数据库（17 Regs，2022nov sub）中选择2010—2015年食管癌患者。纳入标准：（1）原发性食管腺癌；（2）仅单原发肿瘤。排除标准：（1）生存时间<3个月；（2）诊断方式非病理确诊；（3）组织学类型为非食管腺癌；（4）组织分化、肿瘤原发部位等信息不明确或未知；（5）原发部位非胸下段或腹段。
1.2 资料收集
提取患者信息包括：年龄、性别、组织分化程度、T分期、N分期、M分期（远处转移）、手术、放疗、化疗、是否行淋巴结病理活检和生命状态。本研究的结局指标为患者的总生存（overall survival，OS）。
1.3 统计学分析
使用R软件（4.2.1）和相关R软件包进行统计学分析、绘图和预测模型的构建。分类变量以频数和百分比描述，通过χ2检验比较两组患者临床资料的均衡性。使用sample函数按照7∶3比例随机抽取训练队列与验证队列，同时分别用来构建训练队列和验证队列的预测模型，并通过列线图进行可视化展示。采用单因素和多因素Cox比例风险模型筛选与患者OS具有显著相关性的临床特征，并纳入列线图模型构建中，用于预测患者1、3、5年OS率。采用一致性指数（C-index）、校准曲线和受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价列线图的预测效能。校准曲线的x、y轴分别对应列线图中的预测生存率和实际生存率。曲线斜率为1时预测效果最佳。C-index越高，列线图的预测效能越高。并通过ROC曲线比较构建的列线图预测模型与传统TNM分期系统的预测效能，ROC曲线下面积越大，预测效能越高。检验水准α=0.05。
1.4 伦理审查
本研究经西安交通大学第二附属医院伦理委员会同意无需伦理审批。该数据库纳入的所有患者均经信息去识别化处理，因此无需知情同意。
2 结果
2.1 患者一般资料
本研究共纳入3945例食管腺癌患者，患者筛选流程见图1。训练队列2761例，验证队列1184例。男性患者占比较高（88.1%），确诊时TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者占59.1%，淋巴结转移占60.5%；大多数患者均接受了化疗（79.2%）和放疗（69.0%）。训练队列和验证队列患者基线资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
图1
患者筛选流程图
表1
3945例食管腺癌患者的基线资料［例（%）］
2.2 Cox回归分析结果
多因素Cox回归分析显示，年龄、组织分化程度、T分期、淋巴结分期、远处转移、手术、放疗和化疗是影响食管腺癌患者OS的因素；见表2。
表2
训练队列中总生存期影响因素的单因素和多因素Cox回归分析结果
2.3 构建和验证列线图预测模型
将食管腺癌患者OS的影响因素纳入列线图预测模型，包括年龄、组织分化程度、T分期、淋巴结分期、远处转移、手术、放疗和化疗，其预测OS的列线图见图2。在训练队列和验证队列中，预测食管腺癌患者OS的C-index分别为0.705和0.713。训练队列和验证队列的校准图显示，在预测1、3、5年OS率方面，列线图预测生存率与实际生存率之间具有很高的一致性；见图3。
图2
预测食管腺癌患者总生存的列线图
图3
1、3、5年OS率预测列线图校准图
a：训练队列；b：验证队列；OS：总生存
2.4 比较列线图与TNM分期系统预测患者OS效能
本研究绘制了训练队列和验证队列的列线图以及TNM分期系统分别预测1、3、5年OS率的ROC曲线，并计算其AUC值。结果表明，本研究建立的列线图预测1、3、5年OS率的效能均高于TNM分期系统；见图4。
图4
列线图与TNM分期系统预测食管腺癌患者OS的比较
a～c：分别为训练队列的列线图与TNM分期系统预测1、3、5年OS率的ROC曲线；d～f：分别为验证队列的列线图与TNM分期系统预测1、3、5年OS率的ROC曲线；OS：总生存；ROC：受试者工作特征
3 讨论
尽管在我国食管腺癌在食管癌中比例不高，但近年来我国食管腺癌发病率呈快速上升趋势[5, 7]。本研究证实食管腺癌以男性患者为主（88.1%），确诊时TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者占59.1%，淋巴结转移占60.5%，因此患者接受放化疗的比例较高。既往文献[5-7]提示食管腺癌患者的预后相对较差，总体5年生存率<20%。因此，无论着眼未来，还是立足当下，我们都应当重视食管腺癌的临床研究和筛查工作。
近年来，列线图被广泛应用于众多恶性肿瘤患者预后的预测[6, 10-14]。郭嘉仪等[6]曾报道列线图在食管鳞癌中的运用；罗钞等[15]报道了列线图在食管癌中的运用，其中食管腺癌仅作为一种因素，未将食管腺癌独立进行分析。列线图在食管腺癌中的运用罕有研究报道。本研究聚焦食管腺癌，首先通过单因素和多因素Cox回归分析确定影响食管腺癌患者的风险因素，进一步构建食管腺癌患者的预后预测模型并绘制列线图。研究结果提示在1、3、5年OS率预测方面，列线图预测生存率与实际生存率之间具有很高的一致性（C-index均>0.7）。ROC曲线分析证实本研究构建的食管腺癌患者预后预测模型预测患者1、3、5年OS率的效能均高于TNM分期系统。这是因为基于TNM分期系统在预测食管腺癌生存率时忽略了很多重要的风险因素，如年龄、治疗方式等。因此本研究中的预测模型进一步考虑了更多危险因素的影响。本研究构建的列线图预测模型较TNM分期系统具备更好的预测效能，可作为现有食管腺癌TNM分期系统预测患者预后的进一步补充。
本研究仍存在不足之处。第一，本研究为回顾性研究，其潜在的选择偏倚无法彻底排除。第二，本研究无法评估放化疗和手术顺序的不同以及术式不同造成的影响。尽管如此，本研究中构建的列线图模型在预测食管腺癌患者生存率方面与患者实际生存率之间具有很高的一致性，且对食管腺癌患者OS的预测效能高于传统TNM分期系统。第三，随着免疫治疗在食管癌中的应用越来越广泛，食管癌患者术后病理完全缓解率高，有可能转化为生存获益[16]。但受限于SEER数据库和历史数据原因，本研究未将免疫治疗纳入变量中。最后，受样本量的限制，本研究构建并验证的列线图预测模型只能运用于胸下段和腹部食管腺癌患者生存的预测，其他部位的食管腺癌是否适用仍有待多中心研究进一步验证。
综上所述，本研究成功构建并验证的胸下段和腹部食管腺癌患者预后的列线图预测模型有较高的预测效能，其预测效能高于TNM分期系统。
利益冲突：无。
作者贡献：徐正水、刘丹丹、姜建涛负责设计研究方案，收集数据，绘制图谱，论文初稿撰写；孔冉冉、李建忠、马跃峰参与数据整理与分析；马震川、陈佳、朱敏霞参与绘图，研究方案可行性调查分析，文献调研与整理；李少民负责选题，论文设计和审核，结果分析与解读；所有成员均参与论文审阅与修改。
最新全球癌症数据显示2020年新增60.4万食管癌病例和54.4万死亡病例；其发病率在所有恶性肿瘤中排名第7，死亡率排名第6[1]。我国每年新发食管癌病例占全球总数的50%以上[1]，其中仅11%的病理类型为食管腺癌[2]。手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等多模式治疗是目前食管癌的治疗方法，但总体5年总生存率仍不高[3-5]，其中食管腺癌患者的总体5年生存率<20%[5-7]。世界范围内新发食管鳞状细胞癌（鳞癌）病例数呈现下降趋势，而新发食管腺癌病例数呈现明显增长趋势[2, 5, 8-9]。
基于部分病理特征的TNM分期系统在临床实践中意义重大，但其在预测恶性肿瘤生存率时忽略了很多重要的风险因素，如年龄、组织分化程度和治疗方式等。近年来，列线图被广泛应用于众多恶性肿瘤预后的预测，然而国内有关食管腺癌患者预后的列线图预测模型罕有报道。本研究拟构建胸下段和腹部食管腺癌预后的预测模型，通过列线图进行可视化展示，并进一步比较其与传统TNM分期系统的预测效能。
1 资料与方法
1.1 临床资料
使用SEER*Stat 8.4.2软件从SEER Research数据库（17 Regs，2022nov sub）中选择2010—2015年食管癌患者。纳入标准：（1）原发性食管腺癌；（2）仅单原发肿瘤。排除标准：（1）生存时间<3个月；（2）诊断方式非病理确诊；（3）组织学类型为非食管腺癌；（4）组织分化、肿瘤原发部位等信息不明确或未知；（5）原发部位非胸下段或腹段。
1.2 资料收集
提取患者信息包括：年龄、性别、组织分化程度、T分期、N分期、M分期（远处转移）、手术、放疗、化疗、是否行淋巴结病理活检和生命状态。本研究的结局指标为患者的总生存（overall survival，OS）。
1.3 统计学分析
使用R软件（4.2.1）和相关R软件包进行统计学分析、绘图和预测模型的构建。分类变量以频数和百分比描述，通过χ2检验比较两组患者临床资料的均衡性。使用sample函数按照7∶3比例随机抽取训练队列与验证队列，同时分别用来构建训练队列和验证队列的预测模型，并通过列线图进行可视化展示。采用单因素和多因素Cox比例风险模型筛选与患者OS具有显著相关性的临床特征，并纳入列线图模型构建中，用于预测患者1、3、5年OS率。采用一致性指数（C-index）、校准曲线和受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价列线图的预测效能。校准曲线的x、y轴分别对应列线图中的预测生存率和实际生存率。曲线斜率为1时预测效果最佳。C-index越高，列线图的预测效能越高。并通过ROC曲线比较构建的列线图预测模型与传统TNM分期系统的预测效能，ROC曲线下面积越大，预测效能越高。检验水准α=0.05。
1.4 伦理审查
本研究经西安交通大学第二附属医院伦理委员会同意无需伦理审批。该数据库纳入的所有患者均经信息去识别化处理，因此无需知情同意。
2 结果
2.1 患者一般资料
本研究共纳入3945例食管腺癌患者，患者筛选流程见图1。训练队列2761例，验证队列1184例。男性患者占比较高（88.1%），确诊时TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者占59.1%，淋巴结转移占60.5%；大多数患者均接受了化疗（79.2%）和放疗（69.0%）。训练队列和验证队列患者基线资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
图1
患者筛选流程图
表1
3945例食管腺癌患者的基线资料［例（%）］
2.2 Cox回归分析结果
多因素Cox回归分析显示，年龄、组织分化程度、T分期、淋巴结分期、远处转移、手术、放疗和化疗是影响食管腺癌患者OS的因素；见表2。
表2
训练队列中总生存期影响因素的单因素和多因素Cox回归分析结果
2.3 构建和验证列线图预测模型
将食管腺癌患者OS的影响因素纳入列线图预测模型，包括年龄、组织分化程度、T分期、淋巴结分期、远处转移、手术、放疗和化疗，其预测OS的列线图见图2。在训练队列和验证队列中，预测食管腺癌患者OS的C-index分别为0.705和0.713。训练队列和验证队列的校准图显示，在预测1、3、5年OS率方面，列线图预测生存率与实际生存率之间具有很高的一致性；见图3。
图2
预测食管腺癌患者总生存的列线图
图3
1、3、5年OS率预测列线图校准图
a：训练队列；b：验证队列；OS：总生存
2.4 比较列线图与TNM分期系统预测患者OS效能
本研究绘制了训练队列和验证队列的列线图以及TNM分期系统分别预测1、3、5年OS率的ROC曲线，并计算其AUC值。结果表明，本研究建立的列线图预测1、3、5年OS率的效能均高于TNM分期系统；见图4。
图4
列线图与TNM分期系统预测食管腺癌患者OS的比较
a～c：分别为训练队列的列线图与TNM分期系统预测1、3、5年OS率的ROC曲线；d～f：分别为验证队列的列线图与TNM分期系统预测1、3、5年OS率的ROC曲线；OS：总生存；ROC：受试者工作特征
3 讨论
尽管在我国食管腺癌在食管癌中比例不高，但近年来我国食管腺癌发病率呈快速上升趋势[5, 7]。本研究证实食管腺癌以男性患者为主（88.1%），确诊时TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者占59.1%，淋巴结转移占60.5%，因此患者接受放化疗的比例较高。既往文献[5-7]提示食管腺癌患者的预后相对较差，总体5年生存率<20%。因此，无论着眼未来，还是立足当下，我们都应当重视食管腺癌的临床研究和筛查工作。
近年来，列线图被广泛应用于众多恶性肿瘤患者预后的预测[6, 10-14]。郭嘉仪等[6]曾报道列线图在食管鳞癌中的运用；罗钞等[15]报道了列线图在食管癌中的运用，其中食管腺癌仅作为一种因素，未将食管腺癌独立进行分析。列线图在食管腺癌中的运用罕有研究报道。本研究聚焦食管腺癌，首先通过单因素和多因素Cox回归分析确定影响食管腺癌患者的风险因素，进一步构建食管腺癌患者的预后预测模型并绘制列线图。研究结果提示在1、3、5年OS率预测方面，列线图预测生存率与实际生存率之间具有很高的一致性（C-index均>0.7）。ROC曲线分析证实本研究构建的食管腺癌患者预后预测模型预测患者1、3、5年OS率的效能均高于TNM分期系统。这是因为基于TNM分期系统在预测食管腺癌生存率时忽略了很多重要的风险因素，如年龄、治疗方式等。因此本研究中的预测模型进一步考虑了更多危险因素的影响。本研究构建的列线图预测模型较TNM分期系统具备更好的预测效能，可作为现有食管腺癌TNM分期系统预测患者预后的进一步补充。
本研究仍存在不足之处。第一，本研究为回顾性研究，其潜在的选择偏倚无法彻底排除。第二，本研究无法评估放化疗和手术顺序的不同以及术式不同造成的影响。尽管如此，本研究中构建的列线图模型在预测食管腺癌患者生存率方面与患者实际生存率之间具有很高的一致性，且对食管腺癌患者OS的预测效能高于传统TNM分期系统。第三，随着免疫治疗在食管癌中的应用越来越广泛，食管癌患者术后病理完全缓解率高，有可能转化为生存获益[16]。但受限于SEER数据库和历史数据原因，本研究未将免疫治疗纳入变量中。最后，受样本量的限制，本研究构建并验证的列线图预测模型只能运用于胸下段和腹部食管腺癌患者生存的预测，其他部位的食管腺癌是否适用仍有待多中心研究进一步验证。
综上所述，本研究成功构建并验证的胸下段和腹部食管腺癌患者预后的列线图预测模型有较高的预测效能，其预测效能高于TNM分期系统。
利益冲突：无。
作者贡献：徐正水、刘丹丹、姜建涛负责设计研究方案，收集数据，绘制图谱，论文初稿撰写；孔冉冉、李建忠、马跃峰参与数据整理与分析；马震川、陈佳、朱敏霞参与绘图，研究方案可行性调查分析，文献调研与整理；李少民负责选题，论文设计和审核，结果分析与解读；所有成员均参与论文审阅与修改。
