咳嗽是非小细胞肺癌手术后常见的并发症，大部分患者都能自愈，无需特别处理。但约有25%～50%的患者术后出现持续性咳嗽[1-3]，部分患者迁延不愈可能发展成慢性咳嗽[4]。肺切除术后持续咳嗽（cough after pulmonary resection，CAP）是指在排除鼻腔后滴流综合征、支气管哮喘等因素后，术后干咳持续时间不少于2周，胸腔 X 线片无异常而发生的咳嗽[1]。术后咳嗽不仅会加重切口疼痛，影响说话及睡眠等日常生活，还会加重患者心理负担，严重影响生活质量[2,5]。
因此，早期识别肺切除术后持续咳嗽的危险因素，利于对高危患者制定预防和干预措施，减少手术后持续性咳嗽的发生，进而改善患者的生活质量。目前，学者们针对肺切除术后发生持续性咳嗽危险因素进行研究的结果有一定的差异。最早的研究[1]提出术后胃酸反流是导致CAP的影响因素，之后Xie等[5]的研究表明右肺癌、困难气道、急性咳嗽和COPD病史是术后慢性咳嗽的独立危险因素。慕腾等[6]发现了年龄<63岁、无吸烟史、右侧手术、上叶手术、气管树周围淋巴结清扫的患者更易发生CAP。Lu等[7]的研究显示右上肺叶切除后，残肺内残余支气管树形态改变是术后顽固性咳嗽的独立危险因素。而Wu等[8]的研究发现行淋巴结切除的患者更易引起术后咳嗽。因此，本研究将对肺切除术后持续咳嗽的危险因素通过Meta分析的方法进行整合，早期识别高危人群，为预防术后咳嗽提供有效的证据支持。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
1.1.1 研究类型
病例对照研究、横断面研究与队列研究。
1.1.2 研究对象
（1）行胸腔镜或开胸辅助的肺切除手术患者；（2） 年龄≥18岁；（3） 术后病理诊断明确且符合CAP的诊断标准[1]。
1.1.3 暴露因素
与肺切除术后持续性咳嗽可能相关的患者自身及手术等因素。
1.1.4 结局指标
以肺切除术后是否发生持续性咳嗽为主要结局指标。优先纳入多因素logistic回归分析校正后获得危险因素的比值比（odds ratio，OR）及95% CI。
1.1.5 排除标准
（1）术前存在急性呼吸道疾病或慢性呼吸系统疾病急性加重及结核、肺部感染、口服血管紧张素转换酶抑剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）药物等有明显咳嗽症状患者；呼吸衰竭或其他重要器官严重病变或功能不全等患者；术后出现肺部感染、支气管胸膜瘘等严重并发症者；（2） 重复文献、综述、动物实验、会议论文、病例报告等；全文或有效数据无法获取、结局指标不符、研究内容不符、低质量文献等。
1.2 检索策略
系统地检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方、知网和维普数据库中与肺切除术后持续咳嗽危险因素相关的研究。检索时限为建库至 2023年 3月 30日。文献检索采用主题词与自由词相结和的方式，并手动检索纳入文献的参考文献作为补充。中文检索词为：肺外科手术、肺切除术、肺手术、肺叶切除术、开胸、胸腔镜、肺癌、肺肿瘤、肺疾病、咳嗽、持续性咳嗽、慢性咳嗽、危险因素、影响因素、风险因素、预测因素、相关因素；英文检索词为：pulmonary surgical procedures、lung surgery、thoracotomy、thoracoscopy、 pneumonectomy、lobectomy、lung cancer、lung tumor、lung neoplasms、lung diseases、cough、persistent cough、chronic cough、risk factors、influence factor、related factor、relevant factor、predictive factors、associated factor。
1.3 文献筛选与资料提取
两位研究者依据筛选标准独立进行文献筛选、数据提取和交叉核对，以确保其准确性和可靠性，若存在差异则由讨论或者第三方加以解决。在进行文献筛选过程中，先阅读文题和摘要，剔除完全不相干的研究，然后深入阅读全文，最后决定纳入与否。从纳入的研究中获取以下资料：第一作者，发表时间，区域，研究类型，样本量，咳嗽评价标准，危险因素（仅列入2篇以上的文献报道）。
1.4 质量评价
两位研究人员基于偏倚风险评估工具，对文献质量进行独立评估。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对病例对照研究与队列研究进行文献质量评估，此表分为研究人群的筛选、组间可比性、暴露或结果评价3个类别、8个条目，满分为9分，总分<6分为低质量文献，≥6分说明文献质量较高。使用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的文献质量评价标准对横断面研究进行评估，分数越高表明文献质量越高，<4分为低质量文献。
1.5 统计学分析
运用 RevMan 5.3软件对肺切除患者发生术后持续性咳嗽的危险因素 OR及95% CI进行效应量的合并，P≤0.05为差异有统计学意义。异质性的判断采用χ2 检验结合I2，如果各研究之间存在的异质性较小（P>0.1、I2<50%），运用固定效应模型；若各研究间异质性较大（P≤0.1、I2≥50%），用敏感性分析判断异质性来源，仍无法判定时，则采用随机效应模型分析。通过逐一剔除法，对剩余文献进行合并分析其结果有无实质变化，以此来判断其结果的稳定性。若纳入研究≥10 篇，发表偏倚则通过对漏斗图分布的对称性进行评估。
2 结果
2.1 文献检索与筛选结果
经过初步检索得到5 105篇文献，利用NoteExpress软件进行文献管理，逐步筛选后纳入文献15篇，手动检索参考文献纳入2篇，最终17篇文献 [1,5-6,9-22]纳入 Meta 分析。对文献进行具体的筛选过程及其结果见图1。
图1
文献筛选流程图
*：EMbase（
2.2 纳入文献基本特征及质量评价
通过筛选共纳入17篇[1,5-6,9-22]文献进行Meta分析，大部分研究[5-6,9-22]来自国内，仅有1篇研究[1]来自国外。其中病例对照研究15篇[5-6,9-19,21,22]，横断面研究1篇[1]，队列研究1篇[20]。研究的样本量共3 698例患者。文献质量评价中，15篇[5-6,9-19,21,22]病例对照研究质量评分≥6分，1篇[1]横断面研究质量评分为9分，1篇[20]队列研究评分7分。纳入研究的基本特征及质量评价见表1~3。
表1
纳入研究的基本特征
表3
队列研究的文献质量评价（NOS评分）
表2
病例对照研究的文献质量评价（NOS评分）
表4
横断面研究的文献质量评价（AHRQ评分）
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术前因素
2.3.1.1 COPD
2项研究[5,21]报道了COPD与术后持续咳嗽有关，研究之间异质性较大（I2=92%），运用随机效应模型进行分析，结果显示COPD与术后持续咳嗽无关，不是其危险因素［OR=0.68，95%CI（0.09，5.05），P=0.70］；见表5。
表5
肺切除术后持续咳嗽危险因素Meta分析结果
2.3.1.2 性别
2项研究[11,20]报道了性别（女）与术后持续咳嗽有关，研究间异质性小（I2=8%），运用固定效应模型，结果显示女性是引起术后持续咳嗽的危险因素［OR=3.10，95%CI（1.99，4.81），P<0.001］；见表5。
2.3.1.3 年龄
3项研究[6,12-13]报道了年龄与术后持续咳嗽的关系，研究间无异质性（I2=0%），运用固定效应模型，结果显示年龄是引起术后持续咳嗽的危险因素［OR=1.72，95%CI（1.33，2.21），P<0.001］；见表5。
2.3.1.4 吸烟史
6项研究[6,13,16-18,20]报道了吸烟史与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=78%），敏感性分析显示，异质性的主要来源为李理响等[20]、董仙英等[16]的研究，剔除后I2=0%，使用固定效应模型进行分析，结果显示吸烟史是术后持续咳嗽的保护因素［OR=0.59，95%CI（0.45，0.77），P<0.001］；见表5。
2.3.1.5 困难气道
2项研究[5,21]报道了困难气道与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=88%），使用随机效应模型分析，结果显示困难气道不是术后持续咳嗽的危险因素［OR=0.84，95%CI（0.15，4.73），P=0.84］；见表5。
2.3.2 术中相关因素
2.3.2.1 麻醉时间
5项研究[13,14,17-19]报道了麻醉时间与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=93%），敏感性分析发现异质性无明显改变，运用随机效应模型，结果显示麻醉时间与术后持续咳嗽有关，差异有统计学意义［OR=1.06，95%CI（1.00，1.12），P=0.04］；见表5。
2.3.2.2 气管插管时间
3项研究[12,19,22]报道了气管插管时间与术后持续咳嗽的关系，研究之间异质性较大（I2=89%），敏感性分析发现异质性无明显改变，运用随机效应模型，结果表明气管插管时间与术后咳嗽无关，差异无统计学意义［OR=3.10，95%CI（0.84，11.47），P=0.09］；见表5。
2.3.2.3 上叶肺切除
4项研究[6,10,13,15]报道了上叶肺切除与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=91%），敏感性分析后，发现异质性主要来源为辛五群等[13]、慕腾等[6]的研究，剔除后I2=0%，使用固定效应模型分析，结果表明上叶切除与术后持续咳嗽有关，差异有统计学意义［OR=8.19，95%CI（3.87，17.36），P<0.001］；见表5。
2.3.2.4 右侧肺切除
6项研究[5-6,13,15-16,20]报道了右侧肺切除与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=80%），敏感性分析后，发现异质性主要来源为Xie等[5]的研究，剔除后I2=22%，使用固定效应模型分析，结果显示右侧肺切除是术后持续咳嗽的危险因素［OR=2.36，95%CI（1.80，3.10），P<0.001］；见表5。
2.3.2.5 肺叶切除
8项研究[10-12,14,16,17,19,22]报道了肺叶切除与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性小（I2=9%），使用固定效应模型，结果表明肺叶切除是术后持续咳嗽的危险因素［OR=3.40，95%CI（2.47，4.68），P<0.001］；见表5。
2.3.2.6 支气管残端处理方式
2项研究[10,16]报道了支气管残端处理方式与术后持续咳嗽的关系，研究间无异质性（I2=0%），运用固定效应模型，结果显示支气管残端处理方式（缝合器钳闭）与术后持续咳嗽有关，是其危险因素［OR=5.19，95%CI（1.79，16.07），P=0.002］；见表5。
2.3.2.7 淋巴结清扫
12项研究[6,9,10-11,13-17,19-21]报道了淋巴结清扫与术后持续咳嗽的关系，研究间无异质性（I2=0%），使用固定效应模型，结果表明淋巴结清扫是术后持续咳嗽的危险因素［OR=3.59，95%CI（2.72，4.72），P<0.001］；见表5。
2.3.3 术后因素
3项研究[1,14-15]报道了术后胃酸反流与术后咳嗽的关系，研究之间的异质性小（I2=33%），使用固定效应模型分析，结果显示术后胃酸反流是术后持续咳嗽的危险因素［OR=6.24，95%CI（3.27，11.91），P<0.001］；见表5。
2.3.4 咳嗽相关生活质量评分
3项研究[5,14,21]评价了术后咳嗽相关生活质量，采用中文版莱切斯特咳嗽量表（LCQ-MC）评分，研究之间的异质性较大（I2=99%），经过敏感性分析，发现异质性并无明显改变，故用随机效应模型，结果显示术后咳嗽生活质量较术前下降［MD=1.50，95%CI（0.14，2.86），P=0.03］；见图2。
图2
咳嗽相关生活质量（LCQ-MC）评分的森林图
2.4 敏感性分析
通过对主要危险因素进行逐一剔除单个研究后再进行合并分析，结果显示麻醉时间这项因素发生实质变化，结果不稳定。部分因素如COPD史、困难气道因纳入研究较少，异质性又很大，结果也不可靠。其余因素未发现任何显著的变化，具有较高的稳定性。
2.5 发表偏倚分析
以淋巴结清扫这一因素作漏斗图，发现其散点图左右不完全对称，可能存在一定发表偏倚；见图3。
图3
淋巴结清扫的偏倚风险分析漏斗图
3 讨论
咳嗽是机体正常生理状态下的一种防御性反射，而病理性咳嗽原因比较复杂。目前，关于肺切除术后持续咳嗽的定义及诊断尚无统一标准，其影响因素也不明确。Sawabata等[1]于2005年首次提出了CAP的定义，后续的研究多沿用此定义，或参照中华医学会呼吸病学分会（CTS）[23]、美国胸科医师学会（ACCP）[24]制定的咳嗽诊断。如今关于CAP影响因素的研究逐渐受到临床关注，但各研究间结果并不一致。因此，本研究通过Meta分析的方法对其影响因素进行总结。
在术前因素方面，Meta分析结果显示：女性、年龄<63岁是肺切除术后持续咳嗽的危险因素，而吸烟史则是术后咳嗽的保护因素。（1）性别：可能与女性体内的激素作用、内脏的高度敏感性，以及气道的超敏性相关[25-26]。与男性相比，女性在受到相关刺激时更容易引起咳嗽；（2）年龄：相对于年龄越大的患者，年龄越轻患者咳嗽反射的感受器越灵敏，也越容易引起咳嗽。尽管年龄和性别是不可干预的因素，医务人员则可通过加强重点人群的风险筛查来采取相应的防范措施。（3）吸烟过去一直被视为慢性咳嗽最重要的诱发因素[27]。香烟烟雾是人类呼吸道中最常见的吸入刺激物之一，无论吸烟者还是非吸烟者，都会引起咳嗽。尼古丁是吸入香烟烟雾引起气道刺激和咳嗽的主要原因。而本研究的结果显示：吸烟对手术后咳嗽可能有保护作用，这一结论与当前的认知和临床常规并不一致。多项研究[28-30]表明吸烟者的咳嗽敏感性明显低于非吸烟者，而那些长期吸烟的人突然戒烟，则会导致咳嗽的敏感性增加。Dicpinigaitis等[31]的研究发现大多数受试者在接触电子烟后立即短暂咳嗽，但在接触电子烟15 min后，咳嗽反射敏感性却受到抑制。表明了尼古丁具有双重作用：急性外周咳嗽作用和延迟性中枢镇咳作用。其机制可能是尼古丁刺激外周气道黏膜咳嗽感受器感觉末梢上表达的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），从而诱发咳嗽；若尼古丁刺激长时间存在则会作用于脑干，激活表达α7 nAChR的神经元，通过释放γ-氨基丁酸（GABA）来抑制突触后脑干神经元来控制咳嗽反射[32]。亦有研究也证实了尼古丁的止咳作用，并确定了α7 nAChR是人类咳嗽抑制过程中尼古丁的靶点[33]。这似乎为本研究的结论提供了一种合理的阐释。对于吸烟可以改善慢性咳嗽这一新兴的方式，因不能排除电子烟的其他成分是否对机体有影响，所以不吸烟者应慎重使用此方式[34]。而且，由于纳入分析的部分文献质量不高及样本量较小，同时也不符合环境公共卫生的要求，因此该结论应当谨慎理解。
在手术相关因素方面，Meta结果显示：肺叶切除、上叶切除、右侧肺切除、淋巴结清扫、支气管残端处理方式（缝合器钳闭）、术后胃酸反流是肺切除术后持续咳嗽的危险因素。（1）手术方式：相较于“亚肺叶”切除，肺叶切除的范围更大，残肺经扩张，使膈肌上升、纵隔移位至患侧等方式填充残腔，随着长期的代偿，可能导致残余支气管畸形、支气管扭曲或阻塞等[6]。相同情况下上叶切除较其他肺叶切除后的残腔更大，解剖和生理上的变化也更严重，这些都会使气道更为敏感，从而导致术后咳嗽。建议医生在术前对患者的病情综合评估，手术过程中密切关注手术切除的范围，尽可能选择亚肺叶切除而不损害患者的生存质量。有研究[35]表明，对一些经严格筛选的ⅠA期非小细胞肺癌患者，选择肺段切除可以取得与肺叶切除相似的疗效。（2）右侧肺切除：可能是右侧较左侧多了2、4组淋巴结，气管外露程度多于左侧，其次，两侧主支气管分叉角度不同，淋巴结清扫也可能不同，从而导致右侧手术比左侧更易引起术后咳嗽。研究者发现行右肺上叶切除术时，保留下肺韧带可以降低CAP的发生率，提高患者术后生存质量[36]。（3）淋巴结清扫：咳嗽感受器可能主要位于喉、气管、隆突和大支气管，迷走神经及其分支在淋巴结清扫时受到损害，使咳嗽的神经反射通路受到破坏，从而引起术后咳嗽；其次，淋巴结清扫过程中会损伤气管壁、机械牵拉等各种刺激均可导致咳嗽反射敏感性增加。所以在行淋巴结清扫等操作时，建议术者操作应熟练，尽量缩短手术时间。研究者[37-38]发现用脂肪组织或明胶海绵充填淋巴结清扫后的间隙，可降低术后咳嗽发生率和改善患者生活质量。（4）相较于气管环扎造成的圆形切面，由缝合器处理支气管残端导致的椭圆形切面，将不利于排出痰液等气道分泌物；另外，缝合器钳闭支气管后，由于残留的金属钉可能会在气管残端引起慢性炎性反应或异物肉芽肿，从而引起长时间的刺激性咳嗽[39]，有研究者采用可吸收缝线连续缝合加结扎术[40]、可吸收缝线沿气管环结扎加缝扎的方法[39]处理支气管残端，结果显示均可减少CAP的发生率。（5）术后胃酸反流：可能与肺切除术后膈肌升高或肺容积减少导致胃食管酸反流，胃液从胃反流至食道，引起食管支气管反应，刺激支气管黏膜，导致支气管痉挛，引起咳嗽。Harle 等[41]的研究结果证实了术后胃酸反流与咳嗽有关。Sawabata等[42]发现术后持续咳嗽患者在使用质子泵抑制剂和促动力剂后，大多数患者咳嗽症状得到改善。故在肺手术后出现因胃酸反流导致CAP的患者中，可以考虑采取质子泵抑制剂和促进动力的药物治疗。
此外，本研究还分析了患者术后咳嗽对生活质量的影响，结果显示术后咳嗽患者的生活质量较术前下降（P<0.05）。多项研究也证实了患者术后因咳嗽会影响生活质量[43-45]。而对于咳嗽严重程度，因纳入研究的评价标准不一致，所以无法合并分析。但有研究表明多数患者为中重度咳嗽，咳嗽的视觉模拟评分（VAS）为32（20～51）分[41]、40（20～69）分[46]。在肺叶切除及淋巴结清扫时更易引起重度咳嗽[10]。
本研究尚不能确定COPD史、困难气道及麻醉时间是患者术后咳嗽的危险因素，因其敏感性分析结果并不稳定，可能与纳入的研究太少有关，今后尚需更多的研究对结果进行论证。
尽管本Meta分析在某种程度上减少了混杂因素的影响，其研究的结果基本可靠，但也有一定的局限性：（1）纳入文献中研究对象绝大部分是中国患者，国外患者很少，研究人群存在种族、区域的差异，本研究结果对于国外患者可能并不适用；（2）纳入研究的类型、疾病、手术方式并不完全一致，可能会对研究的异质性产生影响；（3）只纳入了公开发表的可能存在发表偏倚的中英文文献；（4）文献各自的分析因素不完全相同，有些相关因素因研究过少未能纳入。
综上所述，影响肺切除术后发生持续咳嗽的因素较多，建议医务人员应注重围手术期肺保护，并进行多学科配合，采用个体化的围手术期管理、实施合理的手术方式[47]，对于高风险患者尽早进行预防干预，以降低术后持续咳嗽发生率，提高患者术后生活质量。由于本研究存在一定的局限性，今后仍需大样本、多中心、高质量的研究进行论证。
利益冲突：无。
作者贡献：权丹丹负责论文设计、处理数据、论文撰写与修改；洪静芳负责论文审阅与修改；李从玲负责论文指导；张甜负责数据整理、统计分析。
咳嗽是非小细胞肺癌手术后常见的并发症，大部分患者都能自愈，无需特别处理。但约有25%～50%的患者术后出现持续性咳嗽[1-3]，部分患者迁延不愈可能发展成慢性咳嗽[4]。肺切除术后持续咳嗽（cough after pulmonary resection，CAP）是指在排除鼻腔后滴流综合征、支气管哮喘等因素后，术后干咳持续时间不少于2周，胸腔 X 线片无异常而发生的咳嗽[1]。术后咳嗽不仅会加重切口疼痛，影响说话及睡眠等日常生活，还会加重患者心理负担，严重影响生活质量[2,5]。
因此，早期识别肺切除术后持续咳嗽的危险因素，利于对高危患者制定预防和干预措施，减少手术后持续性咳嗽的发生，进而改善患者的生活质量。目前，学者们针对肺切除术后发生持续性咳嗽危险因素进行研究的结果有一定的差异。最早的研究[1]提出术后胃酸反流是导致CAP的影响因素，之后Xie等[5]的研究表明右肺癌、困难气道、急性咳嗽和COPD病史是术后慢性咳嗽的独立危险因素。慕腾等[6]发现了年龄<63岁、无吸烟史、右侧手术、上叶手术、气管树周围淋巴结清扫的患者更易发生CAP。Lu等[7]的研究显示右上肺叶切除后，残肺内残余支气管树形态改变是术后顽固性咳嗽的独立危险因素。而Wu等[8]的研究发现行淋巴结切除的患者更易引起术后咳嗽。因此，本研究将对肺切除术后持续咳嗽的危险因素通过Meta分析的方法进行整合，早期识别高危人群，为预防术后咳嗽提供有效的证据支持。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
1.1.1 研究类型
病例对照研究、横断面研究与队列研究。
1.1.2 研究对象
（1）行胸腔镜或开胸辅助的肺切除手术患者；（2） 年龄≥18岁；（3） 术后病理诊断明确且符合CAP的诊断标准[1]。
1.1.3 暴露因素
与肺切除术后持续性咳嗽可能相关的患者自身及手术等因素。
1.1.4 结局指标
以肺切除术后是否发生持续性咳嗽为主要结局指标。优先纳入多因素logistic回归分析校正后获得危险因素的比值比（odds ratio，OR）及95% CI。
1.1.5 排除标准
（1）术前存在急性呼吸道疾病或慢性呼吸系统疾病急性加重及结核、肺部感染、口服血管紧张素转换酶抑剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）药物等有明显咳嗽症状患者；呼吸衰竭或其他重要器官严重病变或功能不全等患者；术后出现肺部感染、支气管胸膜瘘等严重并发症者；（2） 重复文献、综述、动物实验、会议论文、病例报告等；全文或有效数据无法获取、结局指标不符、研究内容不符、低质量文献等。
1.2 检索策略
系统地检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方、知网和维普数据库中与肺切除术后持续咳嗽危险因素相关的研究。检索时限为建库至 2023年 3月 30日。文献检索采用主题词与自由词相结和的方式，并手动检索纳入文献的参考文献作为补充。中文检索词为：肺外科手术、肺切除术、肺手术、肺叶切除术、开胸、胸腔镜、肺癌、肺肿瘤、肺疾病、咳嗽、持续性咳嗽、慢性咳嗽、危险因素、影响因素、风险因素、预测因素、相关因素；英文检索词为：pulmonary surgical procedures、lung surgery、thoracotomy、thoracoscopy、 pneumonectomy、lobectomy、lung cancer、lung tumor、lung neoplasms、lung diseases、cough、persistent cough、chronic cough、risk factors、influence factor、related factor、relevant factor、predictive factors、associated factor。
1.3 文献筛选与资料提取
两位研究者依据筛选标准独立进行文献筛选、数据提取和交叉核对，以确保其准确性和可靠性，若存在差异则由讨论或者第三方加以解决。在进行文献筛选过程中，先阅读文题和摘要，剔除完全不相干的研究，然后深入阅读全文，最后决定纳入与否。从纳入的研究中获取以下资料：第一作者，发表时间，区域，研究类型，样本量，咳嗽评价标准，危险因素（仅列入2篇以上的文献报道）。
1.4 质量评价
两位研究人员基于偏倚风险评估工具，对文献质量进行独立评估。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对病例对照研究与队列研究进行文献质量评估，此表分为研究人群的筛选、组间可比性、暴露或结果评价3个类别、8个条目，满分为9分，总分<6分为低质量文献，≥6分说明文献质量较高。使用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的文献质量评价标准对横断面研究进行评估，分数越高表明文献质量越高，<4分为低质量文献。
1.5 统计学分析
运用 RevMan 5.3软件对肺切除患者发生术后持续性咳嗽的危险因素 OR及95% CI进行效应量的合并，P≤0.05为差异有统计学意义。异质性的判断采用χ2 检验结合I2，如果各研究之间存在的异质性较小（P>0.1、I2<50%），运用固定效应模型；若各研究间异质性较大（P≤0.1、I2≥50%），用敏感性分析判断异质性来源，仍无法判定时，则采用随机效应模型分析。通过逐一剔除法，对剩余文献进行合并分析其结果有无实质变化，以此来判断其结果的稳定性。若纳入研究≥10 篇，发表偏倚则通过对漏斗图分布的对称性进行评估。
2 结果
2.1 文献检索与筛选结果
经过初步检索得到5 105篇文献，利用NoteExpress软件进行文献管理，逐步筛选后纳入文献15篇，手动检索参考文献纳入2篇，最终17篇文献 [1,5-6,9-22]纳入 Meta 分析。对文献进行具体的筛选过程及其结果见图1。
图1
文献筛选流程图
*：EMbase（
2.2 纳入文献基本特征及质量评价
通过筛选共纳入17篇[1,5-6,9-22]文献进行Meta分析，大部分研究[5-6,9-22]来自国内，仅有1篇研究[1]来自国外。其中病例对照研究15篇[5-6,9-19,21,22]，横断面研究1篇[1]，队列研究1篇[20]。研究的样本量共3 698例患者。文献质量评价中，15篇[5-6,9-19,21,22]病例对照研究质量评分≥6分，1篇[1]横断面研究质量评分为9分，1篇[20]队列研究评分7分。纳入研究的基本特征及质量评价见表1~3。
表1
纳入研究的基本特征
表3
队列研究的文献质量评价（NOS评分）
表2
病例对照研究的文献质量评价（NOS评分）
表4
横断面研究的文献质量评价（AHRQ评分）
2.3 Meta分析结果
2.3.1 术前因素
2.3.1.1 COPD
2项研究[5,21]报道了COPD与术后持续咳嗽有关，研究之间异质性较大（I2=92%），运用随机效应模型进行分析，结果显示COPD与术后持续咳嗽无关，不是其危险因素［OR=0.68，95%CI（0.09，5.05），P=0.70］；见表5。
表5
肺切除术后持续咳嗽危险因素Meta分析结果
2.3.1.2 性别
2项研究[11,20]报道了性别（女）与术后持续咳嗽有关，研究间异质性小（I2=8%），运用固定效应模型，结果显示女性是引起术后持续咳嗽的危险因素［OR=3.10，95%CI（1.99，4.81），P<0.001］；见表5。
2.3.1.3 年龄
3项研究[6,12-13]报道了年龄与术后持续咳嗽的关系，研究间无异质性（I2=0%），运用固定效应模型，结果显示年龄是引起术后持续咳嗽的危险因素［OR=1.72，95%CI（1.33，2.21），P<0.001］；见表5。
2.3.1.4 吸烟史
6项研究[6,13,16-18,20]报道了吸烟史与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=78%），敏感性分析显示，异质性的主要来源为李理响等[20]、董仙英等[16]的研究，剔除后I2=0%，使用固定效应模型进行分析，结果显示吸烟史是术后持续咳嗽的保护因素［OR=0.59，95%CI（0.45，0.77），P<0.001］；见表5。
2.3.1.5 困难气道
2项研究[5,21]报道了困难气道与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=88%），使用随机效应模型分析，结果显示困难气道不是术后持续咳嗽的危险因素［OR=0.84，95%CI（0.15，4.73），P=0.84］；见表5。
2.3.2 术中相关因素
2.3.2.1 麻醉时间
5项研究[13,14,17-19]报道了麻醉时间与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=93%），敏感性分析发现异质性无明显改变，运用随机效应模型，结果显示麻醉时间与术后持续咳嗽有关，差异有统计学意义［OR=1.06，95%CI（1.00，1.12），P=0.04］；见表5。
2.3.2.2 气管插管时间
3项研究[12,19,22]报道了气管插管时间与术后持续咳嗽的关系，研究之间异质性较大（I2=89%），敏感性分析发现异质性无明显改变，运用随机效应模型，结果表明气管插管时间与术后咳嗽无关，差异无统计学意义［OR=3.10，95%CI（0.84，11.47），P=0.09］；见表5。
2.3.2.3 上叶肺切除
4项研究[6,10,13,15]报道了上叶肺切除与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=91%），敏感性分析后，发现异质性主要来源为辛五群等[13]、慕腾等[6]的研究，剔除后I2=0%，使用固定效应模型分析，结果表明上叶切除与术后持续咳嗽有关，差异有统计学意义［OR=8.19，95%CI（3.87，17.36），P<0.001］；见表5。
2.3.2.4 右侧肺切除
6项研究[5-6,13,15-16,20]报道了右侧肺切除与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性较大（I2=80%），敏感性分析后，发现异质性主要来源为Xie等[5]的研究，剔除后I2=22%，使用固定效应模型分析，结果显示右侧肺切除是术后持续咳嗽的危险因素［OR=2.36，95%CI（1.80，3.10），P<0.001］；见表5。
2.3.2.5 肺叶切除
8项研究[10-12,14,16,17,19,22]报道了肺叶切除与术后持续咳嗽的关系，研究间异质性小（I2=9%），使用固定效应模型，结果表明肺叶切除是术后持续咳嗽的危险因素［OR=3.40，95%CI（2.47，4.68），P<0.001］；见表5。
2.3.2.6 支气管残端处理方式
2项研究[10,16]报道了支气管残端处理方式与术后持续咳嗽的关系，研究间无异质性（I2=0%），运用固定效应模型，结果显示支气管残端处理方式（缝合器钳闭）与术后持续咳嗽有关，是其危险因素［OR=5.19，95%CI（1.79，16.07），P=0.002］；见表5。
2.3.2.7 淋巴结清扫
12项研究[6,9,10-11,13-17,19-21]报道了淋巴结清扫与术后持续咳嗽的关系，研究间无异质性（I2=0%），使用固定效应模型，结果表明淋巴结清扫是术后持续咳嗽的危险因素［OR=3.59，95%CI（2.72，4.72），P<0.001］；见表5。
2.3.3 术后因素
3项研究[1,14-15]报道了术后胃酸反流与术后咳嗽的关系，研究之间的异质性小（I2=33%），使用固定效应模型分析，结果显示术后胃酸反流是术后持续咳嗽的危险因素［OR=6.24，95%CI（3.27，11.91），P<0.001］；见表5。
2.3.4 咳嗽相关生活质量评分
3项研究[5,14,21]评价了术后咳嗽相关生活质量，采用中文版莱切斯特咳嗽量表（LCQ-MC）评分，研究之间的异质性较大（I2=99%），经过敏感性分析，发现异质性并无明显改变，故用随机效应模型，结果显示术后咳嗽生活质量较术前下降［MD=1.50，95%CI（0.14，2.86），P=0.03］；见图2。
图2
咳嗽相关生活质量（LCQ-MC）评分的森林图
2.4 敏感性分析
通过对主要危险因素进行逐一剔除单个研究后再进行合并分析，结果显示麻醉时间这项因素发生实质变化，结果不稳定。部分因素如COPD史、困难气道因纳入研究较少，异质性又很大，结果也不可靠。其余因素未发现任何显著的变化，具有较高的稳定性。
2.5 发表偏倚分析
以淋巴结清扫这一因素作漏斗图，发现其散点图左右不完全对称，可能存在一定发表偏倚；见图3。
图3
淋巴结清扫的偏倚风险分析漏斗图
3 讨论
咳嗽是机体正常生理状态下的一种防御性反射，而病理性咳嗽原因比较复杂。目前，关于肺切除术后持续咳嗽的定义及诊断尚无统一标准，其影响因素也不明确。Sawabata等[1]于2005年首次提出了CAP的定义，后续的研究多沿用此定义，或参照中华医学会呼吸病学分会（CTS）[23]、美国胸科医师学会（ACCP）[24]制定的咳嗽诊断。如今关于CAP影响因素的研究逐渐受到临床关注，但各研究间结果并不一致。因此，本研究通过Meta分析的方法对其影响因素进行总结。
在术前因素方面，Meta分析结果显示：女性、年龄<63岁是肺切除术后持续咳嗽的危险因素，而吸烟史则是术后咳嗽的保护因素。（1）性别：可能与女性体内的激素作用、内脏的高度敏感性，以及气道的超敏性相关[25-26]。与男性相比，女性在受到相关刺激时更容易引起咳嗽；（2）年龄：相对于年龄越大的患者，年龄越轻患者咳嗽反射的感受器越灵敏，也越容易引起咳嗽。尽管年龄和性别是不可干预的因素，医务人员则可通过加强重点人群的风险筛查来采取相应的防范措施。（3）吸烟过去一直被视为慢性咳嗽最重要的诱发因素[27]。香烟烟雾是人类呼吸道中最常见的吸入刺激物之一，无论吸烟者还是非吸烟者，都会引起咳嗽。尼古丁是吸入香烟烟雾引起气道刺激和咳嗽的主要原因。而本研究的结果显示：吸烟对手术后咳嗽可能有保护作用，这一结论与当前的认知和临床常规并不一致。多项研究[28-30]表明吸烟者的咳嗽敏感性明显低于非吸烟者，而那些长期吸烟的人突然戒烟，则会导致咳嗽的敏感性增加。Dicpinigaitis等[31]的研究发现大多数受试者在接触电子烟后立即短暂咳嗽，但在接触电子烟15 min后，咳嗽反射敏感性却受到抑制。表明了尼古丁具有双重作用：急性外周咳嗽作用和延迟性中枢镇咳作用。其机制可能是尼古丁刺激外周气道黏膜咳嗽感受器感觉末梢上表达的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），从而诱发咳嗽；若尼古丁刺激长时间存在则会作用于脑干，激活表达α7 nAChR的神经元，通过释放γ-氨基丁酸（GABA）来抑制突触后脑干神经元来控制咳嗽反射[32]。亦有研究也证实了尼古丁的止咳作用，并确定了α7 nAChR是人类咳嗽抑制过程中尼古丁的靶点[33]。这似乎为本研究的结论提供了一种合理的阐释。对于吸烟可以改善慢性咳嗽这一新兴的方式，因不能排除电子烟的其他成分是否对机体有影响，所以不吸烟者应慎重使用此方式[34]。而且，由于纳入分析的部分文献质量不高及样本量较小，同时也不符合环境公共卫生的要求，因此该结论应当谨慎理解。
在手术相关因素方面，Meta结果显示：肺叶切除、上叶切除、右侧肺切除、淋巴结清扫、支气管残端处理方式（缝合器钳闭）、术后胃酸反流是肺切除术后持续咳嗽的危险因素。（1）手术方式：相较于“亚肺叶”切除，肺叶切除的范围更大，残肺经扩张，使膈肌上升、纵隔移位至患侧等方式填充残腔，随着长期的代偿，可能导致残余支气管畸形、支气管扭曲或阻塞等[6]。相同情况下上叶切除较其他肺叶切除后的残腔更大，解剖和生理上的变化也更严重，这些都会使气道更为敏感，从而导致术后咳嗽。建议医生在术前对患者的病情综合评估，手术过程中密切关注手术切除的范围，尽可能选择亚肺叶切除而不损害患者的生存质量。有研究[35]表明，对一些经严格筛选的ⅠA期非小细胞肺癌患者，选择肺段切除可以取得与肺叶切除相似的疗效。（2）右侧肺切除：可能是右侧较左侧多了2、4组淋巴结，气管外露程度多于左侧，其次，两侧主支气管分叉角度不同，淋巴结清扫也可能不同，从而导致右侧手术比左侧更易引起术后咳嗽。研究者发现行右肺上叶切除术时，保留下肺韧带可以降低CAP的发生率，提高患者术后生存质量[36]。（3）淋巴结清扫：咳嗽感受器可能主要位于喉、气管、隆突和大支气管，迷走神经及其分支在淋巴结清扫时受到损害，使咳嗽的神经反射通路受到破坏，从而引起术后咳嗽；其次，淋巴结清扫过程中会损伤气管壁、机械牵拉等各种刺激均可导致咳嗽反射敏感性增加。所以在行淋巴结清扫等操作时，建议术者操作应熟练，尽量缩短手术时间。研究者[37-38]发现用脂肪组织或明胶海绵充填淋巴结清扫后的间隙，可降低术后咳嗽发生率和改善患者生活质量。（4）相较于气管环扎造成的圆形切面，由缝合器处理支气管残端导致的椭圆形切面，将不利于排出痰液等气道分泌物；另外，缝合器钳闭支气管后，由于残留的金属钉可能会在气管残端引起慢性炎性反应或异物肉芽肿，从而引起长时间的刺激性咳嗽[39]，有研究者采用可吸收缝线连续缝合加结扎术[40]、可吸收缝线沿气管环结扎加缝扎的方法[39]处理支气管残端，结果显示均可减少CAP的发生率。（5）术后胃酸反流：可能与肺切除术后膈肌升高或肺容积减少导致胃食管酸反流，胃液从胃反流至食道，引起食管支气管反应，刺激支气管黏膜，导致支气管痉挛，引起咳嗽。Harle 等[41]的研究结果证实了术后胃酸反流与咳嗽有关。Sawabata等[42]发现术后持续咳嗽患者在使用质子泵抑制剂和促动力剂后，大多数患者咳嗽症状得到改善。故在肺手术后出现因胃酸反流导致CAP的患者中，可以考虑采取质子泵抑制剂和促进动力的药物治疗。
此外，本研究还分析了患者术后咳嗽对生活质量的影响，结果显示术后咳嗽患者的生活质量较术前下降（P<0.05）。多项研究也证实了患者术后因咳嗽会影响生活质量[43-45]。而对于咳嗽严重程度，因纳入研究的评价标准不一致，所以无法合并分析。但有研究表明多数患者为中重度咳嗽，咳嗽的视觉模拟评分（VAS）为32（20～51）分[41]、40（20～69）分[46]。在肺叶切除及淋巴结清扫时更易引起重度咳嗽[10]。
本研究尚不能确定COPD史、困难气道及麻醉时间是患者术后咳嗽的危险因素，因其敏感性分析结果并不稳定，可能与纳入的研究太少有关，今后尚需更多的研究对结果进行论证。
尽管本Meta分析在某种程度上减少了混杂因素的影响，其研究的结果基本可靠，但也有一定的局限性：（1）纳入文献中研究对象绝大部分是中国患者，国外患者很少，研究人群存在种族、区域的差异，本研究结果对于国外患者可能并不适用；（2）纳入研究的类型、疾病、手术方式并不完全一致，可能会对研究的异质性产生影响；（3）只纳入了公开发表的可能存在发表偏倚的中英文文献；（4）文献各自的分析因素不完全相同，有些相关因素因研究过少未能纳入。
综上所述，影响肺切除术后发生持续咳嗽的因素较多，建议医务人员应注重围手术期肺保护，并进行多学科配合，采用个体化的围手术期管理、实施合理的手术方式[47]，对于高风险患者尽早进行预防干预，以降低术后持续咳嗽发生率，提高患者术后生活质量。由于本研究存在一定的局限性，今后仍需大样本、多中心、高质量的研究进行论证。
利益冲突：无。
作者贡献：权丹丹负责论文设计、处理数据、论文撰写与修改；洪静芳负责论文审阅与修改；李从玲负责论文指导；张甜负责数据整理、统计分析。
