慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）多发于中老年人，患者往往生活质量很差并且还会诱发多种肺部其他疾病。肺癌作为世界上发病率和死亡率极高的肺部肿瘤，威胁着全球人民的生命安全。由于COPD患者发生肺癌的概率较普通人大大增加，因此，两者之间存在着众多亟待我们研究和探讨的联系。虽然已经有很多研究探讨了二者之间的联系，但对两者分子水平的研究少之又少。本文将从肺部慢性炎症的作用、细胞程序性死亡、基因分子作用和肺部微生物组群失衡4个方面关注COPD合并肺癌发生机制的最新研究进展进行综述，为COPD合并肺癌的预防与诊疗方式作出新的参考方式。
据文献[1]报道，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的肺癌发病率是普通人的2倍以上，是肺癌发生的独立危险因素。虽然已经有很多学者[2]将COPD和肺癌的发病机制归因于吸烟这一经典的危险因素，然而，近年来大量研究[3-4]表明，COPD患者患上肺癌的风险在仅戒烟的情况下其实并未降低，这暗示了还存在其他方面促进了COPD患者发生肺癌。本文将聚焦于COPD合并肺癌发病机制的最新研究，特别关注分子层面机制对COPD合并肺癌的发生进行综述。
1 慢性阻塞性肺疾病和肺癌现状
根据2023年GOLD执行摘要对COPD的最新定义，它是一种以呼吸道慢性症状为特征的异质性肺部疾病，由于支气管或肺泡异常而导致的持续进行性气流阻塞[5]。截止到2019年，COPD在全球范围内有超过2亿名患者，发病率曾逐年递增状态，同时死亡率高达1.41%，是慢性呼吸道疾病的主要死因[6]。
COPD是一种多病因的疾病，包括环境因素和遗传因素。吸烟一直被认为是COPD最重要的危险因素，但是研究显示，只有不到1/2的吸烟者会患上COPD，并且终生不吸烟的人也有患上COPD的风险[7]。尤其在发展中国家，非吸烟因素（职业暴露、空气污染、有害颗粒的吸入等）导致的COPD占所有COPD患者的70%，这在年轻女性中格外常见[8]。同时，基因SERPINA1突变是COPD最常见的遗传致病因素，它会使α1-AT缺乏，引起肺泡壁的弹性纤维被弹性蛋白酶过度破坏，诱使COPD的发生[9]。
肺癌作为世界上发病率第二、死亡率第一的肿瘤[10]，正威胁着全球人民的生命安全。肺癌起源与支气管或肺泡上皮细胞，其组织学类型可分为非小细胞肺癌（non-small lung cancer, NSCLC）、小细胞肺癌（small lung cancer, SCLC）等，其中NSCLC约占85%，是肺癌中最常见的病理类型[11]。同时，NSCLC中最常见的是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），多见于不吸烟的女性，而好发于吸烟男性则为次常见的肺鳞癌（lung squamous carcinoma，LUSC）[12]。
肺癌同样也是由多种危险因素导致的疾病，包括吸烟、慢性炎症、基因甲基化和环境因素等[13]。近年来，随着人们体检意识的提高和低剂量胸部CT的检查普及[14]，越来越多的高危肺结节被发现并及时治疗。与此同时，靶向治疗与免疫治疗的进展[15]，也为不可切除的肺癌患者显著延长了生存期。
然而，随着COPD患者的逐年增多，COPD合并肺癌的患者数量也水涨船高。美国的一项研究[16]表明，COPD患者肺癌的发病率高达8.6%。由于COPD患者的肺功能很差，部分患者即使发现是早期肺癌也已失去了手术的机会，只能依靠靶向或免疫等保守治疗，并且不同患者对药物发生的不良事件耐受情况也不同[17]，导致COPD合并肺癌的预后效果有待商榷。故迫切寻找发现COPD合并肺癌的发生机制，针对性地预防与治疗才是上策。许多年来，已有众多国内外学者致力于发现与阐明COPD合并肺癌的发病机制，Forder等[18]认为炎症刺激和基因功能失调导致了COPD患者发生了肺癌；张等[19]则认为环境因素、遗传因素和上皮间充质转化等促进了COPD合并肺癌的发生；此外，王娅洁等[20]则认为肺部微生物的稳态失衡诱使COPD向肺癌的转变。鉴于众多研究及论述的侧重点不一，COPD合并肺癌的发病机制并无确切明了的阐述，因此，寻找并整合出COPD合并肺癌的发病机制便显得至关重要，从而能够为临床提供指导性建议并降低COPD转向肺癌的几率。
2 COPD合并肺癌的发病机制
2.1 慢性炎症和肺结构破坏
肺部慢性炎症是诱导肺癌发生的重要一环，炎症所参与调节的肿瘤微环境是癌症发生所必须的参与者[21]。COPD作为肺部发病率最高的慢性疾病，支气管和肺泡上皮细胞长期受到慢性炎症的刺激，导致其不断地损伤和修复[22-23]，其中脂多糖介导的慢性炎症、炎症细胞和细胞因子的作用以及肺部结构功能的破坏，极大程度地增加了癌症的发生风险。
COPD患者通常伴有呼吸道内定植细菌的感染，而铜绿假单胞菌（PA）的感染是其最常见的[24]。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）作为PA的细胞膜组成成分，能够通过启动机体免疫反应来加重COPD的炎症破坏[25]。而香烟烟雾中含有的尼古丁衍生亚硝胺酮（NNK）被认为是能够导致多种癌症的物质[26]。Liu等[27]发现，由脂多糖介导的慢性炎症能够诱导T细胞耗竭，通过骨髓源性抑制细胞和调节性T细胞聚集，从而增强NNK诱导肺癌的发生。也就是说，COPD患者患病期间如果感染PA并且接触香烟烟雾的情况下，发生肺癌的概率会增加很大。因此，对于COPD患者来说，远离香烟、预防呼吸道感染，很可能会降低肺癌发生的风险。
与此同时，炎症细胞及其分泌的细胞因子，在COPD合并肺癌的发生发展中起到了极大的作用[28]。既往研究[29]已证实中性粒细胞、肿巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞的聚集以及IL-1b、IL-6等的高表达，常常造成免疫微环境的紊乱，从而促进癌症的发生。Akbay等[30]提出，COPD患者血液中常常高表达IL17A， 而它又可以通过诱导白介6和粒细胞集落刺激因子等相关炎性细胞因子表达上调，同时降低CD4+和CD8+T细胞的数量，导致COPD患者更容易患上肺癌。
随着COPD的进展，因炎症破坏导致的气流受限也在进一步加重，这与COPD合并肺癌的发生至关重要[31]。既往研究[32]发现，COPD患者的动态性肺过度膨胀，可以引起呼吸道上皮细胞的机械拉伸和呼吸道炎症和氧化应激的增加，这可能会促进患者呼吸道肿瘤的发生。与此同时，Zamarróna等[33]也提出，COPD患者的静止性肺过度膨胀也同样是患肺癌的独立危险因素且患癌风险更高。
2.2 细胞程序性死亡
细胞程序性死亡包括细胞凋亡、坏死、焦亡等。近年来，随着铁死亡和铜死亡的发现，进一步完善了细胞程序性死亡的方式。同时，众多研究发现，细胞铁死亡[34]和铜死亡[35]在COPD合并肺癌的发生机制中也起到了重要的作用。
铁死亡是一种新的细胞程序性死亡形式，由铁依赖的过氧化脂质过度积聚引起[36]。Xia等[37]发现,由m6A 修饰的 circSAV1可以通过招募YTHDF1来促进 IREB2 mRNA的翻译,而IREB2 蛋白水平升高则破坏了肺上皮细胞内的铁稳态，导致亚铁离子的积累和脂质过氧化，这触发了患者肺泡上皮细胞的铁死亡，进一步诱发COPD。无独有偶，有研究[38]发现，在COPD发生后，COPD患者体内的RNA结合蛋白RBMS1表达大幅上调。而RBMS1的上调又会促进SLC7A11的翻译，增加SLC7A11 介导的胱氨酸摄取并抑制肺癌细胞的铁死亡[39],使肺癌细胞死亡速度下降从而增加肺癌进一步发展的风险。此外，COPD患者肺泡结构功能的破坏，伴随着转录共激活因子相关蛋白（YAP）的降低[40],而YAP-1的降低可以抑制肺癌细胞的铁死亡[41]，这从另一方面促进了肺癌的发展。
铜死亡是近年来发现的另一种细胞死亡方式，它通过FDX1使铜与三羧酸循环中的脂基化成分结合来促进脂基化蛋白聚集和铁-硫簇蛋白丢失，从而诱导蛋白毒性应激使细胞发生死亡[42]。有研究[43]显示，体内Cu2+含量的增加会增加男性患COPD的风险。而机体处于炎症状态时，机体上调细胞内铜的含量来利用铜毒性来抵御病原体入侵[44]，但这同样也会下调巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的功能，降低机体免疫防卫能力，促进癌症的发生。此外，亦有研究表明，肺癌细胞中FDX1、BARX1和GFRA3的表达上调[45-46]，有益于增加癌细胞对铜死亡的敏感性，从而抑制癌症的发生发展。不过遗憾的是，上述铜死亡敏感基因在COPD患者中的表达是否发生下调并无报道，这可能是以后COPD合并肺癌的研究方向。
2.3 基因遗传
近年来，随着基因检测技术的进步，COPD与肺癌之间联系的研究早已经深入到分子水平。越来越多的证据[47-49]表明，基因功能、非编码RNA、DNA甲基化和组蛋白修饰都参与了COPD合并肺癌的发生发展过程。总而言之，COPD合并肺癌的发生机制在分子遗传水平上是直接相关的。
2.3.1 基因功能
基因是具有遗传效应的DNA片段，控制着生物性状的遗传。同时，基因功能的失调对于COPD合并肺癌的发生具有极大的促进作用。曾有研究表明，呼吸道谱系基因Gprc5a的敲除（Gprc5a–）会产生Kras突变的肺癌[50]。在Gprc5a-的小鼠中，LCN2（lipocalin-2）的高表达会降低促肿瘤炎症信号和增加抗肿瘤免疫，从而抑制肺癌的发生[51]。与此同时，LCN2与炎症密切相关,它在COPD患者中和其他细胞因子或炎症信号一样都是高表达，它具有减轻炎症并清除病原体的作用[52]。这表明炎症使LCN2表达上调，并且抑制了癌症的发生，但这与我们之前的阐述炎症是癌症发生发展的密切组成部分的观点是相违背的。因此Treekitkarnmongkol等[51]提出，LCN2的过表达是COPD的分子特征之一，并且可能拮抗癌症的发生，但其内部的机制还需进一步探究。但我们猜想，在炎症的早期，LCN2可以过表达来抵抗炎症并抑制癌症发生，但随着炎症的进展加剧，LCN2被沉默，因此导致癌症发生，但这一观点仍需证实。
此外，Zhou等[53]还发现，CDC5L在COPD患者中较常人表达更高，并且在COPD合并肺癌患者中也可以检测出高表达的CDC5L。同时CDC5L还可以通过启动子甲基化来影响肺腺癌的分期与预后，因此它在COPD和肺癌中的作用不容小觑。
与此同时，Conlon等[54]发现，淋巴毒素β受体（LTβR）在COPD等慢性肺部炎症疾病中高度表达，其可以激活核因子κB（NF-κB）。而NF-κB作为炎症诱导癌症发生的重要因子，与肺癌的发生密切相关[55]，这表明LTβR的高表达亦是COPD合并肺癌的重要因素。
Su等[56]还发现，FERMT3的表达下调或缺失可促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭。通过进一步研究发现，FERMT3的低表达可以通过Wnt/β-catenin信号通路促进肺泡上皮细胞上皮-间充质转化过程[57]（epithelial-mesenchymal transition，EMT），而EMT恰恰是肺癌发生、转移和耐药的重要过程[58]。在Su等[57]的分析中，在吸烟的COPD患者支气管肺泡灌洗液中FERMT3的表达明显低于不吸烟的COPD患者和正常人，这就促进了肺癌的发生。
2.3.2 非编码RNA
近年来，非编码RNA（non-coding RNA，nc-RNA）被越来越多的实验数据证明，其与肺部炎症和癌症存在着重大的关系[59]。其家族包括微RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）和 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）等多种ncRNA[60]。本文中将着重描述以下3种非编码RNA。
微RNA是一种长约19-24个核苷酸的非编码RNA，最初由RNA聚合酶转录miRNA基因生成pri-miRNA，再由DROSHA（RNase III的一种酶）将其切割为pre-miRNA，随后在细胞质中pre-miRNA被RNaseIII内切酶复合体加工成miRNA[61]。Rezaei等[64]提出，miRNA可以通过调节细胞自噬来参与COPD和肺癌的发生。例如，miR-21可以增加COPD患者肺上皮细胞的自噬并促进其凋亡，随后通过AMPK/ULK1信号通路促进肺上皮细胞向肺癌的转变并且促进癌细胞增殖[62-63]。此外，miR-17/92a簇和miR-210也通过调节细胞自噬在COPD和肺癌的发生中发挥重要作用[64]。
长链非编码RNA是一种长度超过200个核苷酸的非编码RNA，它作为功能性RNA分子,参与各种疾病的基因表达[65]。近年来，lncRNA在肺部疾病中的作用受到了大家的广泛关注。Sun等[66]建立了一个MALAT1/miR-146a/COX2信号轴，即MALAT1-lncRNA的上调可能通过抑制miR-146a的表达而上调COX2，从而影响COPD患者的肺功能。同时，Li等[67]发现，COPD患者中上调的MALAT1-lncRNA可以通过抑制miR-124和增强STAT3的表达来促进NSCLC的发展。与此同时，研究者还发现[68]，MR155HG（一种肿瘤巨噬细胞浸润相关的lncRNA）的过度表达促进了重组巨噬细胞粒细胞集落刺激因子诱导的M1巨噬细胞极化,并释放了促炎的细胞因子，加重COPD的进展。同时，在肺癌患者中，也监测到了MR155HG 的上调，并且促进肺癌的进展，使肺癌对免疫治疗存在抗性[69]。
小核仁RNA是一种位于细胞的核仁中的长度为60-300个核苷酸的非编码RNA分子，主要可以分为C/D盒snoRNAs（SNORD） 和H/ACA盒snoRNAs（SNORA） [70]，其主要功能是修饰、成熟和稳定核糖体RNA[71]。近年来，越来越多的研究发现，不仅仅是miRNA和lncRNA, snoRNA在肺部疾病的作用当中也不容小觑[72]。在COPD患者血液中，SNORD18、SNORD66和SNORD116等特异性snoRNAs被发现表达水平上调，其介导的表观遗传修饰可能有助于慢性炎症进展，并通过参与调节细胞增殖、凋亡和自噬等细胞过程来促进COPD的发展[73]。Liu等[72]总结，随着COPD的进展，SNORA42、SNORA38B、SNORD88C、SNORA71A会表达上调并与肺癌的发生有关，并且患者往往有很差的预后，而SNORA47的过表达则会抑制PI3K/Akt信号和EMT过程而抑制肿瘤的发生。
2.3.3 DNA甲基化与组蛋白修饰
表观遗传是一种在DNA序列没有变化的情况下发生可遗传的表型变化；现在更广泛的观点为不依赖于DNA序列的基因活性和表达的变化[74]。其包括了DNA甲基化、组蛋白修饰等,并且它们在COPD和肺癌发病当中起到了重要作用[75]。
DNA甲基化是人类研究最广泛的表观遗传修饰之一。这一过程是通过DNA甲基转移酶（DNMT）催化，在胞嘧啶上加一个甲基实现的。它通常发生在CpG岛上，一个含有大量CpG二核苷酸的区域[76]。He等[77]曾提出DNA低甲基化水平与COPD严重程度相关，例如，COPD越严重，血液中SERPINA1和FUT7甲基化水平越低。同时Aggarwal等[78]也证实，DNA低甲基化水平是通过氧化应激实现的，而COPD作为使机体处于缺氧状态的疾病，可通过线粒体呼吸链来增强氧化应激，从而再次加重COPD，形成恶性循环。而肺癌的发生往往伴随着抑癌基因的高甲基化或癌基因的低甲基化[76], Fang等[79]也发现，肺癌组中FUT7的甲基化水平明显低于非肺癌组，并且这个结果在肺鳞癌中更加明显，这也证明COPD可以通过将FUT7甲基化水平降低导致肺癌的发生。
组蛋白修饰包括组蛋白甲基化,组蛋白乙酰化等。组蛋白作为染色质的组成成分，组蛋白修饰能影响染色质结构,调节基因转录而发挥其功能[80]。近年来，随着表观遗传研究的火热，组蛋白修饰与癌症和慢性炎症的密切关系也引起了人们的关注。Günsel1等[81]发现，在COPD患者中，蛋白质精氨酸甲基转移酶7（PRMT7）表达明显升高。它能使精氨酸残基上的组蛋白单甲基化，促进单核细胞外渗导致COPD组织广泛损伤。并且如果不加以干预，持续的单核细胞聚集还可以导致ALOX5的过度表达和其代谢物LTB4的聚集，从而触发ACSL4的表达，诱发肺上皮细胞铁死亡，促进COPD进展。同时，Cheng等[82]发现COPD中过度表达的PRMT7可能通过与HSPA5和eEF2的相互作用促进非小细胞肺癌的转移，为肺癌的发生提供了可能的机制。此外，组蛋白乙酰化在COPD和肺癌中的作用也是不容忽视。Su等[83]证明，组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）表达和相对活性的增加有助于诱导COPD大鼠肺支气管和肺动脉平滑肌细胞中ERK1/2的去乙酰化和磷酸化激活，从而促进COPD大鼠的气道和血管重构，促进COPD的发展。所以抑制HDAC6的表达可以阻止COPD的进展。同时，Wattanathamsan等[84]也发现，在COPD患者中，HDAC6过表达可以导致微管蛋白乙酰化下调，阻止GRP78-p-ERK从微管上解离，因此p-ERK水平升高，随后促进肺癌细胞生长。所以抑制HDAC6 的表达为COPD合并肺癌的治疗提供了一条光明的路径。
2.4 微生物及其代谢
随着基因测序技术的进步，人们发现肺部和呼吸道中含有不同的微生物群落，包括细菌、病毒和真菌以及它们的基因组。近年来，肺部微生物组群作为肺部医学中迅速兴起的一个领域，被越来越多的研究证明,其对诱发COPD和肺癌的具有重大作用[20,85-86]。Liang等[87]发现，呼吸道微生物失调能够加速COPD患者肺功能下降。Madapoosi等[88]发现，肺微生物组及其代谢物的组成与COPD的严重程度相关。比如，肺功能下降、慢性阻塞性肺病加重与链球菌属、奈瑟菌属、韦荣球菌属，以及几种化合物（糖鞘脂类、甘油磷脂、多胺和黄嘌呤）呈正相关。同时，Cameron等[89]提出，在COPD患者机体中，由于炎症的作用使得肺部微生物群落发生改变，COPD合并肺癌的患者支气管肺泡灌洗液中的奈瑟菌属、韦荣球菌属等含量明显上升。此外，Kong等[90]认为肺肠轴菌群可通过细菌脂多糖和各种细菌代谢物调节和改变肺部的免疫活性，促进肺癌的发生。Wang等[91]发现，别杆菌属、卟啉单胞菌属、放线菌属、普氏杆菌属、颗粒菌属、罗氏菌属、双胞菌属和消化链球菌属在肺癌的转移中发挥重要作用，并且其丰度的上升与炎性细胞和肿瘤相关标志物的含量呈正相关。由此可见，在COPD慢性炎症条件的刺激下，患者肺部的微生物组群发生了种类及功能的失衡，极这大程度促进了肺癌的发生。
3 小结
COPD患者的生活质量很差，同时其还极大程度地诱导了肺癌的发生。作为肺癌发生的独立危险因素，研究COPD与肺癌之间的联系和发病机制是提高患者生存期的必经之路。改善肺功能、拮抗肺部炎症、预防感染、远离烟雾使我们平时最容易能够做到预防COPD进展为肺癌的方式。细胞程序性死亡和基因分子水平对COPD合并肺癌机制的进一步阐释，让我们在微观层面更加对此疾病认识深刻，为临床治疗和基础科研提供有价值的参考。未来，COPD合并肺癌的研究还将进一步探索跟广袤更深层次的机制，为COPD合并肺癌患者的治疗和预后提供有帮助的指导。
利益冲突：无
作者贡献：李安颖负责文章撰写和修改；李志伟和孙殿翰负责对文章的修改和文献检索；陈勇、吴俊参与对文章的相关内容进行指导；束余声负责对文章进行审阅和定稿。
据文献[1]报道，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的肺癌发病率是普通人的2倍以上，是肺癌发生的独立危险因素。虽然已经有很多学者[2]将COPD和肺癌的发病机制归因于吸烟这一经典的危险因素，然而，近年来大量研究[3-4]表明，COPD患者患上肺癌的风险在仅戒烟的情况下其实并未降低，这暗示了还存在其他方面促进了COPD患者发生肺癌。本文将聚焦于COPD合并肺癌发病机制的最新研究，特别关注分子层面机制对COPD合并肺癌的发生进行综述。
1 慢性阻塞性肺疾病和肺癌现状
根据2023年GOLD执行摘要对COPD的最新定义，它是一种以呼吸道慢性症状为特征的异质性肺部疾病，由于支气管或肺泡异常而导致的持续进行性气流阻塞[5]。截止到2019年，COPD在全球范围内有超过2亿名患者，发病率曾逐年递增状态，同时死亡率高达1.41%，是慢性呼吸道疾病的主要死因[6]。
COPD是一种多病因的疾病，包括环境因素和遗传因素。吸烟一直被认为是COPD最重要的危险因素，但是研究显示，只有不到1/2的吸烟者会患上COPD，并且终生不吸烟的人也有患上COPD的风险[7]。尤其在发展中国家，非吸烟因素（职业暴露、空气污染、有害颗粒的吸入等）导致的COPD占所有COPD患者的70%，这在年轻女性中格外常见[8]。同时，基因SERPINA1突变是COPD最常见的遗传致病因素，它会使α1-AT缺乏，引起肺泡壁的弹性纤维被弹性蛋白酶过度破坏，诱使COPD的发生[9]。
肺癌作为世界上发病率第二、死亡率第一的肿瘤[10]，正威胁着全球人民的生命安全。肺癌起源与支气管或肺泡上皮细胞，其组织学类型可分为非小细胞肺癌（non-small lung cancer, NSCLC）、小细胞肺癌（small lung cancer, SCLC）等，其中NSCLC约占85%，是肺癌中最常见的病理类型[11]。同时，NSCLC中最常见的是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），多见于不吸烟的女性，而好发于吸烟男性则为次常见的肺鳞癌（lung squamous carcinoma，LUSC）[12]。
肺癌同样也是由多种危险因素导致的疾病，包括吸烟、慢性炎症、基因甲基化和环境因素等[13]。近年来，随着人们体检意识的提高和低剂量胸部CT的检查普及[14]，越来越多的高危肺结节被发现并及时治疗。与此同时，靶向治疗与免疫治疗的进展[15]，也为不可切除的肺癌患者显著延长了生存期。
然而，随着COPD患者的逐年增多，COPD合并肺癌的患者数量也水涨船高。美国的一项研究[16]表明，COPD患者肺癌的发病率高达8.6%。由于COPD患者的肺功能很差，部分患者即使发现是早期肺癌也已失去了手术的机会，只能依靠靶向或免疫等保守治疗，并且不同患者对药物发生的不良事件耐受情况也不同[17]，导致COPD合并肺癌的预后效果有待商榷。故迫切寻找发现COPD合并肺癌的发生机制，针对性地预防与治疗才是上策。许多年来，已有众多国内外学者致力于发现与阐明COPD合并肺癌的发病机制，Forder等[18]认为炎症刺激和基因功能失调导致了COPD患者发生了肺癌；张等[19]则认为环境因素、遗传因素和上皮间充质转化等促进了COPD合并肺癌的发生；此外，王娅洁等[20]则认为肺部微生物的稳态失衡诱使COPD向肺癌的转变。鉴于众多研究及论述的侧重点不一，COPD合并肺癌的发病机制并无确切明了的阐述，因此，寻找并整合出COPD合并肺癌的发病机制便显得至关重要，从而能够为临床提供指导性建议并降低COPD转向肺癌的几率。
2 COPD合并肺癌的发病机制
2.1 慢性炎症和肺结构破坏
肺部慢性炎症是诱导肺癌发生的重要一环，炎症所参与调节的肿瘤微环境是癌症发生所必须的参与者[21]。COPD作为肺部发病率最高的慢性疾病，支气管和肺泡上皮细胞长期受到慢性炎症的刺激，导致其不断地损伤和修复[22-23]，其中脂多糖介导的慢性炎症、炎症细胞和细胞因子的作用以及肺部结构功能的破坏，极大程度地增加了癌症的发生风险。
COPD患者通常伴有呼吸道内定植细菌的感染，而铜绿假单胞菌（PA）的感染是其最常见的[24]。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）作为PA的细胞膜组成成分，能够通过启动机体免疫反应来加重COPD的炎症破坏[25]。而香烟烟雾中含有的尼古丁衍生亚硝胺酮（NNK）被认为是能够导致多种癌症的物质[26]。Liu等[27]发现，由脂多糖介导的慢性炎症能够诱导T细胞耗竭，通过骨髓源性抑制细胞和调节性T细胞聚集，从而增强NNK诱导肺癌的发生。也就是说，COPD患者患病期间如果感染PA并且接触香烟烟雾的情况下，发生肺癌的概率会增加很大。因此，对于COPD患者来说，远离香烟、预防呼吸道感染，很可能会降低肺癌发生的风险。
与此同时，炎症细胞及其分泌的细胞因子，在COPD合并肺癌的发生发展中起到了极大的作用[28]。既往研究[29]已证实中性粒细胞、肿巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞的聚集以及IL-1b、IL-6等的高表达，常常造成免疫微环境的紊乱，从而促进癌症的发生。Akbay等[30]提出，COPD患者血液中常常高表达IL17A， 而它又可以通过诱导白介6和粒细胞集落刺激因子等相关炎性细胞因子表达上调，同时降低CD4+和CD8+T细胞的数量，导致COPD患者更容易患上肺癌。
随着COPD的进展，因炎症破坏导致的气流受限也在进一步加重，这与COPD合并肺癌的发生至关重要[31]。既往研究[32]发现，COPD患者的动态性肺过度膨胀，可以引起呼吸道上皮细胞的机械拉伸和呼吸道炎症和氧化应激的增加，这可能会促进患者呼吸道肿瘤的发生。与此同时，Zamarróna等[33]也提出，COPD患者的静止性肺过度膨胀也同样是患肺癌的独立危险因素且患癌风险更高。
2.2 细胞程序性死亡
细胞程序性死亡包括细胞凋亡、坏死、焦亡等。近年来，随着铁死亡和铜死亡的发现，进一步完善了细胞程序性死亡的方式。同时，众多研究发现，细胞铁死亡[34]和铜死亡[35]在COPD合并肺癌的发生机制中也起到了重要的作用。
铁死亡是一种新的细胞程序性死亡形式，由铁依赖的过氧化脂质过度积聚引起[36]。Xia等[37]发现,由m6A 修饰的 circSAV1可以通过招募YTHDF1来促进 IREB2 mRNA的翻译,而IREB2 蛋白水平升高则破坏了肺上皮细胞内的铁稳态，导致亚铁离子的积累和脂质过氧化，这触发了患者肺泡上皮细胞的铁死亡，进一步诱发COPD。无独有偶，有研究[38]发现，在COPD发生后，COPD患者体内的RNA结合蛋白RBMS1表达大幅上调。而RBMS1的上调又会促进SLC7A11的翻译，增加SLC7A11 介导的胱氨酸摄取并抑制肺癌细胞的铁死亡[39],使肺癌细胞死亡速度下降从而增加肺癌进一步发展的风险。此外，COPD患者肺泡结构功能的破坏，伴随着转录共激活因子相关蛋白（YAP）的降低[40],而YAP-1的降低可以抑制肺癌细胞的铁死亡[41]，这从另一方面促进了肺癌的发展。
铜死亡是近年来发现的另一种细胞死亡方式，它通过FDX1使铜与三羧酸循环中的脂基化成分结合来促进脂基化蛋白聚集和铁-硫簇蛋白丢失，从而诱导蛋白毒性应激使细胞发生死亡[42]。有研究[43]显示，体内Cu2+含量的增加会增加男性患COPD的风险。而机体处于炎症状态时，机体上调细胞内铜的含量来利用铜毒性来抵御病原体入侵[44]，但这同样也会下调巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的功能，降低机体免疫防卫能力，促进癌症的发生。此外，亦有研究表明，肺癌细胞中FDX1、BARX1和GFRA3的表达上调[45-46]，有益于增加癌细胞对铜死亡的敏感性，从而抑制癌症的发生发展。不过遗憾的是，上述铜死亡敏感基因在COPD患者中的表达是否发生下调并无报道，这可能是以后COPD合并肺癌的研究方向。
2.3 基因遗传
近年来，随着基因检测技术的进步，COPD与肺癌之间联系的研究早已经深入到分子水平。越来越多的证据[47-49]表明，基因功能、非编码RNA、DNA甲基化和组蛋白修饰都参与了COPD合并肺癌的发生发展过程。总而言之，COPD合并肺癌的发生机制在分子遗传水平上是直接相关的。
2.3.1 基因功能
基因是具有遗传效应的DNA片段，控制着生物性状的遗传。同时，基因功能的失调对于COPD合并肺癌的发生具有极大的促进作用。曾有研究表明，呼吸道谱系基因Gprc5a的敲除（Gprc5a–）会产生Kras突变的肺癌[50]。在Gprc5a-的小鼠中，LCN2（lipocalin-2）的高表达会降低促肿瘤炎症信号和增加抗肿瘤免疫，从而抑制肺癌的发生[51]。与此同时，LCN2与炎症密切相关,它在COPD患者中和其他细胞因子或炎症信号一样都是高表达，它具有减轻炎症并清除病原体的作用[52]。这表明炎症使LCN2表达上调，并且抑制了癌症的发生，但这与我们之前的阐述炎症是癌症发生发展的密切组成部分的观点是相违背的。因此Treekitkarnmongkol等[51]提出，LCN2的过表达是COPD的分子特征之一，并且可能拮抗癌症的发生，但其内部的机制还需进一步探究。但我们猜想，在炎症的早期，LCN2可以过表达来抵抗炎症并抑制癌症发生，但随着炎症的进展加剧，LCN2被沉默，因此导致癌症发生，但这一观点仍需证实。
此外，Zhou等[53]还发现，CDC5L在COPD患者中较常人表达更高，并且在COPD合并肺癌患者中也可以检测出高表达的CDC5L。同时CDC5L还可以通过启动子甲基化来影响肺腺癌的分期与预后，因此它在COPD和肺癌中的作用不容小觑。
与此同时，Conlon等[54]发现，淋巴毒素β受体（LTβR）在COPD等慢性肺部炎症疾病中高度表达，其可以激活核因子κB（NF-κB）。而NF-κB作为炎症诱导癌症发生的重要因子，与肺癌的发生密切相关[55]，这表明LTβR的高表达亦是COPD合并肺癌的重要因素。
Su等[56]还发现，FERMT3的表达下调或缺失可促进肺癌细胞增殖、迁移和侵袭。通过进一步研究发现，FERMT3的低表达可以通过Wnt/β-catenin信号通路促进肺泡上皮细胞上皮-间充质转化过程[57]（epithelial-mesenchymal transition，EMT），而EMT恰恰是肺癌发生、转移和耐药的重要过程[58]。在Su等[57]的分析中，在吸烟的COPD患者支气管肺泡灌洗液中FERMT3的表达明显低于不吸烟的COPD患者和正常人，这就促进了肺癌的发生。
2.3.2 非编码RNA
近年来，非编码RNA（non-coding RNA，nc-RNA）被越来越多的实验数据证明，其与肺部炎症和癌症存在着重大的关系[59]。其家族包括微RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）和 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）等多种ncRNA[60]。本文中将着重描述以下3种非编码RNA。
微RNA是一种长约19-24个核苷酸的非编码RNA，最初由RNA聚合酶转录miRNA基因生成pri-miRNA，再由DROSHA（RNase III的一种酶）将其切割为pre-miRNA，随后在细胞质中pre-miRNA被RNaseIII内切酶复合体加工成miRNA[61]。Rezaei等[64]提出，miRNA可以通过调节细胞自噬来参与COPD和肺癌的发生。例如，miR-21可以增加COPD患者肺上皮细胞的自噬并促进其凋亡，随后通过AMPK/ULK1信号通路促进肺上皮细胞向肺癌的转变并且促进癌细胞增殖[62-63]。此外，miR-17/92a簇和miR-210也通过调节细胞自噬在COPD和肺癌的发生中发挥重要作用[64]。
长链非编码RNA是一种长度超过200个核苷酸的非编码RNA，它作为功能性RNA分子,参与各种疾病的基因表达[65]。近年来，lncRNA在肺部疾病中的作用受到了大家的广泛关注。Sun等[66]建立了一个MALAT1/miR-146a/COX2信号轴，即MALAT1-lncRNA的上调可能通过抑制miR-146a的表达而上调COX2，从而影响COPD患者的肺功能。同时，Li等[67]发现，COPD患者中上调的MALAT1-lncRNA可以通过抑制miR-124和增强STAT3的表达来促进NSCLC的发展。与此同时，研究者还发现[68]，MR155HG（一种肿瘤巨噬细胞浸润相关的lncRNA）的过度表达促进了重组巨噬细胞粒细胞集落刺激因子诱导的M1巨噬细胞极化,并释放了促炎的细胞因子，加重COPD的进展。同时，在肺癌患者中，也监测到了MR155HG 的上调，并且促进肺癌的进展，使肺癌对免疫治疗存在抗性[69]。
小核仁RNA是一种位于细胞的核仁中的长度为60-300个核苷酸的非编码RNA分子，主要可以分为C/D盒snoRNAs（SNORD） 和H/ACA盒snoRNAs（SNORA） [70]，其主要功能是修饰、成熟和稳定核糖体RNA[71]。近年来，越来越多的研究发现，不仅仅是miRNA和lncRNA, snoRNA在肺部疾病的作用当中也不容小觑[72]。在COPD患者血液中，SNORD18、SNORD66和SNORD116等特异性snoRNAs被发现表达水平上调，其介导的表观遗传修饰可能有助于慢性炎症进展，并通过参与调节细胞增殖、凋亡和自噬等细胞过程来促进COPD的发展[73]。Liu等[72]总结，随着COPD的进展，SNORA42、SNORA38B、SNORD88C、SNORA71A会表达上调并与肺癌的发生有关，并且患者往往有很差的预后，而SNORA47的过表达则会抑制PI3K/Akt信号和EMT过程而抑制肿瘤的发生。
2.3.3 DNA甲基化与组蛋白修饰
表观遗传是一种在DNA序列没有变化的情况下发生可遗传的表型变化；现在更广泛的观点为不依赖于DNA序列的基因活性和表达的变化[74]。其包括了DNA甲基化、组蛋白修饰等,并且它们在COPD和肺癌发病当中起到了重要作用[75]。
DNA甲基化是人类研究最广泛的表观遗传修饰之一。这一过程是通过DNA甲基转移酶（DNMT）催化，在胞嘧啶上加一个甲基实现的。它通常发生在CpG岛上，一个含有大量CpG二核苷酸的区域[76]。He等[77]曾提出DNA低甲基化水平与COPD严重程度相关，例如，COPD越严重，血液中SERPINA1和FUT7甲基化水平越低。同时Aggarwal等[78]也证实，DNA低甲基化水平是通过氧化应激实现的，而COPD作为使机体处于缺氧状态的疾病，可通过线粒体呼吸链来增强氧化应激，从而再次加重COPD，形成恶性循环。而肺癌的发生往往伴随着抑癌基因的高甲基化或癌基因的低甲基化[76], Fang等[79]也发现，肺癌组中FUT7的甲基化水平明显低于非肺癌组，并且这个结果在肺鳞癌中更加明显，这也证明COPD可以通过将FUT7甲基化水平降低导致肺癌的发生。
组蛋白修饰包括组蛋白甲基化,组蛋白乙酰化等。组蛋白作为染色质的组成成分，组蛋白修饰能影响染色质结构,调节基因转录而发挥其功能[80]。近年来，随着表观遗传研究的火热，组蛋白修饰与癌症和慢性炎症的密切关系也引起了人们的关注。Günsel1等[81]发现，在COPD患者中，蛋白质精氨酸甲基转移酶7（PRMT7）表达明显升高。它能使精氨酸残基上的组蛋白单甲基化，促进单核细胞外渗导致COPD组织广泛损伤。并且如果不加以干预，持续的单核细胞聚集还可以导致ALOX5的过度表达和其代谢物LTB4的聚集，从而触发ACSL4的表达，诱发肺上皮细胞铁死亡，促进COPD进展。同时，Cheng等[82]发现COPD中过度表达的PRMT7可能通过与HSPA5和eEF2的相互作用促进非小细胞肺癌的转移，为肺癌的发生提供了可能的机制。此外，组蛋白乙酰化在COPD和肺癌中的作用也是不容忽视。Su等[83]证明，组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）表达和相对活性的增加有助于诱导COPD大鼠肺支气管和肺动脉平滑肌细胞中ERK1/2的去乙酰化和磷酸化激活，从而促进COPD大鼠的气道和血管重构，促进COPD的发展。所以抑制HDAC6的表达可以阻止COPD的进展。同时，Wattanathamsan等[84]也发现，在COPD患者中，HDAC6过表达可以导致微管蛋白乙酰化下调，阻止GRP78-p-ERK从微管上解离，因此p-ERK水平升高，随后促进肺癌细胞生长。所以抑制HDAC6 的表达为COPD合并肺癌的治疗提供了一条光明的路径。
2.4 微生物及其代谢
随着基因测序技术的进步，人们发现肺部和呼吸道中含有不同的微生物群落，包括细菌、病毒和真菌以及它们的基因组。近年来，肺部微生物组群作为肺部医学中迅速兴起的一个领域，被越来越多的研究证明,其对诱发COPD和肺癌的具有重大作用[20,85-86]。Liang等[87]发现，呼吸道微生物失调能够加速COPD患者肺功能下降。Madapoosi等[88]发现，肺微生物组及其代谢物的组成与COPD的严重程度相关。比如，肺功能下降、慢性阻塞性肺病加重与链球菌属、奈瑟菌属、韦荣球菌属，以及几种化合物（糖鞘脂类、甘油磷脂、多胺和黄嘌呤）呈正相关。同时，Cameron等[89]提出，在COPD患者机体中，由于炎症的作用使得肺部微生物群落发生改变，COPD合并肺癌的患者支气管肺泡灌洗液中的奈瑟菌属、韦荣球菌属等含量明显上升。此外，Kong等[90]认为肺肠轴菌群可通过细菌脂多糖和各种细菌代谢物调节和改变肺部的免疫活性，促进肺癌的发生。Wang等[91]发现，别杆菌属、卟啉单胞菌属、放线菌属、普氏杆菌属、颗粒菌属、罗氏菌属、双胞菌属和消化链球菌属在肺癌的转移中发挥重要作用，并且其丰度的上升与炎性细胞和肿瘤相关标志物的含量呈正相关。由此可见，在COPD慢性炎症条件的刺激下，患者肺部的微生物组群发生了种类及功能的失衡，极这大程度促进了肺癌的发生。
3 小结
COPD患者的生活质量很差，同时其还极大程度地诱导了肺癌的发生。作为肺癌发生的独立危险因素，研究COPD与肺癌之间的联系和发病机制是提高患者生存期的必经之路。改善肺功能、拮抗肺部炎症、预防感染、远离烟雾使我们平时最容易能够做到预防COPD进展为肺癌的方式。细胞程序性死亡和基因分子水平对COPD合并肺癌机制的进一步阐释，让我们在微观层面更加对此疾病认识深刻，为临床治疗和基础科研提供有价值的参考。未来，COPD合并肺癌的研究还将进一步探索跟广袤更深层次的机制，为COPD合并肺癌患者的治疗和预后提供有帮助的指导。
利益冲突：无
作者贡献：李安颖负责文章撰写和修改；李志伟和孙殿翰负责对文章的修改和文献检索；陈勇、吴俊参与对文章的相关内容进行指导；束余声负责对文章进行审阅和定稿。